一種多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及多取代硫代吡咯烷酮新合成方法。本發(fā)明將醛，丙二腈，環(huán)己基異腈以及弱酸性的巰基苯并惡唑或噻唑混合，在納米CeO2催化下一步反應(yīng)得到硫代吡咯烷酮衍生物。本發(fā)明提供的合成方法以納米CeO2為催化劑，與傳統(tǒng)方法相比催化劑穩(wěn)定、可回收重復(fù)使用，用量小，效率高，符合綠色化學(xué)的要求；納米CeO2的催化活性強(qiáng)、適用范圍較廣，與傳統(tǒng)方法相比，適用于含吸電子基團(tuán)的芳醛。本發(fā)明以活性較低的弱酸性雜環(huán)硫醇為底物，通過多組分Ugi-Smiles串聯(lián)反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)多樣的吡咯烷硫代酮衍生物，反應(yīng)條件溫和，無需加熱，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高，后處理簡便。
【專利說明】
一種多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及多取代硫代吡咯烷酮的新合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡咯烷酮衍生物是一類重要的有機(jī)雜環(huán)化合物，廣泛存在于自然界中。以吡咯烷 酮為骨架的化合物具有潛在的藥理活性和生物活性，吡咯烷衍生物在物體的生長發(fā)育，能 量轉(zhuǎn)化，信息傳遞等過程中起著重要的作用，如抗炎，抗腫瘤，免疫抑制劑等，其中阿托伐他 汀鈣曾帶來巨大反響。由于該類化合物的生物活性，該類化合物已在醫(yī)藥、農(nóng)藥、生物研究 等方面得到了廣泛的研究。
[0003] 近年來，隨著人們對(duì)雜環(huán)類藥物的深入研究，特別是對(duì)各種取代的吡咯烷-2-酮 類分子的合成以及其生理活性的研究，取代吡咯烷-2-酮在醫(yī)藥方面的應(yīng)用越來越受到人 們的重視。該類分子具有很好的藥物開發(fā)前景。我們通過Ugi-Smiles反應(yīng)合成了一系列 吡咯烷-2-酮的硫代化衍生物，硫代化吡咯烷酮系列衍生物使吡咯烷酮的結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜， 也顯示出具有更多的生物藥理活性，例如硫代吡咯烷酮對(duì)鏈球菌突變體具有很好的抑制效 果，且是合成天然大環(huán)四吡咯化合物的重要核心，天然環(huán)狀四吡咯化合物包括卟啉、撲吩、 細(xì)菌卟吩、異菌卟吩、高飽和氫卟啉和可啉等，是一類具有多種生物功能的生命活性物質(zhì)， 其合成和應(yīng)用研究是目前天然產(chǎn)物化學(xué)的重要研究內(nèi)容和熱點(diǎn)。
[0004] Ugi反應(yīng)是一類尤為重要的多組分反應(yīng)，自1959年德國化學(xué)家Ugi首次報(bào)道了由 異腈、醛、胺、羧酸四組分一步縮合生成酰氨基酰胺以來，該反應(yīng)一直備受關(guān)注。經(jīng)典 Ugi反應(yīng)中的羧酸組分可被替換為疊氮酸、硫代硫酸鹽、氰酸酯、硫氰酸鹽、硫代甲酸、硫化 氫和硒化氫或酸性較弱的水分子，因此通過Ugi反應(yīng)可獲得結(jié)構(gòu)多樣性的產(chǎn)物。
[0005] 由于最后一步的Smiles重排代替了經(jīng)典Ugi反應(yīng)中的Mumm重排，酸作為酸性組 分參與的Ugi反應(yīng)又稱為Ugi-Smiles反應(yīng)。該反應(yīng)往往生成稠雜環(huán)化合物，且酚環(huán)較大的 可修飾性使得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性得以進(jìn)一步豐富。但由于酚類酸性較弱，一般需要在羥基臨 位或?qū)ξ挥袕?qiáng)吸電子基（如硝基），因此，酸性相對(duì)較弱、活性較低的雜環(huán)硫醇參與的Ugi反 應(yīng)報(bào)道很少。在此類反應(yīng)中，由于底物活性低，催化劑的性能就顯得至關(guān)重要。而通過雜環(huán) 硫醇參與的Ugi反應(yīng)可獲得結(jié)構(gòu)復(fù)雜、新穎、具有生物活性的新型雜環(huán)化合物吡咯烷酮衍 生物。
[0006] 本發(fā)明就是通過Ugi-Smiles反應(yīng)將醛，丙二腈，環(huán)己基異腈以及弱酸性的巰基苯 并惡唑或噻唑混合，在納米&0 2催化下一步反應(yīng)得到硫代吡咯烷酮衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 一、發(fā)明簡介
[0008] 本發(fā)明的目的就在于克服現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)的上述缺陷，通過Ugi-Smiles反應(yīng)，在納 米Ce0 2催化下研制硫代吡咯烷酮的新合成方法。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是拓展Ugi-smiles反應(yīng)的底物范圍。
[0010] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是拓寬了納米材料催化劑的應(yīng)用范圍。
[0011] 二、技術(shù)方案
[0012] 本發(fā)明的反應(yīng)通式：
[0013]
[0014] 所述的化合物（1)苯甲醛 R 基團(tuán)包括 H，4-F，4-Cl，4-Br，4-I，4-N02,4-CN，3-F， 3-N02, 2-Br，2-F-4-Br，4-0CH3, 3,4, 5-0CH3;化合物（4) X 為 0 (2-巰基苯并噁唑）或 S (2-巰 基苯并噻唑）。
[0015] 所述的反應(yīng)各種底物濃度比分別是：苯甲醛類⑴（0.2mmol)、丙二腈（2) (0. 24mmol)，環(huán)己基異腈（3) (0. 24mmol)，2-疏基苯并嚼唑或2-疏基苯并噻挫（4) (0· 2mmol) 〇
[0016] 所述反應(yīng)體系優(yōu)先溶劑為乙腈與水的體積比為3 : 1。
[0017] 甲醇和乙醇為溶劑時(shí)產(chǎn)率最低，可能是由于其極性較小，不利于反應(yīng)進(jìn)行；乙腈為 溶劑時(shí)，溶解性較強(qiáng)，不利于產(chǎn)物析出；以純水作溶劑，原料不易溶解，而將乙腈和水以一定 比例混合時(shí)，產(chǎn)率有所提高，當(dāng)乙腈和水以3 : 1混合時(shí)產(chǎn)率達(dá)到90%，效果最佳，這可能是 由于水可使有機(jī)物進(jìn)行疏水性聚合，從而具有加速反應(yīng)的作用，且有利于產(chǎn)物析出，便于分 離，產(chǎn)率相應(yīng)提高。
[0018] 所述反應(yīng)所使用的催化劑為不同形貌的納米Ce02，包括多孔棒狀、顆粒狀、梭形和 線形四種形貌，用量為l〇mg/lmmol苯甲醛。
[0019] 無催化劑時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率相對(duì)較低（46% )，納米級(jí)二氧化鈰的催化效果高于普通商 業(yè)級(jí)氧化鈰，充分顯示了納米催化劑相較于非納米催化劑的高催化效能。其中多孔納米二 氧化鈰的使用使反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高（90% )，且遠(yuǎn)優(yōu)于其他三種形貌的納米氧化鈰。
[0020] 多孔納米二氧化鈰具有9nm孔徑，Ce02優(yōu)秀的氧化還原能力使得這些孔成為高活 性的微反應(yīng)器，極性的水分子利用疏水效應(yīng)將有機(jī)分子驅(qū)趕到孔內(nèi)，使反應(yīng)極易發(fā)生。同 時(shí)，與顆粒狀、梭形和線形相比，多孔納米二氧化鈰比表面積最大，反應(yīng)物接觸面積最大，因 此其催化效果最明顯。
[0021] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和效果在于：
[0022] 1、以納米&02為催化劑，快速高收率地得到了吡咯烷酮衍生物。
[0023] 2、提供的合成方法以納米&02為催化劑，避免使用吡啶等有毒催化劑，與傳統(tǒng)方 法相比催化劑穩(wěn)定、可回收重復(fù)使用，用量小，效率高，節(jié)省了生產(chǎn)成本；納米&0 2的催化活 性強(qiáng)、適用范圍較廣，與傳統(tǒng)方法相比，適用于含吸電子基團(tuán)的芳醛。
[0024] 3、首次以活性較低的弱酸性雜環(huán)硫醇為底物，通過多組分Ugi-Smiles串聯(lián)反應(yīng) 合成了 一系列結(jié)構(gòu)多樣性豐富的硫代吡咯烷酮衍生物。
[0025] 4、使用的溶劑為乙腈和水3 : 1(體積比）混合，比傳統(tǒng)的甲醇或乙醇更有利于產(chǎn) 物析出，便于分離，反應(yīng)更為高效。
[0026] 5、反應(yīng)條件溫和，無需加熱，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高，后處理簡便。
[0027] 6、最優(yōu)化條件下系列硫代吡咯烷酮衍生物的得率，具體結(jié)果見表1.
[0028] 表1最優(yōu)條件下系列硫代吡咯烷酮衍生物的得率
[0029]

【具體實(shí)施方式】
[0030] 以合成（3-苯并惡唑[D] -2-基）-1-苯基-2-氨基-4- (4-碘苯基）-5-2-巰基-二 氫-氫吡咯-3-腈為例
[0031] 將底物對(duì)碘苯甲醛23. lmg、丙二腈7. 9mg，環(huán)己基異腈13. Omg，2-疏基苯并噁挫 15. lmg分別加入到250mL圓底燒瓶中，燒瓶內(nèi)預(yù)先加有100ml乙腈和水3 : 1 (體積比） 混合液。加入納米Ce02催化10mg，10°C條件下攪拌12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾得粗產(chǎn)品，用 CH2C12溶解粗產(chǎn)品，離心（4000r/min，20min)得納米Ce02固體，CeO^體用乙醇洗滌2-3次， 紅外燈下干燥后重新用于催化反應(yīng)，可重復(fù)使用2-3次。液體部分重結(jié)晶，得到產(chǎn)物3-苯 并惡唑[D]-2-基）-1-苯基-2-氨基-4-(4-碘苯基）-5-2-巰基-二氫-氫吡咯-3-腈 純品 48. 9mg，所得產(chǎn)物產(chǎn)率為 90. 6%，純度達(dá) 99%。蟲 NMR(400MHz，CDC13) δ9. 17(s，lH)， 7· 78 (m，3H)，7· 62 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7· 52-7. 41 (m，2H)，7· 02 (d，J = 7. 8Hz，2H)，5· 17 (s， 1H)，5. 04(t，J = 5. 6Hz，1H)，2. 56(m，2H)，1. 97-1. 78(m，3H)，1. 65(m，2H)，1. 41 (m，2H)， 1. 31-1. 22(m，lH)ppm. 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 202. 5,160. 5,156. 5,151. 5,140. 1，138. 5， 134. 9,130. 3,126. 9,125. 7,121. 1，112. 9, 111. 3,95· 6,63· 1，58· 9,52· 0,30· 9,27· 6,26· 6， 25. 8,25. OPPm. IR(KBr)max cm ^3253,2933,2851,1674,1560,1370. HRMS(ESI)m/z ：calcd for C24H2〇IN40S[M-H] :539. 0402 ;found :5390469〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征在于：將苯甲醛，丙二腈，環(huán)己基異 腈以及弱酸性的巰基苯并惡唑或噻唑混合，在催化劑作用下一步反應(yīng)得到硫代吡咯烷酮衍 生物。2. 根據(jù)權(quán)利1所述的多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征在于所述催化劑 為包括多孔棒狀、顆粒狀、梭形和線形四種形貌的納米CeO 2，催化劑用量lOmg/lmmol苯甲 醛。3. 根據(jù)權(quán)利1所述的多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)是 在乙腈與水的體積比為3 : 1中進(jìn)行，但也不僅僅局限于體積比為3 : 1。4. 根據(jù)權(quán)利1所述的多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征之一在于所述 由弱酸性的巰基苯并惡唑反應(yīng)時(shí)，苯甲醛的R取代基包括H +，4-F，4-C1，4-Br，4-1，4-N02， 4-CN，3-F，3-N02, 2-Br，2-F-4-Br，4-0CH3, 3,4, 5-0CH3等 13 種硫代吡咯烷酮衍生物，其特征 之二在于所述由弱酸性的巰基苯并噻唑反應(yīng)時(shí)，苯甲醛的R取代基包括H+，4-F，4-C1，4-Br， 4-1，4-CN，3-F，2-Br，2-F-4-Br，4-0CH 3, 3,4, 5-0〇13等 11 種硫代吡咯烷酮衍生物。5. 根據(jù)權(quán)利1所述的多取代硫代吡咯烷酮衍生物的合成方法，其特征在于反應(yīng)是在 l〇°C條件下攪拌12-16小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D413/04GK105884757SQ201410834198
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年12月25日
【發(fā)明人】陳才法, 王園江, 劉貴香, 韓錫光, 宛瑜, 吳翚
【申請(qǐng)人】江蘇師范大學(xué), 陳才法, 吳翚