吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治療慢性食管炎藥物的應用
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領域，更具體地說涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其 衍生物用于治療慢性食管炎藥物的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性食管炎多發(fā)在食管中下段，以下段為主。文獻報道我國慢性食管炎主要是由 于傳統(tǒng)生活習慣使食管炎黏膜長期接觸機械的溫熱的以及煙酒刺激和維生素缺乏而產(chǎn)生 的一種慢性非特異性炎癥，另外內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管返流是引起慢性食管炎的又一重要因素。研 宄表明下食管括約肌主要受非膽堿能非腎上腺素能（NANC)神經(jīng)支配，而N0、VIP是NANC能 神經(jīng)重要的抑制性肽能神經(jīng)遞質(zhì)，主要以神經(jīng)分泌方式在局部起作用，在消化道神經(jīng)肌肉 的調(diào)控中可能發(fā)揮重要作用。N0S/N0系統(tǒng)的改變可能是導致食管動力障礙的重要機制，NOS 是NO合成的唯一限速酶，介導產(chǎn)生N0,其活性變化直接調(diào)節(jié)NO的生成量及其生物學效應。 NOS刺激VIP釋放，而VIP釋放可增強平滑肌細胞的NOS活性，促進NO合成二導致平滑肌松 弛，產(chǎn)生慢性食管炎的癥狀。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種能夠有效治療慢性食管炎動物模型的發(fā)病癥狀，可作 為治療慢性食管炎的候選藥物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療慢性食 管炎的藥物的應用。
[0004] 本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式（I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制備治療慢性食管炎藥物 中的應用，結(jié)構(gòu)式（I)中，虹、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7各自為!1或鹵素取代基或硝基或(：1-(：10烷 基或Cl-ClO烷氧基。
[0005]
[0006] 優(yōu)選的，所述結(jié)構(gòu)式（I)中，當1?1、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7均為氫時，該結(jié)構(gòu)式所示的化 合物即為吲哚-3-甲醇；
[0007] 當R5為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，Rl、R2、R4、R6、R7均 為氫，此時，該結(jié)構(gòu)式⑴所示的化合物包括：5_氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲 醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲 哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5- 丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、 5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5- 丁氧 基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
[0008] 當Rl為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均為氫，此時，該結(jié)構(gòu) 式⑴所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲 哚-3-甲醇、N- 丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 N-乙氧基-吲噪-3-甲醇、N-丙氧基-吲噪-3-甲醇、N- 丁氧基-吲噪-3-甲醇、N-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0009] 當R2為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R4、R5、R6、R7均為氫，此時，該結(jié)構(gòu) 式（I)所示的化合物包括：2-甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲 哚-3-甲醇、2- 丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2- 丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0010] 本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式（II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制備治療慢性食管炎藥物 中的應用，
[0011]
[0012] 其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 各自為氫或鹵素取代基 或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基。
[0013] 優(yōu)選的，所述結(jié)構(gòu)式（II)中，當 R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 均為氫時，此時該結(jié)構(gòu)式所示的化合物即為二吲哚甲烷；
[0014] 當R5和R5'同時為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R2、 R4、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R6'、R7'均為氫，此時，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：5,5' -二 氯-二吲哚甲烷、5, 5'-二溴-二吲哚甲烷或5, 5'-二氟-二吲哚甲烷；5, 5'-二硝基-二 吲哚甲烷；5, 5' -二甲基-二吲哚甲烷、5, 5' -二乙基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙基-二吲 哚甲烷、5, 5'-二丁基-二吲哚甲烷、5, 5'-二戊基-二吲哚甲烷、5, 5'-二甲氧基-二吲哚 甲烷、5, 5' -二乙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丁氧基-二 吲哚甲烷或5, 5' -二戊氧基-二吲哚甲烷等。
[0015] 當 Rl 和 R1' 同時為 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：N，N' -二甲基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二乙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二戊基-二吲哚甲烷。N，N' -二甲氧基-二吲哚甲烷、N，N' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 Ν，Ν' -二丙氧基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁氧基-二吲哚甲烷或Ν，Ν' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0016] 當 R2 和 R2' 同時為 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：2,2'_二甲基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二乙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁基-二吲哚甲烷、2， 2' -二戊基-二吲哚甲烷、2, 2' -二甲氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二丙氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁氧基-二吲哚甲烷或2, 2' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0017] 本發(fā)明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療慢性食管炎藥物的應用， 單一的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一種的使用能夠治療慢性食管炎， 那么顯然，上述化合物的各種形式的混配亦能夠達到一定的治療效果。
[0018] 使用商業(yè)上可得的吲哚取代物來合成I3C的取代衍生物可能是獲得這些化合物 最便捷的方法。DIM的衍生物同樣可以通過甲醛縮合吲哚取代物的方法制備。然而，后者的 劣勢在于副產(chǎn)物的形成使得分離純化所需要的DIM衍生物更為復雜。
[0019] 本發(fā)明所提供的化合物是通過使用二甲基甲酰胺縮合吲哚取代物來合成制備取 代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛產(chǎn)物通過使用甲醇以及硼氫化鈉處理還原其醛 基從而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇（I3C)在體內(nèi)胃酸環(huán)境中很不穩(wěn)定，可發(fā)生 縮合反應形成低聚物3,3'_二吲哚甲烷。本發(fā)明的二吲哚甲烷（DIM)的取代衍生物是通過 縮合吲哚-3-甲醇（I3C)的取代產(chǎn)物加以合成，這可以通過采取例如PH值5. 5左右的磷酸 鹽緩沖液處理等方法實現(xiàn)（I3C及DM的衍生物制備參考美國專利US 5948808)。
[0020] 采用本發(fā)明的吲哚-3-甲醇（I3C)、二吲哚甲烷（DM)及其衍生物，與多種藥學上 可以接受的載體相結(jié)合，通過如口腔、靜脈、鼻腔、直腸或其他任何可以輸送有效劑量的活 性物質(zhì)的給藥方式，可以制備成各種液體制劑如注射劑、口服液制劑等，也可以制備成各種 有效且易于給藥的固體制劑如膠囊劑、栓劑等。其中，用于注射或口服用的液體制劑，其所 需的載體可以為無菌水、無菌鹽水或者水溶性有機載體如環(huán)糊精、玉米油、橄欖油、油酸乙 酯、二醇類等醫(yī)學上可接受的載體；固體給藥制劑在制備中可加入固體制劑常用的輔料如 賦形劑葡萄糖、乳糖、纖維素等，還可加入潤滑劑聚乙二醇、硬脂酸鎂等，以及粘結(jié)劑、矯味 劑等固體制劑所需的輔料成分，再通過混合、制粒等工序成型。上述這些制劑中的活性物質(zhì) 的有效量是能使慢性食管炎癥狀明顯降低的量，具有常規(guī)技術(shù)的研宄人員將能夠確定本項 發(fā)明所提供的試劑的最有效的給藥劑量和時間考慮給藥方式，藥物代謝，以及其他一些藥 代動力學參數(shù)例如藥物分布，清除率等。
[0021] 本發(fā)明通過慢性食管炎模型進行例證。此處的動物包括但是不限于：小鼠，大鼠， 馴養(yǎng)動物包括但是不限于貓，狗，以及其它一些動物例如但是不限于牛，羊，豬，馬，靈長類 動物例如但是不限于猴子和人。
[0022] 本發(fā)明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療慢性食管炎藥物的應 用。
[0023] 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物的治療組可以調(diào)節(jié)NANA能神經(jīng)，減少VIP 和NO