專利名稱：三環(huán)氨基醇衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(1)的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的新方法 其中R1代表氫或鹵原子、或羥基，R3代表低級(jí)烷基或芐基，*1代表不對(duì)稱碳原子，和A代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R5代表氫原子或羥基、氨基或乙酰氨基，R5不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，它們適用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖和高血脂等；還涉及用于所述方法的中間體。
背景技術(shù)：
JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431詳細(xì)地公開(kāi)了上述式(1)化合物的制備方法，還描述這些化合物非常適用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖和高血脂等。
然而，本發(fā)明人對(duì)上述已知方法進(jìn)行研究顯示這些方法未必實(shí)用。需要包括較少步驟的以良好的工業(yè)效率更方便實(shí)用的低成本制備方法。
發(fā)明概述第1章本發(fā)明人進(jìn)行的研究表明上面式(1)化合物的傳統(tǒng)制備方法存在一些缺點(diǎn)這些方法需要許多反應(yīng)步驟和數(shù)個(gè)提純操作包括柱色譜法，未必提供好的產(chǎn)率。此外，如果要按以上專利中所公開(kāi)的合成路線最終得到式(1)化合物的旋光異構(gòu)體如R-型，應(yīng)在下式(15)的手性助劑存在下用硼烷作還原劑使所述羰基還原 此手性助劑很貴，其制備方法極復(fù)雜。所述手性助劑是危險(xiǎn)的易燃物質(zhì)，使用所述手性助劑的不對(duì)稱還原需要嚴(yán)格無(wú)水的條件、精確的溫度控制、和復(fù)雜操作等，在工業(yè)上使用所述手性助劑將成問(wèn)題。
為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明人研究了多種合成方法。結(jié)果，本發(fā)明人成功地克制定了優(yōu)選的合成方法，完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及一種式(1)化合物的制備方法 其中R1代表氫或鹵原子、或羥基，R3代表低級(jí)烷基或芐基，*1代表不對(duì)稱碳原子，和A代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R5代表氫原子或羥基、氨基或乙酰氨基，R5不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，所述方法包括使式(7)的化合物還原 其中R11代表氫或鹵原子、或被保護(hù)的羥基，B代表氯或溴原子，得到式(6)的鹵代醇 其中R11、B和*1如前面所定義；和在堿性條件下使所述鹵代醇轉(zhuǎn)化成式(5)的環(huán)氧化合物 其中R11和*1如前面所定義；和使所述環(huán)氧化合物與式(9)的化合物反應(yīng) 其中R2代表氨基保護(hù)基，A’代表以下基團(tuán)之一
其中X代表NH、O或S，R51代表氫原子、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的氨基或乙酰氨基，當(dāng)R51不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，得到式(4)的氨基醇 其中R11、R2、A’和*1如前面所定義；和使所述硝基還原得到式(3)的苯胺衍生物 其中R11、R2、A’和*1如前面所定義；和使所述苯胺衍生物與磺化劑反應(yīng)得到式(2)的氨基醇 其中R3、R11、R2、A’和*1如前面所定義；然后，同時(shí)或相繼地脫去所述保護(hù)基得到式(1)的化合物。
上述合成路線中，式(7)和(5)的化合物是優(yōu)選的中間體，它們的結(jié)晶性良好。這些化合物不需柱色譜提純步驟，可在經(jīng)過(guò)重結(jié)晶處理等之后用于后續(xù)反應(yīng)步驟。特別地，式(5)的化合物可通過(guò)重結(jié)晶處理改善其光學(xué)純度，是有用的中間體。
式(7)化合物的具體實(shí)例包括2-氯-1-(3-硝基苯基)乙酮、2-氯-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)乙酮、2-氯-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮、
2-氯-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙酮、2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮、2-溴-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)乙酮、2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙酮、和2-溴-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙酮等。
式(5)化合物的具體實(shí)例包括(±)-1-(3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷、(±)-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷、(±)-1-(4-氯-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷、和(±)-1-(4-溴-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷等。特別優(yōu)選的例子包括(R)-1-(3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷、(R)-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷、(R)-1-(4-氯-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷、和(R)-1-(4-溴-3-硝基苯基)環(huán)氧乙烷等。
上述步驟中，使式(7)化合物還原得到式(6)化合物的步驟是特有的。
式(6)化合物的具體實(shí)例包括(±)-2-氯-1-(3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-氯-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-氯-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-氯-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-溴-1-(3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-溴-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、和(±)-2-溴-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇等。特別優(yōu)選的例子包括(R)-2-氯-1-(3-硝基苯基)乙醇、(R)-2-氯-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)乙醇、(R)-2-氯-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、(R)-2-氯-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇、
(R)-2-溴-1-(3-硝基苯基)乙醇、(R)-2-溴-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)乙醇、(R)-2-溴-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、和(R)-2-溴-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇等。
此外，要在上述步驟中得到式(1)化合物的旋光異構(gòu)體之一時(shí)，優(yōu)選使式(7)的化合物經(jīng)受不對(duì)稱還原。在此情況下，所得式(6)的鹵代醇化合物及所得式(5)、(4)、(3)、(2)和(1)的化合物都分別以其旋光異構(gòu)體之一的形式獲得。此步驟是這些步驟的特征。
上述合成路線中，式(4)和(3)的化合物也是優(yōu)選的中間體，它們是新的。此化合物不必需要柱色譜提純步驟，可在經(jīng)過(guò)重結(jié)晶處理等之后用于后續(xù)反應(yīng)步驟。
式(4)化合物的具體實(shí)例包括(±)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、(±)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇、及其鹽。更優(yōu)選的例子包括(R)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-硝基苯基)乙醇、(R)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)乙醇、(R)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-氯-3-硝基苯基)乙醇、(R)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(4-溴-3-硝基苯基)乙醇、及其鹽。
式(3)化合物的具體實(shí)例包括
(±)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基苯基)乙醇、(±)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-芐氧基苯基)乙醇、(±)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-氯苯基)乙醇、(±)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-溴苯基)乙醇、及其鹽。更優(yōu)選的例子包括(R)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基苯基)乙醇、(R)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-芐氧基苯基)乙醇、(R)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-氯苯基)乙醇、(R)-2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-(3-氨基-4-溴苯基)乙醇、及其鹽。
上述合成路線中式(5)化合物與式(9)化合物的偶聯(lián)反應(yīng)中，式(5)中的R11更優(yōu)選為氫或鹵原子。
本說(shuō)明書(shū)包括JP-A-11-250848和2000-30826的說(shuō)明書(shū)和/或附圖
中公開(kāi)的所有內(nèi)容，它們是本申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。
優(yōu)選實(shí)施方案本發(fā)明中，R11和R1可以是氫原子、鹵原子、或羥基(針對(duì)R11而言，或者是被保護(hù)的羥基)，特別優(yōu)選氫或鹵原子。所述鹵原子可包括氟、氯、溴和碘原子，特別優(yōu)選氯和溴原子。
本文中用于低級(jí)烷基的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意指含1至6個(gè)碳原子的線型或支化的飽和烴，其優(yōu)選實(shí)例包括線型或支化的烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基等，及環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基等，特別優(yōu)選甲基。
R3可優(yōu)選為上述低級(jí)烷基，特別優(yōu)選甲基。還優(yōu)選芐基。
R2為所述氨基的保護(hù)基，所述氨基的保護(hù)基可列舉例如?；蛞酌撊サ姆纪榛?。所述易脫去的芳烷基可以是例如含7至16個(gè)碳原子的芳烷基。其具體實(shí)例可包括例如芐基、苯乙基、3-苯丙基、和4-苯丁基，及(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基。它們可任選地在所述苯基或萘基的任何適當(dāng)位置被任何適合的取代基如烷基和烷氧基或鹵原子取代。特別優(yōu)選的是芐基。
特別優(yōu)選B為氯原子。
特別優(yōu)選A為咔唑基。
優(yōu)選的R5的例子可以是氫原子?；蛘撸琑5可優(yōu)選為羥基。優(yōu)選的R51的例子可以是氫原子?；蛘?，R51可優(yōu)選為被保護(hù)基保護(hù)的羥基。
上面式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)的化合物中，*1代表不對(duì)稱碳原子，從而存在兩種旋光異構(gòu)體。因此，本發(fā)明范圍內(nèi)不僅包括這些化合物的光學(xué)純異構(gòu)體，而且包括兩種異構(gòu)體的任何混合物。例如，顯示的藥理活性出發(fā)，所述不對(duì)稱碳的優(yōu)選構(gòu)型可列舉所述絕對(duì)構(gòu)型R。
*2代表不對(duì)稱碳原子，存在兩種旋光異構(gòu)體。因此，本發(fā)明范圍內(nèi)不僅包括這些化合物的光學(xué)純異構(gòu)體，而且包括兩種異構(gòu)體的任何混合物。
R11所代表的被保護(hù)羥基的保護(hù)基無(wú)特殊限制，任何常規(guī)保護(hù)基都可使用。例如，通常優(yōu)選的易于選擇性地脫去的保護(hù)基可包括芳烷基、三烷基甲硅烷基、烷氧基烷基、和酰基等。這些羥基保護(hù)基可通過(guò)文獻(xiàn)中描述的已知方法引入和脫保護(hù)(例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，etal.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-IntersciencePublication)。例如，可在酸清除劑存在下通過(guò)芐化劑如芐基氯、芐基溴、芐基碘或芐磺酸鹽的作用在苯酚上引入芐基。一般地，芐化劑的加入量可為苯酚摩爾數(shù)的約1至5倍。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在溶劑介質(zhì)中進(jìn)行。所述介質(zhì)包括丙酮、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、水、甲醇、和乙醇等。所述介質(zhì)優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。介質(zhì)的用量可為約1-5ml/g苯酚。所述酸清除劑可包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫化鈉、和鈉等。所述酸清除劑可優(yōu)選為碳酸鉀。一般地，酸清除劑的加入量可為所述醇摩爾數(shù)的約1至5倍。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在約-20至150℃、特別是約0至100℃下進(jìn)行約1至5小時(shí)。
所述羥基保護(hù)基例如芐基可利用催化劑如阮內(nèi)鎳、鈀/碳或氫氧化鈀/碳通過(guò)氫解脫去。催化劑的用量通常為所述芐基醚的約1至20％(重)。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在溶劑介質(zhì)如甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙酸等中進(jìn)行。介質(zhì)的用量可為約1-5ml/g所述芐基醚。此反應(yīng)在氫氣氣氛下進(jìn)行，通常在約1至10atm、優(yōu)選約1至3atm的氫氣壓力下進(jìn)行。此外，該反應(yīng)一般要在約-10至100℃下進(jìn)行優(yōu)選約1至24小時(shí)。
乙?；捎脡A如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等通過(guò)乙酸酯的水解脫去。堿的用量通常為所述乙酸酯摩爾數(shù)的約0.1至10倍。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在甲醇、乙醇、四氫呋喃或1，4-二噁烷、或其與水的混合介質(zhì)中進(jìn)行。介質(zhì)的用量通常為約1-5ml/g所述乙酸酯。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在約-20至100℃、特別是約0至50℃下進(jìn)行約1至5小時(shí)。
氨基的保護(hù)基可通過(guò)文獻(xiàn)中描述的已知方法脫保護(hù)(例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，et al.，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley-Interscience Publication)。例如，可用催化劑如阮內(nèi)鎳、鈀/碳、氫氧化鈀/碳等通過(guò)氫解脫去芐基。催化劑的用量通常為被保護(hù)胺的約1至20％(重)。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在溶劑介質(zhì)如甲醇、乙醇、四氫呋喃、或乙酸等中進(jìn)行。介質(zhì)的用量可為約1-50ml/g被保護(hù)的胺。此反應(yīng)在氫氣氣氛下進(jìn)行，一般在約1至10atm、優(yōu)選約1至3atm的氫氣壓力下進(jìn)行。
一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在約-10至100℃下進(jìn)行約1至24小時(shí)。R11為鹵原子時(shí)，所述脫保護(hù)應(yīng)按M.Koreeda，et al.，J.Org.Chem.，49，p.2081(1984)或S.Gubert，et al.，Synthesis，4，p.318(1991)中所述方法進(jìn)行。
乙?；梢耘c上述在堿性條件下通過(guò)乙酸酯水解類(lèi)似的方式脫去。用乙酰基作氨基的保護(hù)基時(shí)，所述水解反應(yīng)一般可在室溫至約100℃下進(jìn)行。
羥基和氨基的保護(hù)基的脫去可在多步驟中相繼進(jìn)行，也可在單一步驟中同時(shí)進(jìn)行。例如，如果R11是芐氧基而R2是芐基，則所述脫保護(hù)可在相同條件下進(jìn)行，優(yōu)選在單一步驟中同時(shí)進(jìn)行。如果R11是芐氧基而R2是乙酰基，則可先使R2中的乙?；摫Ｗo(hù)，再使R11中的芐基脫保護(hù)。但這些脫保護(hù)反應(yīng)的次序不限于此，可根據(jù)化合物的物性等適當(dāng)選擇。每一脫保護(hù)反應(yīng)的條件如前面所述。也可參考JP-A-9-249623中所述方法。
式(1)化合物的例子包括2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-[(3-甲磺酰氨基)苯基]乙醇、2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-[(4-羥基-3-甲磺酰氨基)苯基]乙醇、2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-[(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基]乙醇、2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧)乙基]]氨基-1-[(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基]乙醇、及其鹽。特別優(yōu)選的例子是其R型的那些化合物。
下面更詳細(xì)地描述本發(fā)明式(1)化合物的制備方法。
使式(7)的化合物還原得到式(6)的鹵代醇。然后，在堿性條件下生成式(5)的環(huán)氧化合物，與式(9)的化合物反應(yīng)得到式(4)的氨基醇。然后使所述硝基還原得到式(3)的苯胺衍生物，再與磺化劑反應(yīng)得到式(2)的氨基醇。最后，在單一步驟中或在多步驟中分步脫去保護(hù)基得到式(1)的化合物。
式(7)的化合物可通過(guò)用已知硝化劑如混合酸、發(fā)煙硝酸、濃硫酸-硝酸鉀或乙酸酐-硝酸鉀使式(10)的化合物硝化獲得 其中R11和B如前面所定義。此硝化可以與例如H.G.Garg，et al.，J.Chem.Soc.C，4，p.607(1969)中所述反應(yīng)類(lèi)似的方式進(jìn)行。
其中R11為氫原子的式(1)化合物可以是商購(gòu)產(chǎn)品(Aldrich)，可原樣使用。其中R11為被保護(hù)的羥基的化合物可通過(guò)上述方法保護(hù)商購(gòu)產(chǎn)品(Karl Industry)的羥基獲得。其中R11為鹵原子的那些化合物可通過(guò)使商購(gòu)的4’-鹵代苯乙酮(Aldrich)中相對(duì)于所述酮基的α-位氯化或溴化獲得。所述氯化和溴化可分別用任何常規(guī)氯化和溴化劑進(jìn)行。所述氯化劑的例子包括例如氯、磺酰氯、亞硒酰氯、次氯酸、N-氯代琥珀酰亞胺、氯化銅、季銨多氯化物、六氯-2，4-環(huán)己二烯、3-氯過(guò)苯甲酸-鹽酸-N，N-二甲基甲酰胺的復(fù)合物等。溴化劑的例子可包括溴、N-溴代琥珀酰亞胺、溴化銅、和季銨多溴化物等。
式(7)的化合物也可通過(guò)使式(8)的化合物中相對(duì)于所述酮基的α-位氯化或溴化獲得 其中R11如前面所定義。所述氯化和溴化可分別用如上所述氯化劑和溴化劑進(jìn)行。
其中R11為氫或氯原子的式(8)化合物可以是商購(gòu)產(chǎn)品(ICNPharmaceuticals)，可原樣使用。其中R11為除氯之外的鹵原子的那些化合物可通過(guò)在與前面所述的那些類(lèi)似的條件下使商購(gòu)4’-鹵代苯乙酮(Aldrich)硝化獲得。其中R11為被保護(hù)羥基的那些可通過(guò)上述方法保護(hù)商購(gòu)4’-羥基-3’-硝基苯乙酮(Aldrich)的羥基獲得。
式(6)的化合物可通過(guò)用已知還原劑使式(7)的化合物還原獲得。所述還原劑的例子可包括例如硼氫化鈉、異丙醇鋁、三烷基甲硅烷等，優(yōu)選金屬氫化物如硼氫化鈉。硼氫化鈉的加入量一般可為式(6)化合物摩爾數(shù)的約0.5至3倍。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在低級(jí)醇介質(zhì)中進(jìn)行。所述低級(jí)醇介質(zhì)可包括甲醇、乙醇、2-丙醇等。所述低級(jí)醇可優(yōu)選乙醇。所述低級(jí)醇的用量一般可為約1-5ml/g式(7)化合物。如果溶解度低，通常優(yōu)選加入約1-5ml/g式(7)化合物的四氫呋喃作為助溶劑。優(yōu)選地，此反應(yīng)通常在-20至50℃、特別是0℃至室溫下進(jìn)行約1至5小時(shí)。
此外，要得到相對(duì)于式(6)中*1而言的R或S旋光異構(gòu)體時(shí)，可在文獻(xiàn)中已知的不對(duì)稱還原催化劑存在下用氫供體化合物進(jìn)行不對(duì)稱還原，例如Achiwa，et al.，Chem.Pharm.Bull.，43，p.748(1995)或Noyori，et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)。
WO97/20789和JP-A-9-157196描述了由酮合成旋光醇的不同方法。上述不對(duì)稱還原催化劑可在所述不對(duì)稱還原反應(yīng)之前預(yù)先由金屬配合物和配體制備。或者，可在反應(yīng)體系中現(xiàn)場(chǎng)由金屬配合物和配體制備。所述金屬配合物包括各種過(guò)渡金屬和配體。特別適用的過(guò)渡金屬配合物可由下式表示例如，MXmLn，其中M為第VIII族過(guò)渡金屬如鐵、鈷、鎳、釕、銠、銥、鋨、鈀和鉑等，X代表氫或鹵原子或羧基、羥基、或烷氧基等，L代表中性配體，如芳族化合物或烯烴化合物，m和n代表整數(shù)。
在這些過(guò)渡金屬配合物中的過(guò)渡金屬中，釕是理想的。所述中性配體為芳族化合物時(shí)，可包括單環(huán)芳族化合物。所述芳族化合物可任選地在任何位置被一或多個(gè)取代基如氫原子、飽和或不飽和烴基、烯丙基、和含雜原子的官能團(tuán)取代。更具體地，所述取代基可包括烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；不飽和烴基如芐基、乙烯基和烯丙基；和含雜原子的官能團(tuán)如羥基、烷氧基和烷氧羰基。
所述金屬配合物的具體實(shí)例可包括以下1，2-二苯基乙二胺合釕配合物，例如[(S，S)-N-對(duì)甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合釕、·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合釕、[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕、[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、[(S，S)-N-苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、[(S，S)-N-對(duì)氟苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、[(S，S)-N-對(duì)甲氧基苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕、[(S，S)-N-對(duì)甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕、氫·[(S，S)-N-對(duì)甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合釕、氫·[(S，S)-N-對(duì)甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、氫·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合釕、氫·[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕、氫·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、氫·[(S，S)-N-苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、
氫·[(S，S)-N-對(duì)氟苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、氫·[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、氫·[(S，S)-N-對(duì)甲氧基苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、氫·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕、氫·[(S，S)-N-對(duì)甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕、一氯·[(S，S)-N-對(duì)甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合釕、一氯·[(S，S)-N-對(duì)甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、一氯·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·苯合釕、一氯·[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕、一氯·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、一氯·[(S，S)-N-苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、一氯·[(S，S)-N-對(duì)氟苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、一氯·[(S，S)-N-三氟甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、一氯·[(S，S)-N-對(duì)甲氧基苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕、一氯·[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕、和一氯·[(S，S)-N-對(duì)甲苯磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(1，3，5-三甲基苯)合釕。這些金屬配合物之任一都可原樣用作本發(fā)明所述催化劑。
在不對(duì)稱還原中使用通過(guò)以下銠配合物與以下手性膦配體反應(yīng)得到的那些催化劑也是已知的。例如，銠配合物如[Rh(nbd)2]ClO4(其中nbd意指降冰片二烯)、[Rh(nbd)Cl]2、和[Rh(cod)Cl]2(其中cod意指環(huán)辛-1，5-二烯)是已知的。所述手性膦配體的例子可包括例如(2R，3R)-2，3-雙(二苯膦基)-雙環(huán)[2，2，1]庚-5-烯[縮寫(xiě)為(R，R)-NORPHOS]、(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2-二苯膦基-2’-二環(huán)己膦基-1，1’-聯(lián)苯[縮寫(xiě)為(R)-MOC-BIMOP]、(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2，2’-雙(二環(huán)己膦基)-1，1’-聯(lián)苯[縮寫(xiě)為(R)-Cy-BIMOP]、(2S，3S)-1，4-雙[二(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2，3-O-異亞丙基-2，3-丁二醇[縮寫(xiě)為(S，S)-MOD-DIOP]、(2S，3S)-1，4-雙(二苯膦基)-2，3-O-異亞丙基-2，3-丁二醇[縮寫(xiě)為(S，S)-DIOP]、(2S，3S)-1-二苯膦基-4-二環(huán)己膦基-2，3-O-異亞丙基-2，3-丁二醇[縮寫(xiě)為(S，S)-DIOCP]、(R)-1-[(S)-1’，2-雙(二苯膦基)二茂鐵基]乙醇[縮寫(xiě)為(R)-(S)-BPPFOH]、(S)-1-[(S)-1’，2-雙(二苯膦基)二茂鐵基]乙醇[縮寫(xiě)為(S)-(S)-BPPFOH]、(1S，2S)-1-(二苯膦基)-2-[(二苯膦基)甲基]環(huán)戊烷[縮寫(xiě)為(S，S)-PPCP]、(1R，2R)-1-(二環(huán)己膦基)-2-[(二苯膦基)甲基]環(huán)戊烷[縮寫(xiě)為(R，R)-CPCP]。
另一優(yōu)選方法中，可在催化量的手性助劑(順-1-氨基-2-茚滿醇或順-1-氨基-2-四氫萘酚)存在下用硼烷使式(7)的化合物還原。此反應(yīng)可按R.Hett，et al.，Org.Process Res.Dev.，2，p.96(1998)或Tetrahedon Letters，39，p.1705(1998)中所述方法進(jìn)行。
另一優(yōu)選方法可以是用化學(xué)計(jì)量的下式(12)的化合物(二異松蒎基氯硼烷)作不對(duì)稱還原劑的不對(duì)稱還原 此反應(yīng)可按H.C.Brown，J.Org.Chem.，54，p.1577(1989)中所述方法進(jìn)行。
在已知的不對(duì)稱還原催化劑或手性助劑存在下進(jìn)行不對(duì)稱還原時(shí)，可在預(yù)先證明所述不對(duì)稱還原優(yōu)選在本發(fā)明中進(jìn)行之后適當(dāng)?shù)剡x擇。但某些情況下可能限制此選擇。例如，特別優(yōu)選的例子可以是下式(14)所示催化劑 其中R4代表對(duì)甲苯磺?；蚣谆酋；?，可通過(guò)釕配合物[RuCl2(對(duì)甲基-異丙基苯)]2與下式(13)所示手性乙二胺配體反應(yīng)獲得 其中R4所前面所定義。因此，式(7)的化合物可在所述釕配合物和適合的氫供體化合物存在下不對(duì)稱還原得到旋光的式(6)化合物。
式(7)化合物的特別優(yōu)選的例子包括其中B為氯原子的那些。此反應(yīng)可按Noyori et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)中所述方法進(jìn)行。
用1，2-二苯基乙二胺合釕配合物使式(7)的化合物不對(duì)稱還原時(shí)，式(7)的化合物和氫供體化合物可在所述催化劑存在下反應(yīng)。一般地，所述催化劑的加入量可為式(7)化合物摩爾數(shù)的約0.001至1倍。所述氫供體化合物可包括氫氣，醇類(lèi)化合物如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇，甲酸與胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的復(fù)合物，有部分飽和碳鍵的不飽和烴如四氫化萘和十氫化萘，雜環(huán)化合物，氫醌，和亞磷酸等。特別優(yōu)選的例子包括甲酸和三乙胺的復(fù)合物，混合比為1/100至100/l。一般地，甲酸-三乙胺復(fù)合物的加入量可使甲酸的當(dāng)量為式(7)化合物摩爾數(shù)的約1至10倍。所述反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)中進(jìn)行。所述介質(zhì)可包括例如醇介質(zhì)如甲醇、乙醇和2-丙醇；酮介質(zhì)如丙酮和2-丁酮；酯介質(zhì)如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳族介質(zhì)如甲苯和二甲苯；含鹵素的介質(zhì)如二氯甲烷和氯仿；酰胺介質(zhì)如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；亞砜介質(zhì)如二甲亞砜和環(huán)丁砜；腈介質(zhì)如乙腈；和醚介質(zhì)如二乙基醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷。特別優(yōu)選醇類(lèi)介質(zhì)如2-丙醇。
所述反應(yīng)介質(zhì)的量一般為式(7)化合物的約0.1至100％(重)。反應(yīng)溫度可在約-30至50℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選約-20℃至室溫，此時(shí)可提供良好的光學(xué)純度。反應(yīng)時(shí)間可在約0.5至10天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約1至3天。
此外，所述反應(yīng)中優(yōu)選存在堿。所述堿可包括例如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、甲醇鉀和叔丁醇鉀，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。
用甲酸-三乙胺復(fù)合物作為氫供體源的上述不對(duì)稱還原反應(yīng)非常簡(jiǎn)單；即僅將式(7)的鹵代酮、式(14)的釕催化劑、和甲酸-三乙胺復(fù)合物在介質(zhì)中混合，不需特殊反應(yīng)容器。因此，顯然此方法是優(yōu)選的，因?yàn)樗档统杀?，并使?fù)雜的工藝簡(jiǎn)化。
所述不對(duì)稱還原利用順-1-氨基-2-茚滿醇或順-1-氨基-2-四氫萘酚時(shí)，可在此手性助劑存在下用硼烷使式(7)的化合物還原。一般地，所述手性助劑的用量為式(7)化合物摩爾數(shù)的約0.05至0.3倍。硼烷的用量一般為式(7)化合物摩爾數(shù)的約0.5至1倍。所用反應(yīng)介質(zhì)可以是芳族介質(zhì)如甲苯和二甲苯；醚介質(zhì)如二乙基醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷；含鹵素的介質(zhì)如二氯甲烷和氯仿；及飽和的脂族介質(zhì)如戊烷和己烷。優(yōu)選使用醚介質(zhì)如四氫呋喃。反應(yīng)溫度可在約-50至50℃的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選約-20℃至室溫。反應(yīng)時(shí)間通常在約1至24小時(shí)的范圍內(nèi)，優(yōu)選約2至10小時(shí)。
使用二異松蒎基氯硼烷的不對(duì)稱還原中，可用式(12)的二異松蒎基氯硼烷使式(7)的化合物還原，二異松蒎基氯硼烷的用量通常為式(7)化合物摩爾數(shù)的約1至10倍，優(yōu)選約1至3倍。所用反應(yīng)介質(zhì)的例子可包括芳族介質(zhì)如甲苯和二甲苯；醚介質(zhì)如二乙基醚、四氫呋喃和1，4-二噁烷；含鹵素的介質(zhì)如二氯甲烷和氯仿；及飽和的脂族介質(zhì)如戊烷和己烷。優(yōu)選使用醚介質(zhì)如四氫呋喃。反應(yīng)溫度可在約-50至50℃的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選約-20至0℃。一般地，較低的溫度通常提供較高的光學(xué)產(chǎn)率，因此是優(yōu)選的。反應(yīng)時(shí)間在約1至24小時(shí)的范圍內(nèi)，優(yōu)選約5至15小時(shí)。
實(shí)施上述不對(duì)稱還原證實(shí)，所述不對(duì)稱反應(yīng)優(yōu)選在本發(fā)明中進(jìn)行，在適當(dāng)?shù)剡x擇有要求構(gòu)型的不對(duì)稱還原催化劑或手性助劑之前，所述醇有要求的構(gòu)型。
或者，在催化劑存在下使3-硝基苯乙烯直接氧化可得到式(5)的化合物。因此，可通過(guò)例如J.P.Collman et al.，J.Am.Chem.Soc.，121，pp.460-461(1999)中所述方法用旋光卟啉配合物使商購(gòu)3-硝基苯乙烯(Aldrich)氧化得到要求的旋光性式(5)化合物。
式(5)的化合物結(jié)晶性極好，是有用的中間體，不僅可通過(guò)重結(jié)晶提純，而且有改善光學(xué)純度的用途。式(5)的化合物由式(6)的化合物通過(guò)傳統(tǒng)已知方法獲得。例如，所述反應(yīng)可在醇介質(zhì)如甲醇或乙醇、或酮介質(zhì)如丙酮或2-丁酮中、用式(6)化合物摩爾數(shù)的約1至5倍的堿、在室溫至所用介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行。所述堿可包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、和氫氧化鉀等。
式(4)的化合物是新的，可通過(guò)式(5)化合物與式(9)化合物反應(yīng)獲得。此反應(yīng)可在常規(guī)介質(zhì)例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行。特別優(yōu)選使用2-丁醇。所述介質(zhì)的用量通常可在約5至100ml/g式(5)化合物的范圍內(nèi)。通常使用等摩爾量的式(5)化合物和式(9)化合物。優(yōu)選使用過(guò)量的式(9)化合物。此反應(yīng)優(yōu)選在室溫至約150℃范圍內(nèi)進(jìn)行，特別是在約50至120℃范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)反應(yīng)條件適當(dāng)選擇，一般在最大產(chǎn)率時(shí)終止。
可通過(guò)用保護(hù)基R2保護(hù)已知的伯胺化合物NH2-CH2CH2-OA’(可通過(guò)JP-A-9-249623中所述方法合成)得到式(9)的化合物。當(dāng)R2為芐基時(shí)，可用苯甲醛還原烷基化或用芐基鹵或芐磺酸鹽等烷基化。例如，所述還原烷基化中，苯甲醛的加入量一般為伯胺摩爾數(shù)的1至1.5倍。優(yōu)選地，此反應(yīng)一般在諸如四氫呋喃、水、甲醇或乙醇介質(zhì)中進(jìn)行，特別優(yōu)選甲醇。所述介質(zhì)的用量一般在約10至100ml/g伯胺的范圍內(nèi)。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行例如約3至10小時(shí)。
一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在鉑族催化劑存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，所述鉑族催化劑可以是例如氧化鉑。所述鉑族催化劑的用量通常在伯胺摩爾數(shù)的約0.01至0.1倍的范圍內(nèi)。此外，此反應(yīng)在氫氣氣氛下進(jìn)行，氫氣壓力通常在約1至10atm的范圍內(nèi)，特別是約1至3atm。
或者，可由A’-OH兩步合成式(9)的化合物。使已知化合物A’-OH與1，2-二溴乙烷反應(yīng)得到式(11)的化合物 再與胺NH2-R2反應(yīng)，其中R2為取代的芐基。
A’-OH與1，2-二溴乙烷的反應(yīng)可在介質(zhì)中、一般在堿存在下、在室溫至所選介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行。優(yōu)選1，2-二溴乙烷的用量為A’-OH摩爾數(shù)的3至15倍。所用介質(zhì)包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、2-丁酮、乙腈、二甘醇二甲醚、和四氫呋喃等。所述堿可以是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、氫化鈉、或甲醇鈉等，其用量?jī)?yōu)選為A’-OH摩爾數(shù)的1至5倍。一般地，所述介質(zhì)的用量可在約5至100ml/g A’-OH的范圍內(nèi)。一般地，此反應(yīng)可優(yōu)選在約60至90℃下進(jìn)行例如約3到24小時(shí)。
式(11)的化合物與NH2-R2的反應(yīng)可在介質(zhì)中或不存在介質(zhì)的情況下在約60至100℃下進(jìn)行。NH2-R2的用量可在式(11)化合物摩爾數(shù)的2至10倍的范圍內(nèi)。所用介質(zhì)可包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、和2-丙醇等。
A’-OH可通過(guò)JP-A-9-249623(WO97/25311)和WO99/01431中所述方法獲得。例如，2-羥基咔唑可商購(gòu)(Aldrich)，此產(chǎn)品可方便且優(yōu)選地使用。
如前面所述，式(9)的化合物可由A’-OH分兩步制備，顯示出良好的結(jié)晶性，可僅通過(guò)過(guò)濾得到，無(wú)復(fù)雜工藝。此外，與式(5)的化合物反應(yīng)之后，過(guò)量的式(9)化合物可回收和循環(huán)利用，降低成本，避免復(fù)雜的工藝。因此，顯然這是一種優(yōu)選方法。
式(3)的化合物是新的，此化合物可通過(guò)用已知方法使式(4)的化合物還原獲得。優(yōu)選根據(jù)取代基R11的性質(zhì)適當(dāng)選擇還原劑。例如，當(dāng)R11為氫原子或芐氧基時(shí)，所述還原可用金屬氫化物如氫化鋁鋰或硼烷、金屬(如錫、鐵、鈦或鋅)、所述金屬的氯化物、或硫化鈉等進(jìn)行。特別優(yōu)選在鉑族催化劑如氧化鉑存在下用氫氣進(jìn)行所述還原。一般地，氧化鉑的用量為式(4)化合物摩爾數(shù)的約0.001至0.1倍，優(yōu)選約0.005至0.03倍。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸或水中進(jìn)行，特別優(yōu)選乙醇。
一般地，所述介質(zhì)的用量可為約1至50ml/g式(4)化合物。此反應(yīng)在氫氣氣氛下進(jìn)行，一般在1至10atm、優(yōu)選1至3atm的氫氣壓力下進(jìn)行例如0.5至5小時(shí)。當(dāng)R11為鹵原子時(shí)，所述還原可在過(guò)渡金屬配合物、金屬(如錫、鐵、鈦或鋅)、所述金屬的氯化物、或硫化鈉等存在下用硼氫化鈉進(jìn)行。特別優(yōu)選在二(2，4-戊二酸根)合銅存在下用硼氫化鈉還原。此反應(yīng)可按K.Hanaya，et al.，J.Chem.Soc.PerkinI，p.2409(1979)中所述方法進(jìn)行。
式(2)的化合物可通過(guò)式(3)的化合物與磺化劑在堿存在下反應(yīng)獲得。所述磺化劑可以是被R3取代的磺酰氯或磺酸酐，其中R3如前面所定義。所述堿包括有機(jī)叔胺如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶，和無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸氫鈉。對(duì)于磺酰氯和磺酸酐而言，特別優(yōu)選吡啶和碳酸氫鈉。其用量可在約1至10倍(摩爾)的范圍內(nèi)，所述堿可優(yōu)選也用作介質(zhì)。此反應(yīng)優(yōu)選在介質(zhì)如吡啶、四氫呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯或丙酮中進(jìn)行，特別優(yōu)選四氫呋喃。所述介質(zhì)的用量一般可在約1至50ml/g式(3)化合物的范圍內(nèi)。一般地，此反應(yīng)優(yōu)選在約0至50℃下進(jìn)行例如0.5至5小時(shí)。
所述磺酰氯(R3SO2Cl)可商購(gòu)(Aldrich)，不能購(gòu)得的可用已知氯化劑使R3SO2Na氯化獲得。所述氯化劑可以是例如亞硫酰氯或五氯化磷等。所述磺酸酐(R3SO2)2O可商購(gòu)(Aldrich)，不能購(gòu)得的可通過(guò)用五氧化二磷使磺酸脫水、磺酸與二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)反應(yīng)、或磺酸與硫酰氯或羧酸酰氯反應(yīng)獲得。
然后，可通過(guò)上述方法一步或分步脫去保護(hù)基得到式(1)的化合物。
上述合成路線的每一步中，優(yōu)選通過(guò)已知提純手段如柱色譜法提純所述產(chǎn)品。但式(7)和(5)的化合物結(jié)晶性較好，可在經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的重結(jié)晶處理后用于下一反應(yīng)步驟，無(wú)復(fù)雜工藝。因而，本發(fā)明方法可節(jié)約成本且避免繁復(fù)，是一種優(yōu)選方法。此外，本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)還在于每一反應(yīng)步驟都有良好的產(chǎn)率。
上述合成路線中，式(7)化合物中羰基的不對(duì)稱還原是特有特征，所得還原化合物是有用的中間體。
如前面所述，式(1)的化合物可以兩種不同旋光異構(gòu)體之任一形式存在。本發(fā)明公開(kāi)的方法可提供外消旋混合物，需要時(shí)可提供旋光異構(gòu)體。上述反應(yīng)不改變有關(guān)的立體化學(xué)。如果要將所得兩種異構(gòu)體的混合物解析成各旋光異構(gòu)體，可用旋光酸如樟腦磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸使之轉(zhuǎn)化成加成鹽，使所述鹽經(jīng)過(guò)任何適合的方法如分級(jí)結(jié)晶，使之解析。所述分級(jí)結(jié)晶可用適合的溶劑進(jìn)行，優(yōu)選低級(jí)醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇或其任何混合物。每一對(duì)對(duì)映體都可通過(guò)形成對(duì)映體鹽、利用旋光柱的色譜法、或任何其它手段解析成各純異構(gòu)體。
所述原料之任一是旋光性時(shí)，通過(guò)上述方法使所得對(duì)映體混合物解析。此解析可用于式(1)化合物或各步驟中所得中間體氨基醇(4)、(3)或(2)。通過(guò)解析和提純旋光異構(gòu)體，可僅使用活性較高的異構(gòu)體，從而改善所述作用或減小副作用，提供優(yōu)選的藥物。
本發(fā)明式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物包括其鹽，包括任何已知鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、和與旋光酸如樟腦磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸的加成鹽。特別優(yōu)選藥學(xué)可接受的鹽。式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物轉(zhuǎn)化成其鹽時(shí)，它們可溶解于醇如甲醇或乙醇中，加入幾當(dāng)量的酸組分得到其酸加成鹽。所用酸組分可包括任何藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫、磷酸二氫、檸檬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、富馬酸、葡糖酸、甲磺酸。
第2章第1章中所示式(6)的鹵代醇已通過(guò)例如式(16)的苯乙酮衍生物的α-氯化獲得。例如，此氯化描述在Paulo，et al.，Magnetic Reso.Chem.，25，p.179(1987)或Hach，et al.，Collect.Czech.Chem.Commun.，28，p.266(1963)中，即在氯仿中用磺酰氯氯化。JP-A-8-277240和Arturo，et al.，Synth.Commun.，26，p.1253(1996)公開(kāi)在二氯甲烷和甲醇中使用磺酰氯。因此用磺酰氯的苯乙酮衍生物的α-氯化一直在含鹵素的溶劑中進(jìn)行。
但近來(lái)，環(huán)境問(wèn)題受到關(guān)注，已嚴(yán)格控制含鹵素溶劑帶來(lái)的大氣污染和廢水污染。在工業(yè)生產(chǎn)中用含鹵素的溶劑氯化成問(wèn)題。因而，需要使用除所述含鹵素溶劑之外的溶劑。
為解決這些問(wèn)題，本發(fā)明人研究了各種溶劑，成功地確定了在易于操作且不用含鹵素溶劑的情況下提供高產(chǎn)率的優(yōu)選合成路線。因而，完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種式(1)化合物的制備方法 其中R1代表氫或鹵原子，R3代表低級(jí)烷基或芐基，*1代表不對(duì)稱碳原子，和A代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R5代表氫原子或羥基、氨基或乙酰氨基，R5不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，所述方法包括在醚溶劑中用磺酰氯使式(18)的化合物氯化 其中R14代表氫或鹵原子，R13代表硝基，R和R’都代表氫原子，得到式(19)的化合物 其中R13、R14、R和R’如前面所定義；和使所述氯化的化合物還原得到式(6)的鹵代醇 其中R11代表氫原子或鹵原子，B代表氯原子，*1如前面所定義；和在堿性條件下使所述鹵代醇轉(zhuǎn)化成式(5)的環(huán)氧化合物 其中R11和*1如前面所定義；和使所述環(huán)氧化合物與式(9)的化合物反應(yīng) 其中R2代表氨基保護(hù)基，A’代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R51代表氫原子、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的氨基或乙酰氨基，當(dāng)R51不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，得到式(4)的氨基醇 其中R11、R2、A’和*1如前面所定義；和使所述硝基還原得到式(3)的苯胺衍生物 其中R11、R2、A’和*1如前面所定義；和使所述苯胺衍生物與磺化劑反應(yīng)得到式(2)的氨基醇 其中R3、R11、R2、A’和*1如前面所定義；然后，同時(shí)或相繼地脫去所述保護(hù)基得到式(1)的化合物。此外，還發(fā)現(xiàn)一種式(17)的α-氯代苯乙酮衍生物的制備方法 其中n代表1至5，R12代表氫或鹵原子、酰氧基、酰氨基、NR6SO2R3、氰基、三氟甲基或硝基，當(dāng)n為2或更多時(shí)，R12代表相同或不同的如前面所定義的取代基，R和R’可相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基或芳基，其中R6代表氫原子或氨基-保護(hù)基，R3代表低級(jí)烷基或芐基，所述方法包括在醚溶劑中用磺酰氯使式(16)的化合物氯化 其中n、R12、R和R’如前面所定義，得到式(17)的化合物，此方法可普遍地適用于苯乙酮衍生物的α-氯化。
此外，本發(fā)明還提供一種式(19)的α-氯代苯乙酮衍生物的制備方法 其中R14代表氫或鹵原子，R13代表硝基，R和R’均代表氫原子，所述方法包括在醚溶劑中用磺酰氯使式(18)的化合物氯化 其中R13、R14、R和R’如前面所定義，得到式(19)的化合物。
此章所述本發(fā)明中，由R12所代表的鹵原子代表氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氟、氯和溴原子。所述低級(jí)烷基中的“低級(jí)”意指有1到4個(gè)碳原子的線型或支化的飽和烴，其優(yōu)選實(shí)例可包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，優(yōu)選甲基。所述酰氧基可包括乙酰氧基、丙酰氧基、異丙酰氧基、丁酰氧基、苯甲酰氧基等，優(yōu)選乙酰氧基和苯甲酰氧基。所述酰氨基可包括乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基等，優(yōu)選乙酰氨基和苯甲酰氨基。所述芳基可包括苯基、1-萘基、2-萘基等，在所述苯基、1-萘基和2-萘基的任何適合位置可任選地有任何適合的取代基，如鹵原子和低級(jí)烷基。所述芳基的優(yōu)選實(shí)例可以是苯基。
R2代表氨基-保護(hù)基，其例子包括乙?；?、芐基、和萘基等，優(yōu)選芐基。
用于本發(fā)明的式(16)的苯乙酮衍生物可包括苯乙酮、2’-氯代苯乙酮、3’-氯代苯乙酮、4’-氯代苯乙酮、2’-溴代苯乙酮、3’-溴代苯乙酮、4’-溴代苯乙酮、2’-硝基苯乙酮、3’-硝基苯乙酮、4’-硝基苯乙酮、2’-氰基苯乙酮、3’-氰基苯乙酮、4’-氰基苯乙酮、2’-三氟甲基苯乙酮、3’-三氟甲基苯乙酮、4’-三氟甲基苯乙酮、4’-氯代-3’-硝基苯乙酮、4’-溴代-3’-硝基苯乙酮、4’-乙酰氧基-3’-硝基苯乙酮、N-芐基-N-(3-乙酰苯基)甲磺酰胺、N-芐基-N(5-乙?；?2-氯苯基)甲磺酰胺、N-芐基-N-(5-乙?；?2-溴苯基)甲磺酰胺、N-芐基-N-(5-乙?；?2-乙酰氧苯基)甲磺酰胺、N-(3-乙酰苯基)甲磺酰胺、N-(5-乙酰基-2-氯苯基)甲磺酰胺、N-(5-乙酰基-2-溴苯基)甲磺酰胺、和N-(5-乙?；?2-乙酰氧苯基)甲磺酰胺。這些苯乙酮衍生物是已知的，可商購(gòu)。也可容易地按例如Larsen，et al.，J.Med.Chem.，10，p.462(1967)或C.Kaiser，et al.，J.Med.Chem.，7，p.49(1974)中所述方法合成。需要時(shí)，可使那些商購(gòu)產(chǎn)品或合成產(chǎn)品經(jīng)歷“Jikken Kagaku Koza(Course of Experimental Chemistry)，4thEd.”Vol.22，published by Maruzen，Japan中所述酰化或氨基保護(hù)。
所得式(17)的α-氯代苯乙酮衍生物也是已知的，一些α-氯代苯乙酮衍生物可商購(gòu)。這些α-氯代苯乙酮是有機(jī)合成化學(xué)中重要的中間體。它們用作農(nóng)業(yè)化學(xué)的中間產(chǎn)品，也是合成藥物特別是β-腎上腺素功能藥物的重要中間體，如Jonathan，et al.，J.Med.Chem.，35，p.3081(1992)和第1章中所述。因此，它們有很大的實(shí)用性。
本發(fā)明中所用醚溶劑無(wú)特殊限制，包括所有溶劑，只要它們有醚鍵且可用作溶劑。其例子包括二乙基醚、二正丙基醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、四氫吡喃、1，3-二氧戊環(huán)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。其中特別優(yōu)選二異丙基醚或甲基·叔丁基醚。這些醚溶劑可單獨(dú)使用，也可以其任何混合物形式使用；但優(yōu)選使用單一溶劑。方便時(shí)可加入任何其它溶劑，但一般優(yōu)選以單一溶劑形式使用所述醚溶劑。
溶劑的用量一般可在1至50ml(優(yōu)選5至20ml)/g式(16)的苯乙酮衍生物?；酋Ｂ鹊挠昧繛?至5mol(優(yōu)選1至3mol)/mol苯乙酮衍生物；但需要時(shí)也可使用其它比例。
此反應(yīng)可在0℃至所列舉溶劑的回流溫度范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫至所列舉溶劑的回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可在0.1至72小時(shí)的范圍內(nèi)。由于該反應(yīng)易通過(guò)薄層色譜法(TLC)、高效液相色譜法(HPLC)、或其它分析方法監(jiān)測(cè)，所以優(yōu)選在所要α-氯代苯乙酮的產(chǎn)率達(dá)到最大時(shí)終止反應(yīng)。
本發(fā)明的最終產(chǎn)物-α-氯代苯乙酮一般有比原料苯乙酮更低的溶解度，因此，它們可能在反應(yīng)體系中以固體形式沉淀，取決于所用醚。這些情況下，可僅通過(guò)過(guò)濾和洗滌從反應(yīng)后的溶液中得到所要產(chǎn)品，因而從操作簡(jiǎn)單考慮這些是優(yōu)選的。即使當(dāng)它們不沉淀時(shí)，也可通過(guò)化學(xué)領(lǐng)域中任何常用提純方法如蒸餾、重結(jié)晶、和各種柱色譜法很容易地分離出所要α-氯代苯乙酮。
實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。
薄層色譜法(TLC)使用預(yù)涂硅膠60 F254(Merck)。用實(shí)施例中所述溶劑展開(kāi)后，通過(guò)UV輻射(254nm)和用茚三酮著色進(jìn)行檢測(cè)。TLC的Rf值對(duì)應(yīng)于游離胺。有機(jī)溶劑經(jīng)無(wú)水硫酸鎂或硫酸鈉干燥。柱色譜法使用硅膠(Wako-gel C-200Wako Pure Chemical Industries)。
熔點(diǎn)(mp)用BUCHI 510(BUCHI)測(cè)量。
核磁共振波譜(NMR)用AC-200P(FT-NMR，BRUKER)測(cè)量。用四甲基甲硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)的化學(xué)位移表示為δ(ppm)，偶合常數(shù)表示為J(Hz)。質(zhì)譜(MS)通過(guò)快原子轟擊質(zhì)譜法(FAB-MS)用JEOL-JMS-SX102測(cè)量。
參考例
將化合物(I)(30g，Aldrich)、碳酸鉀(113.1g，Wako Pure ChemicalIndustries)及1，2-二溴乙烷(211ml，Wako Pure ChemicalIndustries)和2-丁酮(165ml)的混合物在回流溫度下劇烈攪拌28小時(shí)。將所述反應(yīng)混合物同時(shí)倒入水(1050ml)中。攪拌后，濾出晶體，相繼用水(1000ml)和2-丙醇(250ml)洗滌，在室溫下減壓干燥得到白色固體形式的化合物(II)(43.43g)。
Rf＝0.51(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)3.82-3.85(2H，m)，4.36-4.43(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.99(1H，d，J＝2.2)，7.11(1H，m)，7.29(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3)，7.98(1H，d，J＝8.5)，8.00(1H，d，J＝7.7)，11.13(1H，s)HPLC保留時(shí)間(36.0min)(柱COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶劑50mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝4/6，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)然后，使所述化合物(II)(32g)與芐基胺(111ml，Wako PureChemical Industries)混合，在95℃的內(nèi)部溫度下加熱攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物同時(shí)倒入水(930ml)中，攪拌30分鐘。然后，濾出晶體，用水(600ml)和2-丙醇(400ml)洗滌，在室溫下減壓干燥得到黃白色固體(34.9g)。此固體通過(guò)柱色譜法用硅膠(1.5Kg)(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2和乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)提純，得到化合物(III)(30.7g)，為黃白色化合物。
熔點(diǎn)167-169℃Rf＝0.33(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，Mass317(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)2.30(1H，s)，2.91(2H，t，J＝5.8)，3.79(2H，s)，4.11(2H，t，J＝5.8)，6.77(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.96(1H，d，J＝2.2)，7.10(1H，m)，7.20-7.44(7H，m)，7.92-8.00(2H，m)，11.09(1H，s)HPLC保留時(shí)間(8.0.min)(柱COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶劑50mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝4/6，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)實(shí)施例1 按H.G.Garg，et al.，J.Chem.Soc.C，4，p.607(1969)中所述方法由化合物(IV)合成化合物(VI)。將化合物(IV)(1.0g，TOKYOKASEI KOGYO)分批加至冰冷卻的發(fā)煙硝酸(10ml，Wako Pure ChemicalIndustries)中使反應(yīng)混合物的溫度不超過(guò)5℃。在冰冷卻下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加至冰水(100ml)中。沉淀物用乙酸乙酯(50ml)萃取兩遍，混合有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。使有機(jī)層干燥后，在減壓下蒸出溶劑，殘余物用二乙基醚洗滌，得到化合物(VI)。
熔點(diǎn)98-100℃，Rf＝0.55(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)5.33(2H，s)，7.83-7.91(1H，m)，8.37-8.41(1H，m)，8.48-8.54(1H，m)，8.68(1H，brs)HPLC保留時(shí)間(8.4min)(柱COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶劑50mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝4/6，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)實(shí)施例2 按Charles Barkenbus，et al.，J.Am.Chem.Soc.，56，pp.1369-1370(1934)中所述方法由化合物(IV)合成化合物(VI)。將化合物(IV)(1.0g，TOKYO KASEI KOGYO)分批加入冷卻至-20℃或更低的濃硫酸(9.4ml，KOKUSAN CHEMICAL)?；衔?IV)溶解后，在使反應(yīng)混合物的溫度保持在-20℃或更低的情況下加入濃硫酸(0.8ml)和硝酸(0.6ml，Wako Pure Chemical Industries)的混合物。在此溫度下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物加至冰(20g)中，加入水(50ml)。沉淀物用乙酸乙酯(50ml)萃取兩遍，混合有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。使有機(jī)層干燥后，在減壓下蒸出溶劑，殘余物用二乙基醚洗滌，得到化合物(VI)。
所得化合物的TLC和HPLC性能與實(shí)施例1中所得化合物相同。
實(shí)施例3 按Hak Jin Kim，et al.，Bull.Korea.Chem.Soc.，11，pp.184-186(1990)中所述方法由化合物(V)合成化合物(VI)。使化合物(V)(1.0g，TOKYO KASEI KOGYO)溶于二甲基甲酰胺(20ml)和濃鹽酸(1.5ml，KATAYAMA CHEMICAL)與二甲基甲酰胺(16.5ml)的混合物中。然后加入間氯過(guò)苯甲酸(3.0g，TOKYO KASEI KOGYO，約70％含量)，在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物加至冰冷卻的5％碳酸鉀水溶液(250ml)中，用二乙基醚(160ml)萃取兩遍?；旌嫌袡C(jī)層用5％碳酸鉀水溶液(125ml)洗兩遍。使有機(jī)層干燥，在減壓下蒸出溶劑。殘余物通過(guò)柱色譜法用硅膠(25g)(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提純，得到化合物(VI)，為白色晶體。
所得化合物的TLC和HPLC性能與實(shí)施例1中所得化合物相同。
實(shí)施例4 向化合物(V)(1.5g，TOKYO KASEI KOGYO)的二氯甲烷(9ml)和甲醇(1.5ml)的溶液中，在室溫下經(jīng)1小時(shí)滴加磺酰氯(2.0g，Wako PureChemical Industries)的二氯甲烷(2ml)溶液。反應(yīng)結(jié)束后，加水(5ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)，分離出有機(jī)層。在減壓下蒸出溶劑得到黃色晶體殘余物。然后，使該殘余物溶于二氯甲烷(10ml)，用0.1N氫氧化鈉水溶液(5ml)洗滌，干燥。在減壓下蒸出溶劑，得到黃色晶體殘余物。向此殘余物中加入二乙基醚(5ml)。將此懸浮液在室溫下攪拌后，過(guò)濾出殘余物，在室溫下減壓干燥得到化合物(VI)，為白色晶體。
所得化合物的TLC和HLPC性質(zhì)與實(shí)施例1中所得化合物相同。
實(shí)施例5 使實(shí)施例1中所得化合物(VI)(80g)溶于2-丙醇(700ml)，加入按Noyori，et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)中所述方法合成的[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕配合物(768mg)。然后加入甲酸/三乙胺混合物[甲酸/三乙胺復(fù)合物5∶2，F(xiàn)LUKA](100ml)，在室溫下攪拌22小時(shí)。
反應(yīng)后，將乙酸乙酯(2000ml)加至反應(yīng)混合物中，相繼用水(400ml)、1N鹽酸(400ml)、1N氫氧化鈉水溶液(400ml)和水(400ml)洗滌。使有機(jī)層干燥，在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(VII)(76.8g)，為淺黃色油。
Rf＝0.55(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)3.80(1H，dd，J＝8.3，4.5)，3.88(1H，dd，J＝8.4，3.3)，5.04(1H，m)，6.15(1H，d，J＝3.3)，7.67(1H，m)，7.92(1H，m)，8.17(1H，m)，8.32(1H，brs)HPLC保留時(shí)間(5.4min)(柱COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶劑50mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈＝6/4，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)。HPLC保留時(shí)間(R型)(柱CHIRALPAK AS(Daicel)；4.6mm ID×250mm)，溶劑正己烷/乙醇＝9/1，流速0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm(25℃)。S-型的保留時(shí)間為21.5min。
實(shí)施例6 使實(shí)施例5中所得化合物(VII)(76.8g)溶于2-丙醇(2000ml)，經(jīng)20分鐘加入2N氫氧化鈉水溶液(300ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用冰冷卻，在攪拌下經(jīng)1小時(shí)加入冰冷卻的水(7500ml)。在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，濾出沉淀的晶體，在室溫下減壓干燥得到化合物(VIII)(52.5g)，為淺黃色晶體。熔點(diǎn)38-39℃，Rf＝0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)2.93(1H，dd，J＝5.3，2.5)，3.22(1H，dd，J＝5.2，4.1)，4.15(1H，dd，J＝4.1，2.6)，7.64-7.79(2H，m)，8.11-8.21(2H，m)HPLC保留時(shí)間(6.9min)(柱COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶劑50mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈＝6/4，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)HPLC保留時(shí)間(R-型16.1min)(柱CHIRALPAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，溶劑正己烷/乙醇＝85/15，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，35℃)。S-型的保留時(shí)間為13.8min。
實(shí)施例7 將實(shí)施例6中所得化合物(VIII)(3.2g)、參考例中所得化合物(III)(12.3g)和2-丁醇(96ml)在95℃的內(nèi)部溫度下加熱攪拌8小時(shí)。冷卻后，在減壓下蒸出溶劑。向所得殘余物中加入乙酸乙酯(320ml)和0.5N鹽酸/2-丙醇溶液(77.5ml)，在0℃下攪拌1小時(shí)。濾出不溶物，向?yàn)V液中加入飽和氯化鈉水溶液(320ml)。分離出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(320ml)洗滌，干燥，在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(IX)(8.35g)，為淺黃色非晶形固體。
Rf＝0.69(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，1H-NMR(DMSO-d6)2.79(2H，t，J＝6.4)，2.95(2H，t，J＝5.6)，3.71(1H，d，J＝13.9)，3.84(1H，d，J＝13.8)，4.01-4.08(2H，m)，4.86(2H，brs)，5.47(1H，d，J＝4.0)，6.70(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.89(1H，d，J＝2.1)，7.06-7.59(5H，m)，7.77-8.17(4H，m)，11.06(1H，s)HPLC保留時(shí)間(7.8min)(柱COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶劑5mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝2/8，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)HPLC保留時(shí)間(R-型71.3min)(柱CHIRALCEL OJ-R(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)，溶劑0.5M高氯酸鈉水溶液(用高氯酸調(diào)至pH2)/乙腈＝6/4，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，35℃)。S-型的保留時(shí)間為65.0min。
實(shí)施例8 向?qū)嵤├?中所得化合物(IX)(8.35g)的甲醇(125ml)溶液中加入氧化鉑(39mg，Aldrich)，在大氣壓下的氫氣氣氛中室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出催化劑，將濾液減壓蒸餾除去溶劑。從而得到化合物(X)(7.74g)，為淺黃色非晶形固體。
Rf＝0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，1H-NMR(DMSO-d6)2.69(2H，d，J＝6.1)，2.97(2H，brs)，3.83(2H，brs)，4.05-4.08(2H，m)，4.57(2H，brs)，4.81(1H，d，J＝3.1)，4.94(2H，brs)，6.40-6.47(1H，m)，6.57(1H，brs)，6.73(1H，dd，J＝8.6，2.1)，6.89-6.96(2H，m)，7.06-7.43(4H，m)，7.92-7.99(2H，m)，11.06(1H，s)HPLC保留時(shí)間(3.4min)(柱COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶劑5mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝2/8，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)HPLC保留時(shí)間(R-型10.4min)(柱CHIRALCEL OJ-R(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)，溶劑0.5M高氯酸鈉水溶液(用高氯酸調(diào)至pH2)/乙腈＝6/4，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，35℃)。S-型的保留時(shí)間為12.5min。
實(shí)施例9 向?qū)嵤├?中所得化合物(X)(7.74g)的四氫呋喃(78ml)溶液中加入吡啶(11ml，Wako Pure Chemical Industries)，冷卻至0℃。然后經(jīng)15分鐘加入甲磺酰氯(1.59ml，TOKYO KASEI KOGYO)，在0℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和1N鹽酸(200ml)，分離出有機(jī)層。所得有機(jī)層相繼用水(200ml，兩遍)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)、和飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌，干燥。在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(XI)(9.0g)，為淡橙色非晶形固體。
Rf＝0.40(甲基乙基酮∶甲苯＝1∶2)，1H-NMR(DMSO-d6)2.75(2H，d，J＝6.1)，2.91(3H，s)，2.95-3.01(2H，m)，3.80(2H，brs)，4.02-4.09(2H，m)，4.66-4.69(2H，m)，5.47(1H，brs)，6.73(1H，dd，J＝8.4，1.9)，6.92(1H，d，J＝2.0)，7.02-7.45(7H，m)，7.93-8.00(2H，m)，11.06(1H，s)HPLC保留時(shí)間(3.1min)(柱COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶劑5mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝2/8，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)HPLC保留時(shí)間(R-型21.7min)(柱CHIRALCEL OJ-R(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)，溶劑0.5M高氯酸鈉水溶液(用高氯酸調(diào)至pH2)/乙腈＝6/4，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，35℃)。S-型的保留時(shí)間為27.7min。
所得化合物在HPLC中的保留時(shí)間與按已知方法(JP-A-9-249623)得到的化合物相同，表明兩化合物相同。
HPLC保留時(shí)間(6.6min)(柱YMC-Pack Pro C18(YMC；4.6mm ID×150mm)，溶劑20mM磷酸鈉緩沖液(pH2.9)/乙腈＝70/30，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)HPLC保留時(shí)間(R-型24.6min)(柱CHIRALCEL OJ-R(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×150mm)，溶劑0.5M高氯酸鈉水溶液(用高氯酸調(diào)至pH2)/乙腈＝6/4，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，35℃)。S-型的保留時(shí)間為22.1min。
實(shí)施例11 加入甲醇(250ml)和四氫呋喃(50ml)使實(shí)施例1中合成的化合物(VI)(5.0g)溶解，用冰冷卻。然后加入硼氫化鈉(480mg，KATAYAMACHEMICAL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1N鹽酸(13ml)，在減壓下蒸出溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)。分離出有機(jī)層，干燥，在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(XIII)(5.0g)。
所得化合物的TLC和HPLC性質(zhì)與實(shí)施例5中所得化合物相同。
Rf＝0.55(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，HPLC保留時(shí)間(5.4min)(柱COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶劑50mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈＝6/4，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)。
實(shí)施例12 向?qū)嵤├?1中所得化合物(XIII)(5.0g)的甲醇(80ml)溶液中，經(jīng)10分鐘加入1N氫氧化鈉水溶液(40ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)，分離有機(jī)層。將有機(jī)層干燥，在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(XIV)(3.9g)，為淺黃色油。
所得化合物的TLC和HPLC性質(zhì)與實(shí)施例6中所得化合物相同。
Rf＝0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，HPLC保留時(shí)間(6.9min)(柱COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mm ID×150mm)，溶劑50mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈＝6/4，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)。
實(shí)施例13 將實(shí)施例12中所得化合物(XIV)(1.6g)、參考例中所得化合物(III)(6.3g)和2-丁醇(48ml)在95℃的內(nèi)部溫度下加熱攪拌8小時(shí)。冷卻后，在減壓下蒸出溶劑，向所得殘余物中加入乙酸乙酯(160ml)和0.5N鹽酸/2-丙醇溶液(39ml)，在0℃下攪拌1小時(shí)。濾出不溶物，以鹽酸鹽形式回收化合物(III)。然后向?yàn)V液中加飽和氯化鈉水溶液(160ml)，分離有機(jī)層。將該有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(160ml)洗滌，干燥。然后在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(XV)(4.2g)，為淺黃色非晶形固體。
所得化合物的TLC和HPLC性質(zhì)與實(shí)施例7中所得化合物相同。
Rf＝0.69(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，HPLC保留時(shí)間(7.8min)(柱COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶劑5mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝2/8，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)實(shí)施例14 向?qū)嵤├?3中所得化合物(XV)(4.8g)的甲醇(72ml)溶液中，加入氧化鉑(24mg，Aldrich)，在室溫下大氣壓下的氫氣氣氛下攪拌4小時(shí)。濾出催化劑，在減壓下從濾液中蒸出溶劑，得到化合物(XVI)(4.5g)，為淺黃色非晶形固體。
所得化合物的TLC和HPLC性質(zhì)與實(shí)施例8中所得化合物相同。
Rf＝0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，HPLC保留時(shí)間(3.4min)(柱COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶劑5mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝2/8，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)實(shí)施例15 向?qū)嵤├?4中所得化合物(XVI)(9.0g)的四氫呋喃(90ml)溶液中加入吡啶(14ml，Wako Pure Chemical Industries)，冷卻至0℃。然后經(jīng)15分鐘加入甲磺酰氯(1.8ml，Wako Pure ChemicalIndustries)，在0℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(230ml)和1N鹽酸(230ml)，分離出有機(jī)層。所得有機(jī)層相繼用水(230ml，兩遍)、飽和碳酸氫鈉水溶液(230ml)、和飽和氯化鈉水溶液(230ml)洗滌。干燥后，在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(XVII)(10.5g)，為淡橙色非晶形固體。
所得化合物的TLC和HPLC性質(zhì)與實(shí)施例9中所得化合物相同。
Rf＝0.40(甲基乙基酮∶甲苯＝1∶2)，HPLC保留時(shí)間(3.1min)(柱COSMOSIL 5C18-AR(Nacalai Tesque；6.0mm ID×150mm)，溶劑5mM磷酸二氫鉀水溶液/甲醇＝2/8，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)
實(shí)施例16 向?qū)嵤├?5中所得化合物(XVII)(2.5g)的乙醇(130ml)溶液中，加入10％鈀/碳(125mg，Merck)，在70℃的內(nèi)部溫度下在大氣壓下的氫氣氣氛下攪拌4小時(shí)。冷卻后，加入四氫呋喃(50ml)，在室溫下攪拌30分鐘，然后過(guò)濾。殘余物用四氫呋喃(10ml)洗滌，使濾液和洗液混合。在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(XVIII)(1.5g)，為淺黃色固體。
所得化合物的HPLC性質(zhì)與實(shí)施例10中得到的化合物相同。
HPLC保留時(shí)間(6.6min)(柱YMC-Pack Pro C18(YMC；4.6mm ID×150mm)，溶劑20mM磷酸鈉緩沖液(pH2.9)/乙腈＝70/30，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)實(shí)施例17 向化合物(XIX)(60.7g，Lancaster)的二氯甲烷(300ml)和甲醇(24.4ml)溶液中，在冰冷卻下經(jīng)40分鐘滴加磺酰氯(81.8g，WakoPure Chemical Industries)的二氯甲烷(120ml)溶液。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(215ml)，分離出有機(jī)層。有機(jī)層用水洗滌，干燥，在減壓下蒸出溶劑，得到黃色固體殘余物。將此固體在研缽中磨成粉，分散在二異丙基醚(60ml)中并攪拌30分鐘。過(guò)濾后，殘余物再用二異丙基醚(40ml)洗滌，在減壓下干燥，得到化合物(XX)，為黃色固體。
Rf＝0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(CDCl3)4.65(2H，s)，7.73(1H，d，J＝8.6)，8.11(1H，dd，J＝8.3，2.0)，8.45(1H，d，J＝2.0)HPLC保留時(shí)間(5.6min)(柱WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，30℃)實(shí)施例18 使實(shí)施例17中合成的化合物(XX)(234mg)溶于四氫呋喃(0.5ml)中，加入按Noyori，et al.，J.Am.Chem.Soc.，118，p.2521(1996)中所述方法合成的[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕配合物(5.6mg)。然后加入甲酸/三乙胺混合物[甲酸/三乙胺復(fù)合物5∶2，F(xiàn)LUKA](0.5ml)，在室溫下攪拌19.5小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(6ml)和水(2ml)，劇烈攪拌。分離出的有機(jī)層用1.2N鹽酸(2ml)洗三遍，再用飽和氯化鈉水溶液(2ml)洗三遍，干燥。在減壓下蒸出溶劑后，殘余物通過(guò)硅膠色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，濃縮得到化合物(XXI)(153mg)。
Rf＝0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(CDCl3)2.82(1H，d，J＝3.6)，3.65(1H，dd，J＝11.6，3.6)，3.75(1H，dd，J＝11.2，7.9)，4.99(1H，ddd，J＝11.6，7.9，3.6)，7.57(2H，s)，7.95(1H，s)HPLC保留時(shí)間(4.9min)(柱WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，30℃)HPLC保留時(shí)間(R-型20.3min)(柱CHIRALPAK AS(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，溶劑正己烷/乙醇＝90/10，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，40℃)。S-型的保留時(shí)間為17.6min。
實(shí)施例19 向?qū)嵤├?8中所得化合物(XXI)(153mg)的2-丙醇(2.6ml)溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(1.48ml)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入冰水(2.6ml)。濾出沉淀的白色固體，在減壓下干燥，得到化合物(XXII)(60.9mg)。
Rf＝0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，1H-NMR(CDCl3)2.76(1H，dd，J＝2.3，2.6)，3.21(1H，dd，J＝5.3，4.0)，3.92(1H，dd，J＝4.0，2.3)，7.44(1H，dd，J＝8.3，2.0)，7.54(1H，d，J＝8.2)，7.80(1H，d，J＝2.0)HPLC保留時(shí)間(5.2min)(柱WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，30℃)HPLC保留時(shí)間(R-型13.1min)(柱CHIRALPAK AD(DAICELCHEMICAL INDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，溶劑正己烷/乙醇＝90/10，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，40℃)。S-型的保留時(shí)間為14.2min。
實(shí)施例20 加入甲醇(5ml)和1，4-二噁烷(10ml)使實(shí)施例17中合成的化合物(XX)(697mg)溶解，用冰冷卻。然后加入硼氫化鈉(42mg，NacalaiTesque)，在2℃的外部溫度下攪拌20分鐘。然后分批加入1N鹽酸(34ml)，再加入乙酸乙酯(67ml)，然后分離出有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(34ml)和飽和氯化鈉水溶液(34ml)洗滌，干燥。在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(XXIII)，為黃色油。
所得化合物的TLC和HPLC性質(zhì)與實(shí)施例18中所得化合物相同。
Rf＝0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，HPLC保留時(shí)間(4.9min)(柱WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，30℃)實(shí)施例21
向?qū)嵤├?0中所得化合物(XXIII)(668mg)的甲醇(10ml)溶液中，加入1N氫氧化鈉水溶液(3ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，加入乙酸乙酯(40ml)和飽和氯化鈉水溶液(20ml)，分離出的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(20ml)洗滌。干燥后，在減壓下蒸出溶劑，殘余物通過(guò)硅膠色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)提純，得到化合物(XXIV)，為淺黃色油。
所得化合物的TLC和HPLC性質(zhì)與實(shí)施例19中所得化合物相同。
Rf＝0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，HPLC保留時(shí)間(5.2min)(柱WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，30℃)實(shí)施例22 將實(shí)施例21中所得化合物(XXIV)(11.7g)、參考例中所得化合物(III)(20.0g)和2-丁醇(120ml)在110℃的外部溫度下加熱攪拌20小時(shí)。冷卻后，在減壓下蒸出溶劑，向所得殘余物中加入乙腈(120ml)和活性炭(Shirasagi A，Takeda Chemical Industries)(12.4g)，在室溫下攪拌30分鐘。濾出不溶物，在減壓下蒸出溶劑。殘余物通過(guò)硅膠色譜法(洗脫劑氯仿)提純，濃縮得到化合物(XXV)(22.3g)，為淺黃色非晶形固體。
Rf＝0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，1H-NMR(DMSO-d6)2.80(1H，dd，J＝13.2，6.9)，2.90(1H，dd，J＝13.2，5.9)，3.04(2H，t，J＝5.6)，3.76(1H，d，J＝13.9)，3.91(1H，d，J＝1 3.9)，4.14(2H，t，J＝5.6)，4.87-4.90(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.6，2.3)，6.99(1H，d，J＝2.0)，7.16-7.22(1H，m)，7.28(5H，brs)，7.33-7.39(1H，m)，7.50(1H，d，J＝7.9)，7.68-7.75(2H，m)，8.02-8.08(3H，m)HPLC保留時(shí)間(6.6min)(柱WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，30℃)實(shí)施例23 向?qū)嵤├?2中所得化合物(XXV)(4.5g)的乙醇(70ml)溶液中，加入二(2，4-戊二酸根)合銅(234mg，TOKYO KASEI KOGYO)和硼氫化鈉(1.2g，Nacalai Tesque)，在室溫下攪拌4小時(shí)。濾出不溶物，濾液在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物通過(guò)硅膠色譜法(洗脫劑氯仿)提純，濃縮得到化合物(XXVI)(3.4g)，為淺黃色非晶形固體。
Rf＝0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，
Mass486(MH+)1H-NMR(CDCl3)2.68(1H，dd，J＝12.8，10.2)，2.84(1H，dd，J＝13.0，3.4)，3.01(1H，dt，J＝5.0，14.2)，3.14(1H，dt，J＝5.9，14.2)，3.72(1H，d，J＝13.5)，3.96(2H，m)，4.11(2H，m)，4.61(1H，dd，J＝3.4，10.0)，6.60(1H，dd，J＝2.0，8.2)，6.76(1H，d，J＝2.0)，6.86(2H，m)，7.14-7.37(9H，m)，7.90-7.98(3H，m)HPLC保留時(shí)間(6.4min)(柱WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，25℃)實(shí)施例24 向?qū)嵤├?3中所得化合物(XXVI)(240mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入吡啶(0.5ml，Wako Pure Chemical Industries)，冷卻至0℃。然后加入甲磺酰氯(0.104ml，Wako Pure Chemical Industries)，在0℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯仿(20ml)和1N鹽酸(20ml)，分離出有機(jī)層。使所得有機(jī)層干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物通過(guò)硅膠色譜法(洗脫劑氯仿)提純，得到化合物(XXVII)(105mg)，為淺黃色非晶形固體。1H-NMR(CDCl3)2.70(1H，dd，J＝10.2，13.2)，2.93(1H，dd，J＝3.6，13.2)，2.98(3H，s)，3.02-3.07(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.74(1H，d，J＝13.5)，3.99(1H，d，J＝13.5)，4.08-4.16(2H，m)，4.28(1H，br.)，4.77(1H，dd，J＝3.6，10.2)，6.84(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.98(1H，d，J＝2.2)，7.12-7.42(10H，m)，7.65(1H，d，J＝2.2)，7.93(1H，d，J＝8.5)，7.97(1H，d，J＝7.7)，8.15(1H，brs)HPLC保留時(shí)間(6.2min)(柱WAKOSIL-II 3C18HG(Wako PureChemical Industries；4.6mm ID×50mm)，溶劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)70/30-(5min)10/90，然后保持在10/90，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，25℃)實(shí)施例25 使實(shí)施例24中所得化合物(XXVII)(55mg)溶于四氫呋喃(2ml)和甲醇(2ml)的混合溶劑中，加入2N鹽酸(0.1ml)，用冰冷卻。然后加入5％鈀/碳(鈀，硫化的，5wt％(干基)負(fù)載于碳上)(10mg，Aldrich)，在冰冷卻的同時(shí)在大氣壓下的氫氣氣氛下攪拌24小時(shí)。使反應(yīng)混合物升至室溫，向沉淀中加入甲醇(4ml)。濾出催化劑后，將催化劑用甲醇(2ml)洗兩遍，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物在40℃下減壓干燥，得到化合物(XXVIII)(49mg)，為白色固體。
所得化合物在HPLC中的保留時(shí)間與按JP-A-9-249623的已知方法得到的化合物相同，表明兩化合物相同。
HPLC保留時(shí)間(16.8min)(柱YMC-pack Pro C18 AS302(YMC；4.6mm ID×150mm)，洗脫劑20mM磷酸二氫鈉水溶液(pH2.9)/乙腈＝(0min)80/20-(20min)65/35，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，40℃)實(shí)施例26至31如實(shí)施例5中由化合物(VI)合成化合物(VII)中，用表1中所示各種催化劑代替實(shí)施例5中所用[(S，S)-N-甲磺酰-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕配合物。具體地，用表1中所示催化劑、甲酸/三乙胺復(fù)合物和溶劑使實(shí)施例1中所得化合物(VI)(200mg)如表1 *氯-[(S，S)-N-R4SO2-1，2-二苯基乙二胺]·(對(duì)甲基-異丙基苯)合釕配合物在表1中所示時(shí)間在反應(yīng)混合物的HPLC分析中測(cè)量化合物(VI)和化合物(VII)的相對(duì)面積百分率。所有光學(xué)純度均為80％ee或更高。
HPLC保留時(shí)間(化合物(VI)8.4min，化合物(VII)5.4min)(柱COSMOSIL ODS-5(GL Science；4.6mmID×150mm)，溶劑50mM磷酸二氫鉀水溶液/乙腈＝6/4，流量1.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，25℃)。
實(shí)施例32向?qū)嵤├?中所得化合物(X)(10.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，加入碳酸氫鈉(9.30g，Wako Pure Chemical Industries)，冷卻至0℃。然后，加入甲磺酸酐(5.02g，Aldrich)使內(nèi)部溫度不超過(guò)5℃，在0℃下攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(150ml)和乙酸乙酯(100ml)，分離出的有機(jī)層相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗三遍，用飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗一遍。
然后，在不分離出產(chǎn)生的化合物(XI)的情況下，向有機(jī)層中加入甲醇(83ml)，然后再加入10％鈀/碳(水含量50％)(0.94g，N.E.CHEMCAT)。在大氣壓下的氫氣氣氛下，將有機(jī)層在約40℃的內(nèi)部溫度下攪拌4小時(shí)。冷卻后，加入四氫呋喃(40ml)，在室溫下攪拌30分鐘，然后過(guò)濾。殘余物用四氫呋喃(8ml)洗滌，使濾液與洗液混合。在減壓下蒸出溶劑，得到化合物(XII)(9.0g)，為淺黃色固體。
所得化合物(XII)的TLC和HPLC性質(zhì)與實(shí)施例10中所得化合物(XII)相同，表明兩化合物相同。
實(shí)施例33
用實(shí)施例19中所得化合物(XXII)代替實(shí)施例22的化合物(XXIV)重復(fù)實(shí)施例22的步驟，得到化合物(XXIX)。
HPLC保留時(shí)間(37.3min)(柱CHIRALCEL AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，洗脫劑己烷/乙醇＝20/80，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，室溫)。S-型的保留時(shí)間為43.3min。
實(shí)施例34 用實(shí)施例33中所得化合物(XXIX)代替實(shí)施例23的化合物(XXV)重復(fù)實(shí)施例23的步驟，得到化合物(XXX)。
HPLC保留時(shí)間(42.4min)(柱CHIRALCEL AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，洗脫劑己烷/乙醇＝20/80，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，室溫)。S-型的保留時(shí)間為36.9min。
實(shí)施例35
用實(shí)施例34中所得化合物(XXX)代替實(shí)施例24的化合物(XXVI)重復(fù)實(shí)施例24的步驟，得到化合物(XXXI)。
HPLC保留時(shí)間(22.1min)(柱CHIRALCEL AD(DAICEL CHEMICALINDUSTRIES；4.6mm ID×250mm)，洗脫劑己烷/乙醇＝20/80，流量0.5ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)233nm，室溫)。S-型的保留時(shí)間為27.4min。
實(shí)施例36 用實(shí)施例35中所得化合物(XXXI)代替實(shí)施例25的化合物(XXVII)重復(fù)實(shí)施例25的步驟，得到化合物(XXXII)。
所得化合物在HPLC中的保留時(shí)間與按已知方法(JP-A-9-249623)所得化合物相同，因此證明兩化合物相同。
實(shí)施例37(R)-2-[N-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇鹽酸鹽的合成步驟A2-甲氧基-6-羥基咔唑的合成將2-硝基-4-甲氧基苯胺(16.8g)加至水(30ml)和濃鹽酸(160ml)中，在室溫下攪拌20分鐘，然后在70℃下攪拌75分鐘。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，滴加亞硝酸鈉(11.5g)水溶液(30ml)使反應(yīng)溶液的溫度不超過(guò)5℃。加完后，在溫度保持在10℃的情況下將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，殘余物用水(50ml)洗滌。濾液用冰冷卻，經(jīng)1小時(shí)向其中滴加碳酸氫鈉(123g)和1，4-苯醌(12.3g)的水溶液(120ml)。加完后，在冰冷卻的同時(shí)將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后過(guò)濾。晶體用水洗滌，干燥。使所得晶體溶于甲醇(200ml)和乙酸(20ml)中，加入10％鈀/碳(1.0g)，在室溫下在氫氣氣氛下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，殘余物用甲醇(30ml)洗滌。在冰冷卻下，將濃氨水(50ml)經(jīng)5分鐘滴加至濾液中。加完后，使混合物升至室溫，攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，晶體用水洗滌，真空干燥。所得粗產(chǎn)品通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1至0/1)提純，得到題目的化合物(2.71g)。
Rf＝0.38(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)1H-NMR(DMSO-d6)3.82(3H，s)，6.68(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.77(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.88(1H，d，J＝2.2)，7.20(1H，d，J＝8.5)，7.30(1H，d，J＝2.2)，7.83(1H，d，J＝8.5)，8.82(1H，br)，10.73(1H，br)步驟B2-甲氧基-6-芐氧基咔唑的合成使步驟A中合成的化合物(3.90g)溶于丙酮(90ml)和DMF(6ml)，加入碳酸鉀(10.1g)和芐基溴(3.12g)。將混合物在室溫下攪拌25小時(shí)。再加入芐基溴(1.56g)，在室溫下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水(500ml)，濾出沉淀的晶體。將晶體水洗，真空干燥。所得粗產(chǎn)品加至乙酸乙酯(40ml)中，攪拌10分鐘，然后濾出晶體。使晶體真空干燥得到題目的化合物(3.28g)。
Rf＝0.66(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)1H-NMR(DMSO-d6)3.83(3H，s)，5.16(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.92(1H，d，J＝2.2)，6.99(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.30-7.43(4H，m)，7.50-7.52(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.2)，7.92(1H，d，J＝8.5)，10.90(1H，br).
步驟C2-羥基-6-芐氧基咔唑的合成使步驟B中所得化合物(5.93g)溶于DMSO(110ml)，加入氰化鈉(5.75g)，在170℃下攪拌7小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水(150ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，干燥，在減壓下蒸出溶劑。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提純，得到題目的化合物(1.24g)，是與2-甲氧基-6-羥基咔唑的1∶1混合物。
Rf＝0.69(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)。
以下是2-羥基-6-芐氧基咔唑的光譜。1H-NMR(DMSO-d6)5.15(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.2，8.2)，6.76(1H，d，J＝2.5)，6.95(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.26(1H，d，J＝8.5)，7.32-7.43(3H，m)，7.49-7.52(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.5)，7.80(1H，d，J＝8.2)，9.35(1H，br)，10.72(1H，br)步驟D(R)-2-[N-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇鹽酸鹽的合成按參考例的制備由步驟C中所得化合物合成2-(N-芐基氨基乙氧基)-6-芐氧基-9H-咔唑。
重復(fù)實(shí)施例7的步驟，但用2-(N-芐基氨基乙氧基)-6-芐氧基-9H-咔唑代替化合物(III)，產(chǎn)品通過(guò)硅膠柱提純得到化合物(IX)的6-芐氧基衍生物。此外，按實(shí)施例8至10，得到游離形式的題目化合物。向所述游離形式的題目化合物中加入0.5N鹽酸的醇溶液(3.9ml)，濃縮。濾出沉淀的晶體，用冷甲醇洗滌，干燥，得到題目的化合物。1H-NMR(DMSO-d6)3.00(3H，s)，3.05-3.53(4H，m)，4.33-4.42(2H，m)，5.02(1H，d，J＝9.9)，6.27(1H，br)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.95(1H，d，J＝2.2)，7.13-7.24(3H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.5)，8.88(1H，br)，8.99(1H，br)，9.24(1H，br)，9.86(1H，br)，10.85(1H，br)
實(shí)施例38使3’-硝基苯乙酮(2.00g)懸浮于甲基·叔丁基醚(12.1ml)中，在20℃下經(jīng)15分鐘滴入磺酰氯(4.90g)。攪拌2小時(shí)后，濾出沉淀的固體，用甲基·叔丁基醚洗滌。在減壓下干燥，得到要求的2-氯-3’-硝基苯乙酮(1.62g；67.0％)。
實(shí)施例39使3’-硝基苯乙酮(2.00g)溶于四氫呋喃(24.2ml)，在22℃下經(jīng)15分鐘滴入磺酰氯(4.90g)。攪拌2小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加水(150ml)，攪拌1小時(shí)。加入乙酸乙酯，分離出的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液/飽和氯化鈉水溶液混合溶劑洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸出溶劑。向殘余物中加入二乙基醚，攪拌，然后濾出沉淀的晶體，在減壓下干燥，得到要求的2-氯-3’-硝基苯乙酮(1.41g；58.3％)。
實(shí)施例40使3’-硝基苯乙酮(2.00g)溶于二異丙基醚(12.1ml)中，在22℃下將磺酰氯(6.70g)同時(shí)加入其中，回流6.5小時(shí)。在攪拌下使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出沉淀的固體，用二異丙基醚洗滌。在減壓下干燥，得到要求的2-氯-3’-硝基苯乙酮(2.01g；83.1％)。
實(shí)施例41使4’-氯-3’-硝基苯乙酮(2.00g)溶于四氫呋喃(20ml)中，保持在室溫下經(jīng)75分鐘滴加磺酰氯(4.04g)。加完后，再繼續(xù)攪拌105分鐘。反應(yīng)后，加水(50ml)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸出溶劑。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法提純，得到要求的2-氯-(4’-氯-3’-硝基)苯乙酮(1.60g；68.2％)。
實(shí)施例42至47 苯乙酮衍生物 R13R141NO2H2NO2Cl3H Br4H H
使式(18)所示苯乙酮(2.00g)溶解或懸浮于表2所示溶劑中(M代表基于苯乙酮衍生物的摩爾濃度)，在攪拌下將表2中所示量的磺酰氯同時(shí)加入。溫度和反應(yīng)時(shí)間如表2中所示。
表2
MTBE甲基·叔丁基醚；IPE二異丙基醚；DME1，2-二甲氧基乙烷對(duì)比例1到3為進(jìn)行對(duì)比，使用表3中所示其它溶劑。方法如實(shí)施例中所示。
表3
本文中所引用的所有文獻(xiàn)均引入本文供參考。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供適用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖和高血脂等的三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的新制備方法，及用于所述方法的中間體。
權(quán)利要求
1.一種式(1)化合物的制備方法 其中R1代表氫或鹵原子、或羥基，R3代表低級(jí)烷基或芐基，*1代表不對(duì)稱碳原子，和A代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R5代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基，R5不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，所述方法包括使式(7)的化合物還原 其中R11代表氫或鹵原子、或被保護(hù)的羥基，B代表氯或溴原子，得到式(6)的鹵代醇 其中R11、B和*1如前面所定義；和在堿性條件下使所述鹵代醇轉(zhuǎn)化成式(5)的環(huán)氧化合物 其中R11和*1如前面所定義；和使所述環(huán)氧化合物與式(9)的化合物反應(yīng) 其中R2代表氨基保護(hù)基，A’代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R51代表氫原子、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的氨基或乙酰氨基，當(dāng)R51不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，得到式(4)的氨基醇 其中R11、R2、A’和*1如前面所定義；和使所述硝基還原得到式(3)的苯胺衍生物 其中R11、R2、A’和*1如前面所定義；和使所述苯胺衍生物與磺化劑反應(yīng)得到式(2)的氨基醇 其中R3、R11、R2、A’和*1如前面所定義；然后，同時(shí)或相繼地脫去所述保護(hù)基得到式(1)的化合物。
2.式(6)的鹵代醇的任一旋光異構(gòu)體的制備方法 其中R11代表氫或鹵原子、或被保護(hù)的羥基，B代表氯或溴原子，*1代表不對(duì)稱碳原子，所述方法包括使式(7)的化合物不對(duì)稱還原 其中R11和B如前面所定義，得到式(6)的化合物。
3.式(4)的化合物的制備方法 其中R11代表氫或鹵原子、或被保護(hù)的羥基，R2代表氨基的保護(hù)基，*1代表不對(duì)稱碳原子，A’代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R51代表氫原子、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的氨基或乙酰氨基，當(dāng)R51不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，所述方法包括使式(5)的環(huán)氧化合物與式(9)的化合物反應(yīng) 其中R11和*1如前面所定義， 其中R2和A’如前面所定義，得到式(4)的化合物。
4.一種式(6)化合物的旋光異構(gòu)體 其中R11代表鹵原子，B代表氯或溴原子，*1代表不對(duì)稱碳原子。
5.一種式(6)化合物的旋光異構(gòu)體 其中R11代表氫原子或被保護(hù)的羥基，B代表氯原子，*1代表不對(duì)稱碳原子。
6.一種式(5)化合物的旋光異構(gòu)體 其中R11代表鹵原子，*1代表不對(duì)稱碳原子。
7.一種式(4)的化合物或其鹽 其中R11代表氫或鹵原子、或被保護(hù)的羥基，R2代表氨基的保護(hù)基，*1代表不對(duì)稱碳原子，A’代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R61代表氫原子、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的氨基或乙酰氨基，當(dāng)R51不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子。
8.一種式(3)的化合物或其鹽 其中R11代表氫或鹵原子、或被保護(hù)的羥基，R2代表氨基的保護(hù)基，*1代表不對(duì)稱碳原子，A’代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R51代表氫原子、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的氨基或乙酰氨基，當(dāng)R51不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子。
9.一種式(1)化合物的制備方法 其中R1代表氫或鹵原子，R3代表低級(jí)烷基或芐基，*1代表不對(duì)稱碳原子，和A代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R5代表氫原子或羥基、氨基或乙酰氨基，R5不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，所述方法包括在醚溶劑中用磺酰氯使式(18)的化合物氯化 其中R14代表氫或鹵原子，R13代表硝基，R和R’都代表氫原子，得到式(19)的化合物 其中R13、R14、R和R’如前面所定義；和使所述氯化的化合物還原得到式(6)的鹵代醇 其中R11代表氫原子或鹵原子，B代表氯原子，*1如前面所定義；和在堿性條件下使所述鹵代醇轉(zhuǎn)化成式(5)的環(huán)氧化合物 其中R11和*1如前面所定義；和使所述環(huán)氧化合物與式(9)的化合物反應(yīng) 其中R2代表氨基保護(hù)基，A’代表以下基團(tuán)之一 其中X代表NH、O或S，R51代表氫原子、被保護(hù)的羥基、被保護(hù)的氨基或乙酰氨基，當(dāng)R51不為氫原子時(shí)*2代表不對(duì)稱碳原子，得到式(4)的氨基醇 其中R11、R2、A’和*1如前面所定義；和使所述硝基還原得到式(3)的苯胺衍生物 其中R11、R2、A’和*1如前面所定義；和使所述苯胺衍生物與磺化劑反應(yīng)得到式(2)的氨基醇 其中R3、R11、R2、A’和*1如前面所定義；然后，同時(shí)或相繼地脫去所述保護(hù)基得到式(1)的化合物。
10.一種式(17)的α-氯代苯乙酮衍生物的制備方法 其中n代表1至5，R12代表氫或鹵原子、酰氧基、酰氨基、NR6SO2R3、氰基、三氟甲基或硝基，當(dāng)n為2或更多時(shí)，R12代表相同或不同的如前面所定義的取代基，R和R’可相同或不同，代表氫原子、低級(jí)烷基或芳基，其中R6代表氫原子或氨基-保護(hù)基，R3代表低級(jí)烷基或芐基，所述方法包括在醚溶劑中用磺酰氯使式(16)的化合物氯化 其中n、R12、R和R’如前面所定義，得到式(17)的化合物。
11.一種式(19)的α-氯代苯乙酮衍生物的制備方法 其中R14代表氫或鹵原子，R13代表硝基，R和R’均代表氫原子，所述方法包括在醚溶劑中用磺酰氯使式(18)的化合物氯化 其中R13、R14、R和R’如前面所定義，得到式(19)的化合物。
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中所用醚溶劑是二異丙基醚或甲基·叔丁基醚。
全文摘要
適用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖和高血脂等的三環(huán)氨基醇衍生物包括2－[N－[2－(9H－咔唑－2－基氧)乙基]]氨基－1－[(3－甲磺酰氨基)苯基]乙醇的制備方法;及用于所述制備中的式(5)或(6)等所示中間體,其中R
文檔編號(hào)C07D209/88GK1377342SQ00813607
公開(kāi)日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2000年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月3日
發(fā)明者松原弘輝, 石井尚之, 小川雅巳 申請(qǐng)人:旭化成株式會(huì)社