專利名稱：氨基醇衍生物和制備它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備2-酰氨基醇衍生物的方法，該2-酰氨基醇具有增強(qiáng)或抑制糖脂的生物合成的功能，還具有抗病毒、抗腫瘤、抑制轉(zhuǎn)移和增強(qiáng)細(xì)胞生長的功能。另外，本發(fā)明還涉及用于制備2-酰氨基醇衍生物的新的氨基醇衍生物。
2-酰氨基醇衍生物、即2-癸酰氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(下文稱為“PDMP”)由以下結(jié)構(gòu)式表示
D-蘇型-PDMP它具有控制糖脂生物合成的活性，但它們四個(gè)立體異構(gòu)體的活性有顯著的不同。因此，用以下方法對其旋光異構(gòu)體進(jìn)行分離在這種方法中通過曼尼斯反應(yīng)使癸酰氨基乙酰苯與嗎啉縮合，然后用硼氫化鈉還原得到PDMP，其為四種立體異構(gòu)體的混合物，用結(jié)晶法進(jìn)行非對映體的拆分，然后用結(jié)晶法進(jìn)行外消旋化合物的旋光拆分(J.Lipid.Res.，28565-571(1987)，和Adrances in Lipid Research，26183-213(1993))。
本發(fā)明的目的是提供一種使用手性化合物作為起始原料以高產(chǎn)率制備具有多個(gè)不對稱中心的PDMP和其類似物的旋光物質(zhì)的方法，尤其涉及的是立體選擇性的合成方法，其不需要復(fù)雜的旋光拆開步驟。
本發(fā)明的另一目的是提供用于制備PDMP和其類似物的新的氨基醇衍生物。
為了研制簡單的和一般性的用于制備PDMP和其類似物的立體選擇性方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果是通過確定合成步驟可立體選擇性地合成PDMP或其類似物的所有四種立體異構(gòu)體，所確定的合成步驟中包含使用N-被保護(hù)的2-氨基丙烷二醇作為主要的起始原料和不對稱源體進(jìn)行立體化學(xué)的反應(yīng)，其中N-被保護(hù)的2-氨基丙烷二醇在其分子前端有兩個(gè)不對稱中心，其氨基是用尿烷類保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的，該尿烷可以合理的價(jià)格得到，它是肽合成使用的試劑，并且還發(fā)現(xiàn)作為該合成步驟中間體的新的氨基醇衍生物?；谶@些發(fā)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。
據(jù)此本發(fā)明的這些和其它目的通過制備2-酰氨基醇衍生物的方法而被實(shí)現(xiàn)，該方法包含以下步驟A)將由以下式(1)表示的氨基丙醇衍生物Y-CH2-C*H(NHP1)-C*H(OH)-R1(1)其中*代表不對稱碳原子；P1代表烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；R1代表烷基、環(huán)烷基或芳基；和Y代表離去基團(tuán)，與由R2H表示的胺進(jìn)行反應(yīng)，其中R2由以下式(I)至(VI)表示，以合成由以下式(2)表示的氨基醇衍生物R2-CH2-C*H(NHP1)-C*H(OH)-R1(2)其中P1、R1和R2均同以上定義，(B)使P1從由式(2)表示的氨基醇衍生物上離去，合成由以下式(3)表示的氨基醇衍生物R2-CH2-C*H(NH2)-C*H(OH)-R1(3)其中R1和R2均具有與以上相同的定義，和(C)將由式(3)表示的所說的氨基醇衍生物與由R11COOH表示的羧酸或其反應(yīng)性的衍生物進(jìn)行反應(yīng)，其中R11代表可被羥基取代的具有3-18個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，以制備由以下式(4)表示的2-酰氨基醇衍生物；R2-CH2-C*H(NHCOR11)-C*H(OH)-R1(4)其中R1、R2和R11均具有與以上相同的定義；
其中R3和R4是相同或不同的，各自代表氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、羥基低級烷基、低級烷氧基烷基、氨基低級烷基、環(huán)烷基、羥環(huán)烷基、芳烷基或可以被低級烷基取代的哌嗪子基(piperazino)；R5代表氫原子或相同或不同的選自以下的至少一種取代基羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、羧基、(低級烷氧基)羰基、芳烷基、哌啶子基、酰氧基、氨基和氨基低級烷基；R6代表氫原子或相同或不同的選自R5所定義的取代基中的至少一種取代基；R7代表可被氧原子斷開的低級亞烷基；R8和R9為相同或不同的各自代表氫原子、低級烷基、羥基低級烷基，或R8和R9與其所鍵接的氮原子一起代表哌啶子基或嗎啉代，它們可被低級烷基取代；m是2至6的整數(shù)；P是2或3的整數(shù)；和X代表下式(VII)或(VIII)
其中R10代表氫原子、低級烷基、?；?低級烷氧基)羰基或吡啶基。
另外，本發(fā)明的這些和其它目的通過由式(2)表示的氨基醇衍生物來體現(xiàn)。
另外，本發(fā)明的這些和其它目的通過由式(3)表示的氨基醇衍生物來體現(xiàn)。
本發(fā)明中，在“低級烷基”、“低級烷氧基”等中的術(shù)語“低級”意思是其碳原子數(shù)為1至6。
另外，術(shù)語“可以被氧原子斷開的亞烷基”意思是至少兩個(gè)亞烷基彼此是通過至少一個(gè)氧原子連接的。
已發(fā)現(xiàn)PDMP和其類似物作為控制糖脂生物合成的物質(zhì)是有利的化合物，其還具有生理功能，例如抗病毒、抗腫瘤、抑制轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)細(xì)胞生長等等。從結(jié)構(gòu)上講，它們具有作為基本核心的2-氨基醇，在該分子中有至少兩個(gè)不對稱碳原子。由于從其所得到的四種立體異構(gòu)體的功能是彼此不同的，因此在研究PDMP和其類似物結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系過程中需要研制一種立體選擇性合成這四種異構(gòu)體的方法，和研制高活性的類似物。
按以上所述，本發(fā)明一方面涉及立體選擇性合成PDMP和其類似物的四種立體異構(gòu)體的方法，使用2-氨基丙烷二醇衍生物作為至要的起始原料，在其分子中有兩個(gè)不對稱碳原子，其氨基是用尿烷類保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的。該方法是基于以下的新發(fā)現(xiàn)。
那就是通過以下方法實(shí)現(xiàn)PDMP和其類似物的立體選擇性合成1)使用在分子中具有兩個(gè)不對稱碳原子的手性化合物作為起始原料，2)僅在伯和仲羥基中的伯羥基上引入離去基團(tuán)(甲磺?；?，然后用伯或仲胺取代該離去基團(tuán)，和3)確定保持立體化學(xué)的所有反應(yīng)步驟。
根據(jù)以下合成步驟描述本發(fā)明。
合成步驟
根據(jù)本發(fā)明的方法，使用由式(1)表示的旋光氨基丙醇衍生物作為起始原料。在式(1)中，R1是具有6至15個(gè)碳原子的烷基、環(huán)烷基或芳基，例如苯基等，優(yōu)選的是可被1至3個(gè)取代基取代的苯基，這些取代基是相同或不同的，并選自低級烷基、低級烷氧基、羥基、羥基低級烷基和硝基(例如苯基、二甲氧基苯基、二羥苯基)，和較優(yōu)選的是苯基。P1是具有3至18個(gè)碳原子的烷基如癸基，或氨基保護(hù)基團(tuán)(例如可以被硝基、鹵原子、低級烷氧基、(低級烷氧基)苯偶氮基或苯偶氮基取代的芐氧基羰基；含有可以被芴基或甲基磺?；〈?至15個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、或環(huán)狀烷基的烷氧基羰基；或類似物質(zhì))。其具體的例子包括可以具有取代基的芐氧基羰基(例如芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對溴芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、對甲氧基苯偶氮基芐氧基羰基等)、可以有取代基的烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、辛氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、甲基磺?；已趸驶?和保護(hù)氨基的基團(tuán)如苯磺酰基等。Y代表離去基團(tuán)如甲基磺酰基(甲磺?；?、三鹵代甲基磺?；?例如三氟甲基磺?；?、對甲苯磺?；?、苯磺?；︿灞交酋；取?br> 在一種溶劑(例如吡啶等)中或在一種無水溶劑(例如二氯甲烷等)中，在吡啶存在下，在冰冷卻溫度和室溫之間的溫度下，用甲磺酰氯(Ms-Cl)等處理以上合成步驟中所示的旋光的N-被保護(hù)的2-氨基丙烷二醇(為“化合物(a)”)，以完成二醇中僅伯羥基的甲基磺酰化反應(yīng)(甲磺?；?(步驟1)，用這種方法可得到式(1)表示的氨基丙醇衍生物。在分離之后或在某些情況中沒有分離的情況下，在有機(jī)溶劑(例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等)中，用由式R2H表示的胺處理步驟1得到的產(chǎn)物可制備由式(2)表示的化合物(步驟2)。在由式R2H代表的胺中，R2代表由上述式(I)至(VI)表示的基團(tuán)，在式(I)至(VI)中，環(huán)烷基或羥環(huán)烷基的碳原子數(shù)為3至8，芳烷基的碳原子數(shù)為6至20。優(yōu)選R2是可以被羥基取代的嗎啉代、(低級烷基)氨基、(嗎啉代低級烷基)氨基、環(huán)烷基氨基，可以被羥基或羥基低級烷基取代的吡咯烷子基(pyrrolidino)、可以被低級烷基取代的哌嗪子基(piperazino)、可以被羥基或羥基低級烷基取代的雙(羥基低級烷基)氨基或哌啶子基，較優(yōu)選嗎啉代、或吡咯烷子基。
在步驟3中，使用通用的方法，例如催化還原，酸處理、堿處理等除去烷基或保護(hù)氨基的氨基保護(hù)基團(tuán)得到由式(3)表示的化合物，然后這樣形成的氨基用由式R11COOH表示的羧酸或其反應(yīng)性的衍生物如羧酸的?；u或酸酐進(jìn)行酰化得到由式(4)表示的2-酰氨基醇衍生物(步驟4)。在以上式R11COOH中，R11是在2-或3-位上可以有羥基的具有3至18個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基。當(dāng)引入的?；?R11CO-)具有10個(gè)碳原子時(shí)，可以使用癸酰氯或癸酸酐作為上述的?；噭?。另外，由式(4)表示的目標(biāo)物2-酰氨基醇衍生物可通過用具有8至16個(gè)碳原子的羧酸(R11COOH)和通常在酰氨基鍵合反應(yīng)中使用的縮合試劑與式(3)表示的化合物反應(yīng)來制備(步驟4)。羧酸的例子包括脂肪酸和羥基取代的脂肪酸例如辛酸、2-羥基辛酸、癸酸、2-羥基癸酸、十二烷酸、2-羥基十二烷酸、肉豆蔻酸、2-羥基肉豆蔻酸、棕櫚酸、2-羥基棕櫚酸等?？s合劑的例子包括二環(huán)己基碳化二亞胺、水溶性的碳化二亞胺等。水溶性碳化二亞胺的例子包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(EDC)。
由式(2)表示的氨基醇衍生物的例子包括(a)以下定義的衍生物，其中R1可以被1至3個(gè)取代基取代的烷基或環(huán)烷基或苯基，所說的取代基是相同或不同的并選自低級烷基、低級烷氧基、羥基、羥基低級烷基和硝基；P1是具有3至18個(gè)碳原子的烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)，其選自(i)可以被硝基、鹵原子、低級烷氧基、(低級烷氧基)苯基偶氮基或苯基偶氮基取代的芐氧基羰基，和(ii)含有可以被芴基或甲磺?；〈闹辨?、支鏈或環(huán)烷基的烷氧基羰基，(b)以下定義的衍生物，其中R1是具有6至15個(gè)碳原子的烷基、環(huán)己基或苯基；P1是癸基或氨基保護(hù)基團(tuán)，其選自芐氧基羰基或叔丁氧基羰基和辛氧基羰基；R2是氨基，其選自可以被羥基取代的嗎啉代、(低級烷基)氨基、(嗎啉代低級烷基)氨基、環(huán)烷基氨基、可以被羥基或羥基低級烷基取代的吡咯烷子基、可以被低級烷基取代的哌嗪子基、可以被羥基或羥基低級烷基取代的雙(羥基低級烷基)氨基或哌啶子基，(c)以下定義的衍生物，其中R1是苯基；P1是芐氧基羰基；R2是嗎啉代、吡咯烷子基、羥基吡咯烷子基、羥基哌啶子基、N-甲基哌嗪子基、二乙醇氨基或羥基環(huán)己基氨基；這里它們的構(gòu)型是(1S，2S)，和(d)以下定義的衍生物，其中R1是苯基；P1是芐氧基羰基；和R2是嗎啉代、吡咯烷子基、吡啶子基、環(huán)己基氨基或環(huán)戊基氨基；這里它們的構(gòu)型是(1R、2R)。
由式(3)表示的氨基醇衍生物的例子包括以下定義的衍生物，其中R1是具有6至15個(gè)碳原子的烷基、環(huán)己基或苯基；R2是可以被羥基取代的嗎啉代、(低級烷基)氨基、(嗎啉代低級烷基)氨基、環(huán)烷基氨基，可以被羥基或羥基低級烷基取代的吡咯烷子基、可以被低級烷基取代的哌嗪子基、可以被羥基或羥基低級烷基取代的雙(羥基低級烷基)氨基或哌啶子基。
根據(jù)本發(fā)明，可以分離每個(gè)生產(chǎn)步驟的產(chǎn)品。在某些情況下，使用為式(1)原料的旋光二醇作為起始原料連續(xù)地進(jìn)行上述的逐步反應(yīng)不用分離每步的產(chǎn)物就可以制得由式(4)表示的目標(biāo)物2-酰氨基醇衍生物。
用作由式(1)表示的氨基醇衍生物原料的N-被保護(hù)的2-氨基丙烷二醇(其是本發(fā)明方法的起始原料)的合成方法包括方法一，其中氨基酮被還原(J.Org.Chem.，541866(1989))，方法二，其中N-(二苯基亞甲基)氨基酸酯用二異丁基鋁氫化物處理，然后用格利雅試劑處理(J.Org.Chem.，575469(1992)，方法三，其中N-被保護(hù)的氨基醛或N-被保護(hù)的氨基酸的酰基氯用有機(jī)金屬試劑處理(J.Am.Chem.Soc.，954098(1973))，2-噁唑烷酮與醛的不對稱醛醇縮合的反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.1086757(1986))(Evans方法)和手性的咪唑啉酮和 惡唑烷酮與醛的不對稱醛醇縮合的反應(yīng)(Helv.Chem.Acta.70237，(1987))。
另一方面可以合成用作N-被保護(hù)的2-氨基丙烷二醇的原料的N-被保護(hù)的α-氨基酮，例如用以下的方法，其中用N-被保護(hù)的α-氨基酸作為起始原料，該氨基酸中的羧基被轉(zhuǎn)化成?；?，然后用苯使之經(jīng)過弗瑞德-克來福特反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.，1036157(1981))，或另一種方法其中氨基酸中的羧基用烷基鋰試劑處理使之轉(zhuǎn)化成鋰鹽，然后使之與格利雅試劑反應(yīng)(J.Org.Chem.，541866(1989))。
因此，根據(jù)本發(fā)明，具有多個(gè)不對稱中心的PDMP和其類似物的旋光物質(zhì)可通過使用N-被保護(hù)的2-氨基丙醇衍生物作為起始原料來合成，而不需要復(fù)雜的旋光拆分。換句話說，本發(fā)明有明顯的適用性，因?yàn)镻DMP和其類似物的所有四種立體異構(gòu)體可被立體選擇性合成。此外，本發(fā)明的新的氨基醇衍生物具有多個(gè)不對稱中心，因此可明顯地用作PDMP和其類似物的合成中間體。
現(xiàn)通過下面的實(shí)施例對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述，但應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明不應(yīng)被認(rèn)為受其限制。在下文使用的術(shù)語“MeOH”、“AcOEt”、“AcOH”和“DMF”意思分別是“甲醇”、“乙酸乙酯”、“乙酸”和“N，N-二甲基甲酰胺”。
實(shí)施例1合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰基酯(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(21.2g，70.3mmol)被溶于吡啶(350ml)中，在冰浴中經(jīng)5分鐘向其中逐滴加入甲磺酰氯(5.6ml、72.3mmol)。得到的混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。在用TLC(氯仿∶甲醇＝20∶1)確認(rèn)反應(yīng)完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯(500ml)。這樣得到的剩余物用1NHCl(250ml×3次)和鹽水(250ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥蒸發(fā)掉溶劑。被沉淀的晶體用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)的混合物洗滌得到為白色晶體的目標(biāo)化合物(25.3g，產(chǎn)率95.0％)。TLC Rf0.55(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.83(AcOEt)，0.62(正己烷∶AcOEt＝1∶2)1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.26(10H，m，芳族的)，5.30(1H，d，J＝7.81Hz，NH)，5.02(2H，s，CH2-O-CO)，4.99(1H，d，J＝3.91Hz，CH-OH)，4.43-4.39，4.22-4.12(3H，m，N-CH-CH2)，2.98(3H，s，SO3HC3)實(shí)施例2合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺?；?1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(15.4g，51.0mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，向其中加入吡啶(12.1ml，149.6mmol)，然后在冰浴中經(jīng)5分鐘向其中逐滴加入甲磺酰氯(4.5ml，58.1mmol)。這樣制得的混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。在用TLC(氯仿∶甲醇＝20∶1，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)確認(rèn)反應(yīng)完成后，向其中加入水(100ml)和氯仿(50ml)。得到的有機(jī)層依次均用100ml的1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入100ml正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物，并使之靜置過夜。這樣沉淀的晶體經(jīng)過濾收集，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1)洗滌得到為白色晶體目標(biāo)化合物(16.56g，產(chǎn)率85.7％)。
實(shí)施例3合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(9.68g，25.5mmol)被溶于乙醇(50ml)中，在室溫下向其中加入嗎啉(9.8ml，112.6mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌3天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝20∶1，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，乙酸乙酯)確認(rèn)反應(yīng)完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，然后向其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(150ml)。得到的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提純得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物(3.61g，產(chǎn)率38.1％)。TLC Rf0.32(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.12(正己烷∶AcOEt＝1∶2)1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.26(10H，m，芳族)，5.04(2H，s，
CH2O-CO)，5.00(1H，d，J＝3.41Hz，H-1)，4.11(1H，m，H-2)，3.72(4H，m，(CH2)2))，2.68-2.47(6H，m，(CH2)3N)實(shí)施例4合成(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇。
(1R、2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.21g，3.19mmol)被溶于N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中，在室溫下向其中加入嗎啉(1.11g，12.8mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌24小時(shí)。在用TLC(氯仿∶甲醇＝20∶1，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，乙酸乙酯)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(70ml)和乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提純得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物(507.5mg，產(chǎn)率43.0％)。
實(shí)施例5合成(1S，2S)-2-氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(438.8mg，1.19mmol)被溶于甲醇(10ml)中，向其中加入10％鈀/碳(126.5g，10.0mol％)，得到的混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌過夜。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1和7∶3)確認(rèn)反應(yīng)完成后，經(jīng)過濾除去鈀/碳，得到的濾液被濃縮得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物，(275.6mg，產(chǎn)率98.5％)TLC Rf0.48，0.24(CHCl3∶MeOH＝7∶3)(拖尾)，0.68(CHCl3MeOH∶aqNH3＝4∶1痕量)1H-NMR(CD3OD)δ7.36-7.26(5H，m，芳族的)，4.47(1H，d，J＝
6.60Hz，H-1)，3.65(4H，m，(CH2)2O)，3.21-3.14(1H，m，H-2)，2.51-2.43，2.32-2.24，2.11-2.05(6H，m，(CH2)3N)實(shí)施例6合成(1S，2S)-2-氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇∶(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(3.82g，10.3mmol)被溶于甲醇(10ml)中，向其中加入甲酸銨(2.6g，41.3mmol)，和10％鈀/碳(888.5mg，8.09mol％)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1和7∶3)確認(rèn)反應(yīng)完成之后，經(jīng)過濾除去鈀/碳，得到的濾液被濃縮得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物(2.34g，產(chǎn)率99.0％)。
實(shí)施例7合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(1.33g，4.0mmol)被溶于甲醇(4ml)中，在冰浴下，在三乙胺(6 68.0μl，4.8mmol)存在下，向其中加入癸酰氯(0.82ml，4.0mmol)。在30分鐘之后，在用TLC(乙酸乙酯，氯仿∶甲醇＝20∶1，氯仿∶甲醇＝7∶3)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，然后向其中加入甲醇(30ml)，使之靜置90分鐘。在減壓下濃縮反應(yīng)溶液之后，向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，用乙酸乙酯(50ml)進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮得到油狀物質(zhì)(853.5mg)。這樣得到的油狀物質(zhì)經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯)提純得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物，(930.5mg，產(chǎn)率59.6％)。TLC Rf0.62(CHCl3∶MeOH＝9∶1)，0.26(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ
7.38-7.26(5H，m，芳族的)，5.87(1H，d，J＝7.26Hz，NH)，4.95(1H，d，J＝3.63Hz，H-1)，4.28(1H，m，H-2)，3.72(4H，m，(CH2)2)，2.63-2.44(6H，m，(CH2)3N)，2.09(2 H，m，Co-CH2-CH2)，1.50(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例8合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇。
(1S，2S)-2-氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(84.9mg，0.270mmol)被溶于四氫呋喃(4ml)中，在冰浴下，在三乙胺(80.0μl，0.575mmol)存在下，向其中加入癸酸酐(109.2mg，0.334mmol)，這樣得到的混合物在室溫下攪拌1天。在用TLC(乙酸乙酯，氯仿∶甲醇＝20∶1，氯仿∶甲醇＝7∶3)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成之后，向其中加入乙酸乙酯(30ml)和飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)，得到的有機(jī)層用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮得到油狀物質(zhì)(130.8mg)。這樣得到的油狀物質(zhì)用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)提純得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物(37.2mg，產(chǎn)率40.5％)實(shí)施例9合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇。
(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(9.5g，25.1mmol)被溶于在油浴(40℃)上的乙醇(50ml)中，向其中加入嗎啉(8.7ml，100mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌3天。在用TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成之后，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。向得到的剩余物中加入乙酸乙酯(100ml)，經(jīng)過濾除去沉淀的晶體。得到的濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)、水(50ml×2次)和鹽水(50ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到油狀物(13.7g)。
將甲醇(50ml)和10％鈀/碳(2.3g，8.6mol％)加入油狀物質(zhì)中，在氫氣氛下劇烈攪拌過夜。在用TLC(乙酸乙酯，氯仿∶甲醇＝9∶1，氯仿∶甲醇＝7∶3)確認(rèn)反應(yīng)完成后，經(jīng)過濾除去鈀/碳，濃縮得到的濾液得到油狀物質(zhì)(9.33g)。
得到的油狀物質(zhì)被溶于甲醇(25ml)中，向其中加入三乙胺(4.2ml，30mmol)，然后在冰冷卻下向其中逐滴加入癸酰氯(5.15ml、25mmol)。30分鐘后，用TLC(乙酸乙酯、氯仿∶甲醇＝20∶1，氯仿∶甲醇＝7∶3)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，向其中加入甲醇(20ml)，并使之靜置30分鐘。在減壓下濃縮該反應(yīng)溶液，向其中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)，用乙酸乙酯(150ml)進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用水(40ml×3次)和鹽水(40ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮得到油狀物質(zhì)(9.73g)。之后，經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯)提純該油狀物質(zhì)得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物，(4.35g，產(chǎn)率44.6％)。
實(shí)施例10合成(1S，2S，2′S)-2-(2′-羥基癸酰氨基)-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇和(1S，2S，2′R)-2-(2′-羥基癸酰氨基)-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇；(1S，2S)-2-氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(141.5mg，0.600mmol)被溶于二氯甲烷(6ml)中，向其中加入2-羥基癸酸(100mg，0.531mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(150.8mg，1.131mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌15分鐘。在冰浴上向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(134.0mg，0.699mmol)并攪拌過夜。在用TLC(乙酸乙酯，氯仿∶甲醇＝20∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成之后，向其中加入乙酸乙酯(30ml)，得到的有機(jī)層依次用5％檸檬酸溶液(15ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)和水(15ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯，氯仿∶甲醇＝20∶1)提純得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物，(15.6mg(1S，
2S，2′S)化合物和20.0mg(1S，2S，2′R)化合物)。在該例中，目標(biāo)化合物絕對構(gòu)型的鑒別是通過使用(2R)-2-羥基癸酸作為原料進(jìn)行相同的合成步驟實(shí)現(xiàn)的。
(1S，2S，2′S)-2-(2′-羥基癸酰氨基)-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇TLC Rf0.38(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.25(5H，m，芳族的)，6.82(1H，d，J＝7.81Hz，NH)，4.96(1H，d，J＝3.41Hz，H-1)，4.3(1H，m，H-2)，3.99(1H，dd，J＝3.90，3.91Hz，H-2′)，3.71(4H，t，(CH2)2O)，2.64-2.49(6H，m，(CH2)3N)，1.70-1.65(1H，m，CH(OH)-CH2(A))，1.50-1.43(1H，m，CH(OH)-CH2(B))，1.31-1.20(12H，m，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ174.3，140.8，128.4，127.7，126.0，75.2，72.0，66.9，59.9，54.4，51.0，34.8，31.8，29.4，29.2，24.8，22.6，14.1(1S，2S，2′R)-2-(2′-羥基癸酰氨基)-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇TCL Rf0.20(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.25(5H，m，芳族的)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz，NH)，5.00(1H，d，J＝3.41Hz，H-1)，4.3(1H，m，H-2)，4.03(1H，dd，J＝3.90，3.42Hz，H-2′)，3.72(4H，t，(CH2)2O)，2.67-2.53(6H，m，(CH2)3N)，1.66-1.61
(1H，m，CH(OH)-CH2(A))，1.50-1.45(1H，m，CH(OH)-CH2(B))，1.32-1.20(12H，m，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ174.0，140.8，128.4，127.7，126.0，75.2，72.2，66.9，60.1，54.4，50.8，34.8，31.8，29.4，29.3，29.2，24.6，22.6，14.1實(shí)施例11合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-(N-甲基哌嗪子基)-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.81g，4.78mmol)被溶于乙醇中，向其中加入N-甲基哌嗪(1.92g，19.2mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌3天。反應(yīng)完成之后，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入飽和的碳酸氫鈉溶液，用氯仿進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并過濾，然后經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。接著，將萃取物溶解于甲醇中，向其中加入10％鈀/碳，在用力攪拌下通入氫氣。在反應(yīng)完成后，經(jīng)過濾除去鈀/碳，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向剩余物中加入甲醇，再于冰浴上在三乙胺存在下向其中加入癸酰氯。反應(yīng)完成后，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入飽和的碳酸氫鈉溶液，用氯仿進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，并過濾，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。該萃取物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝9∶1)提純得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物，(10.0mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.25(5H，m，芳族的)，5.91(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.95(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.29(1H，m，H-2)，2.78-2.36(10H，m，H-3，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′)，2.32(3H，t，N-CH3)，2.30-2.27(1H，m，COCH2(A))，2.11
-2.08(1H，m，COCH2(B))，1.63-1.60(1H，m，CO-CH2-CH2(A))，1.53-1.48(1H，m，CO-CH2-CH2(B))，1.25(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例12合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-((2S)-2-羥甲基吡咯烷子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例11相同的方法，只是用(2S)-2-羥甲基吡咯烷代替N-甲基哌嗪，來制備為無色油狀物的目標(biāo)化合物(89.6mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.23(5H，m，芳族的)，6.13(1H，d，J＝6.3Hz，NH)，4.99(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.14(1H，m，H-2)，3.71-3.67(1H，m，H-6′A)，3.57-3.53(1H，m，H-6′B)，3.29-3.24(1H，m，H-5′A)，3.14-3.09(1H，m，H-3A)，2.83-2.78(1H，m，H-3B)，2.76(1H，m，H-2′)，2.38-2.32(1H，m，H-5′B)，2.14-2.03(2H，m，COCH2)，1.92-1.83(1H，m，H-3′A)，1.80-1.73(2H，m，H-4′)，1.70-1.62(1H，m，H-3′B)，1.50-1.43(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.22(12H，brs，(CH26CH3)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ174.1，141.1，128.3，127.5，125.7，75.6，66.4，63.6，57.6，56.1，54.1，36.7，31.8，29.4，29.3，29.2，29.0，27.0，25.6，23.9，22.65，14.1
實(shí)施例13合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-(3-羥基吡咯烷子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例11相同的方法，只是用3-羥基吡咯烷代替N-甲基哌嗪，來制備為無色油狀物的目標(biāo)化合物(具有非對映體比例為1∶1的混合物，88.3mg)1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.24(5H，m，芳族的)，5.91(0.5H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.88(0.5H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.0(1H，H-1)，4.40(1H，m，H-3′)，4.23(1H，m，H-2)，3.06-3.01(1H，m，H-5′A)，3.00-2.70(3H，m，H-3，H-2′A)，2.67-2.63(1H，m，H-2′B)，2.54-2.45(1H，m，H-5′B)，2.21-2.12(1H，m，H-4′A)，2.11-2.00(2H，m，COCH2)，1.79-1.74(1H，m，H-4′B)，1.50-1.44(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.22(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ173.6，141.0，140.9，128.3，127.5，127.4，125.9，75.3，75.1，71.1，71.0，63.7，57.6，53.6，53.5，52.6，36.7，34.7，31.8，29.4，29.3，29.2，29.0，25.6，22.6，14.0實(shí)施例14合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例11相同的方法，只是用吡咯烷代替N-甲基哌嗪來制備為無色油狀物的目標(biāo)化合物(92.2mg)，
1H-NMR(CDCl3)6 7.36-7.23(5H，m，芳族的)，5.91(1H，d，J＝7.8Hz，NH)，5.05(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.26(1H，m，H-2)，2.86(2H，d，J＝5.4Hz，H-3)，2.70(4H，m，H-2′，H-5′)，2.07(2H，m，COCH2)，1.81(4H，m，H-3′，H-4′)，1.47(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.3-1.1(12H，m，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)6 173.5，141.0，128.2，127.4，125.9，75.4，57.9，55.2，52.3，36.7，31.8，29.3，29.2，29.0，25.6，23.6，22.6，14.0實(shí)施例15合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-(3-羥甲基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例11相同的方法，只是用3-羥基甲基哌啶代替N-甲基哌嗪來制備為無色油狀物的目標(biāo)化合物(具有非對映體比為1∶1的混合物，246.5mg)1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.24(5H，m，芳族)，5.96(0.5H，d，J＝7.8Hz，NH)，5.94(0.5H，d，J-7.8Hz，NH)，4.96(0.5H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.94(0.5H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.33-4.26(1H，m，H-2)，-3.59-3.51(1H，m)，3.50-3.42(1H，m)，3，00-2.83(2H，m)，2.59(1H，dd，H-3A)，2.48(1H，dd，H-3B)，2.3-2.0(2H，m)，2.07(2H，m，COCH2)，1.9-1.5(4H，m)，1.48(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.4-1.1(12H，m，(CH2)6CH3)，1.10-1.00(1H，m)，0.88(3H，t，CH3)
實(shí)施例16合成(1S，2S)-3-環(huán)己氨基-2-癸酰氨基-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例11相同的方法，只是用環(huán)己胺代替N-甲基哌嗪來制備為無色油狀物的目標(biāo)化合物(40.6mg)，1H-NMR(CDCl3)δ 7.4-7.2(5H，m，芳族的)，6.64(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.14(1H，d，J＝2.5Hz，H-1)，4.37(1H，m，H-2)，3.34(1H，dd，J＝4.9，12.7Hz，H-3A)，3.13(1H，dd，J＝5.4，16.3Hz，H-3B)，2.77(1H，m，(CH2)2CHNH)，2.2-2.0(4H，m)，1.76(2H，d，J＝12.7Hz)，1.63(1H，d，J＝10.7Hz)，1.5-1.0(19H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ173.7，141.1，128.3，127.3，125.5，75.9，57.0，53.2，49.1，36.8，33.2，33.0，31.8，29.4，29.3，29.2，29.0，25.8，25.7，24.8，22.6，14.1實(shí)施例17合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-(4-羥基環(huán)己基氨基)-1-苯基-1-丙醇。
用與實(shí)施例11相同的方法，只是用4-羥基環(huán)己胺代替N-甲基哌嗪來制備為無色油狀物的目標(biāo)化合物(12.0mg)，1H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(5H，m，芳族的)，6.36(1H，d，J＝6.8Hz，NH)，5.13(1H，d，J＝2.0Hz，H-1)，4.31
(1H，m，H-2)，3.61(1H，m，CH2CHOH))，3.34(1H，dd，J＝4.4，12.7Hz，H-3A)，3.066(1H，dd，J＝4.9，12.7Hz，H-3B)，2.73(1H，m，CH2CHNH)，2.2-1.9(6H，m)，1.5-1.0(18H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)實(shí)施例18合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-(2-(N-嗎啉代)乙氨基)-1-苯基-1-丙醇。
用與實(shí)施例11相同的方法，只是用2-(N-嗎啉代)乙胺代替N-甲基哌嗪來制備為無色油狀物的目標(biāo)化合物(9.17mg)，1-NMR(CDCl3)δ7.4-7.2(5H，m，芳族的)，6.02(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.64(1H，d，J＝2.4Hz，H-1)，4.28(1H，m，H-2)，3.80(1H，dd，J＝9.8，14.2Hz)，3.68(4H，t，J＝4.4，CH2-O-CH2)，3.50(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝5.9，14.2Hz)，2.7-2.5(2H，m)，2.48(4H，t，J＝4.4Hz)，CH2CHNH2)，2.4-2.3(2H，m)，2.00(2H，m，COCH2)，1.65(2H，m)，1.5-1.0(14H，m，(CH2)7CH3)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)實(shí)施例19合成(1S，2S)-2-(2-羥基-正辛酰氨基)-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇。
用與實(shí)施例11相同的方法，只是用嗎啉代替N-甲基哌嗪來制備(1S，2S)-2-氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇。得到的化合物(99.2mg，0.42mmol)被溶于二氯甲烷中，在室溫下向其中加入2-羥基正辛酸(80.0mg，0.50mmol)和N-羥基琥珀酰亞胺(10 2.1mg，0.42mmol)，然后在冰冷卻下向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(118.1mg，0.62mmol)并進(jìn)一步攪拌。反應(yīng)完成后，向其中加入氯仿，得到的有機(jī)層依次用5％檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)提純得到為無色油狀物的目標(biāo)化合物，是其非對映體中的一種(15.4mg)，以及有其它的非對映體(16.9mg)。(一種非對映體)TLC Rf0.2(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)67.37-7.26(5H，m，芳族的)，6.75(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.00(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.3(1H，m，H-2)，4.02，4.01，4.00，3.99(1H，dd，CO-CH-OH)，3.74，3.73，3.72(4H，t，CH2OCH2)，2.69-2.52(6H，m，CH2N(CH2)2)，1.72-1.66(1H，m，CH(OH)CH2(A))，1.51-1.43(1H，m，CH(OH)CH2(B))，1.30-1.20(8H，m，(CH2)4CH3)，0.87(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)6 174.1，140.8，128.4，127.7，126.0，75.3，72.0，66.9，60.0，54.5，51.1，34.9，31.6，29.0，24.7，22.5，14.0(其它非對映體)TLC Rf0.1(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.26(5H，m，芳族的)，6.85(1H，d，J＝7.8Hz，NH)，5.01(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.3(1H，m，H-2)，4.06，4.05，4.04，4.03(1H，dd，Co-CH-OH)，3.74，3.73，3.72(4H，t，CH2OCH2)，2.68-2.51(6H，m.
CH2N(CH2)2)，1.68-1.64(1H，m，CH(OH)CH2(A))，1.51-1.46(1H，m，CH(OH)CH2(B))，1.30-1.20(8H，m，(CH2)4CH3)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ173.9，140.8，128.4，127.7，126.0，75.2，72.2，66.9，60.1，54.4，50.8，34.8，31.6，29.0，24.5，22.5，14.0實(shí)施例20合成(1R，2S)-2-癸酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例11相同的方法，只是用(1R，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯代替(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯，用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪，來制備為白色固體的目標(biāo)化合物(204.2mg)，TLC Rf0.24(CHCl3MeOHAcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.26(5H，m，芳族的)，6.29(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.83(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.25(1H，m，H-2)，3.76(1H，m，H-4′)，2.0-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)405(M+H)+實(shí)施例21合成(1S，2R)-2-癸酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例20相同的方法，只是用(1S，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯代替(1R，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯，來制備為無色油狀物的目標(biāo)化合物(160.5mg)，1H-NMR(CDCl3)δ與實(shí)施例20的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例22合成(1R，2R)-2-癸酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例20相同的方法，只是用(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯代替(1R，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯，來制備為無色油狀物的目的化合物(184.2mg)，TLC Rf0.20(CHCl3MeOHAcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.23(5H，m，芳族的)，6.77(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，4.95(1H，d，J＝3.6Hz，H-1)，4.41(1H，m，H-2)，3.78(1H，m，H-4′)，3.06-3.03(2H，br，H-2，A)，2.86(2H，m，H-3)，2.80-2.70(2H，br，H-2′B)，2.10-2.00(4H，m，H-3′A，COCH2)，1.76(2H，m，H-3′B)，1.45(2H，m，COCH2CH2)，1.24(12H，-brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ174.8，141.0，128.8，128.1，126.4，74.5，65.1，58.2，51.2，50.9，50.7，36.9，32.6，32.3，29.9，29.8，29.7，29.6，26.0，23.0，14.6MS(FAB)405(M+H)+實(shí)施例23合成(1R，2S)-2-癸酰氨基-3-二乙氨基-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例11相同的方法，只是用(1R，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯代替(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯，用二乙胺代替N-甲基哌嗪，來制備目的化合物(L-赤型化合物)。TLC Rf0.59(CHCl3MeOHAcOH＝9∶1∶1)，0.32(CHCl3
MeOHAcOH＝95∶5∶10)1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.23(5H，m，芳族的)，5.87(1H，d，J＝4.0Hz，NH)，4.75(1H，d，J＝6.3Hz，H-1)，4.17(1H，m，H-2)，2.97-2.50(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.04(2H，m，COCH2)，1.45(2H，COCH2CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，1.05(6H，brt，N(CH2CH3)2)，0.88(3H，t，(CH2)6CH3)MS(FAB)377(M+H)+實(shí)施例24合成(1S，2R)-2-癸酰氨基-3-二乙氨基-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例11相同方法，只是用(1S，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯代替(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯，用二乙胺代替N-甲基哌嗪，來制備目的化合物(D-赤型化合物)。
1H-NMR(CDCl3)δ與實(shí)施例23的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例25合成(1R，2S)-2-己酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例20相同的方法，只是用己酰氯代替癸酰氯來制備為白色固體的目的化合物(250.5mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.26(5H，m，芳族的)，5.95(1H，d，J＝
4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.22(1H，m，H-2)，3.72(1H，m，H-4′)，2.90-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(4H，brs，(CH2)2CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例26合成(1R，2S)-2-辛酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例20相同的方法，只是用辛酰氯代替癸酰氯來制備為白色固體的目的化合物(230.2mg)1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.26(5H，m，芳族的)，6.09(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.21(1H，m，H-2)，3.70(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(8H，brs，(CH2)4CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例27合成(1R，2S)-2-十二烷酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇用與實(shí)施例20相同的方法，只是用十二烷酰氯代替癸酰氯來制備為白色固體的目的化合物(265.0mg)1H-NMR(CDCl3)δ
7.36-7.26(5H，m，芳族的)，5.97(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.22(1H，m，H-2)，3.72(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(16H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例28至30用與實(shí)施例25-27相同的方法制備以下立體異構(gòu)體。產(chǎn)量如下。
實(shí)施例28(1S，2R)-2-己酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇，產(chǎn)量245.0mg實(shí)施例29(1S，2R)-2-辛酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇；產(chǎn)量233.5mg。
實(shí)施例30(1S，2R)-2-十二烷酰氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇；產(chǎn)量215.0mg實(shí)施例31合成(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.52g，4.01mmol)被溶于DMF(8ml)中，向其中加入吡咯烷(1.14g，16.03mmol)，得到的混合物在40-50℃下攪拌18小時(shí)。向其中加入乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次用飽和的碳酸氫鈉溶液(70ml)、水(70ml)和鹽水(70ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(1.21g，產(chǎn)率85.5％)。TLC Rf0.20(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.20(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.24(10H，m，芳族的)，5.06-5.02(2H，m，CH2-O-CO)，4.99(1H，d，J＝3.91Hz，H-1)，4.07(1H，m，H-2)，2.9-2.6(6H，m，(CH2)3N)，1.83-1.74(4H，m，H-3′，H-4′)13C-NMR(CDCl3)δ156.0，140.8，136.5，128.4，128.2，128.0，127.8，127.4，126.1，75.7，66.6，58.1，55.2，53.4，23.6實(shí)施例32合成(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-3-環(huán)戊基氨基-1-苯基-1-丙醇(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.21g，3.19mmol)被溶于DMF(6ml)中，向其中加入環(huán)戊胺(1.09g，12.8mmol)，得到的混合物在40-50℃下攪拌32小時(shí)。再向其中加入環(huán)戊胺(0.51g，5.99mmol)，得到的混合物在40-50℃下攪拌過夜。在用TLC(乙酸乙酯)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，將反應(yīng)溶液與乙酸乙酯(100ml)混合，得到的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(70ml)、水(70ml)和鹽水(70ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(534.4mg，產(chǎn)率45.7％)TLC Rf
0.17(CHCl3MeOH＝20；1)，0.10(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.23(10H，m，芳族的)，5.34(1H，d，CONH)，5.08(1H，s，H-1)，4.98(2H，m，CH2-O-CO)，3.94(1H，m，H-2)，3.24(1H，m，H-3A)，3.08(1H，m，H-2，)，2.85(1H，dd，J＝2.93，12.2l Hz，H-3B)，2.04-1.93，1.87-1.79，1.73-1.55，1.51-1.30(BH，m，H-3′，H-4，，H-5′，H-6′)13C-NMR(CDCl3)δ；160.7，141.0，136.4，128.4，128.2，128.0，127.8，127.3，125.6，76.3，66.6，59.9，54.7，53.5，49.9，34.1，33.2，33.1，32.7，23.8，23.6，23.4實(shí)施例33合成(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-3-哌啶子基-1-苯基-1-丙醇(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.21g，3.19mmol)被溶于DMF(6ml)中，向其中加入哌啶(1.09g，12.8mmol)，得到的混合物在40-50℃下攪拌24小時(shí)。在用TLC(乙酸乙酯，氯仿∶甲醇＝20∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(70ml)、水(70ml)和鹽水(70ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)提純，得到為無色油狀物的目的化合物(795.4mg，產(chǎn)率68.0％)。
TLC Rf0.20(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.17(AcOEt )1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.25(10H，m，芳族的)，5.04(2H，8，CH2-O-CO)，5.01(1H，d，J＝3.42Hz，H-1)，4.94(1H，d，J＝7.33Hz，NH)，4.15(1H，m，H-2)，2.64-2.45(6H，m，(CH2)3N)，1.68-1.54(4H，m，H-3′，H-5，)，1.5-1.4(2H，m，H-4′)13C-NMR(CDCl3)5155.9，140.8，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.4，126.3，75.7，66.7，60.5，55.8，51.7，26.1，23.9實(shí)施例34合成(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-3-環(huán)己基氨基-1-苯基-1-丙醇(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.21g，3.19mmol)被溶于DMF(6ml)中，向其中加入環(huán)己胺(1.29g，13.0mmol)，得到的混合物在40-50℃下攪拌2天。再向其中加入環(huán)己胺(0.62g，6.25mmol)，得到的混合物在40-50℃下攪拌過夜。在用TLC(乙酸乙酯，氯仿∶甲醇＝20∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(70ml)、水(70ml)和鹽水(70ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(750.0mg，產(chǎn)率61.5％)。
TLC Rf0.19(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.12(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.22(10H，m，芳族的)，5.32(1H，d，J＝7.32Hz，CONH)，5.07(1H，s，H-1)，4.98(2H，m，CH2-O-CO)，3.94(1H，m，H-2)，3.26(1H，m，H-3A)，2.88(1H，dd，J＝2.44，12.69Hz，H-3B)，2.44(1H，m，H-2′)，1.95-1.86，1.77-1.68，1.63-1.60，1.42-1.02(10H，m，H-3′，H-4′，H-5′，H-6′，H-7′)13C-NMR(CDCl3)δ156.2，141.0，136.4，128.4，128.2，128.0，127.8，127.3，125.7，76.3，66.6，56.8，54.7，49.6，47.0，34.7，33.5，33.3，33.0，25.9，25.4，25.0，24.8，24.7實(shí)施例35合成(1S，2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇。
用與實(shí)施例1相同的方法使(1S，2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇甲磺?；?，用與實(shí)施例3相同的方法進(jìn)行嗎啉取代反應(yīng)，得到為無色油狀物的目的化合物，(產(chǎn)率63％)。TLC Rf0.36(CHCl3∶MeOH＝20∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.26(5H，m，芳族的)，4.98(1H，d，J＝3.91Hz，H-1)，4.05(1H，m，H-2)，3.74(4H，m，(CH2)2O)，2.64-2.59(5H，m，H-2′H-6′，H-3A)，2.46-(1H，dd，J＝4.89，13.19Hz，
H-3B)，1.38(9H，B，(CH3)3)實(shí)施例36合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇，使用(1S，2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇作為原料(1S，2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(49.9mg，0.149mmol)被溶于二氯甲烷中(1ml)，在冰冷卻下，向其中加入三氟乙酸(1ml)。30分鐘之后，用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)完成時(shí)，向其中加入乙醚(3ml)，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的無色油狀物用與實(shí)施例7相同的方法酰化，得到為無色油狀物的目的化合物，(48.8mg，產(chǎn)率82.2％)實(shí)施例37合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(N-甲基哌嗪子基)-1-苯基-1-丙醇。
(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.81g，4.78mmol)被溶于乙醇(40ml)中，向其中加入碘化鈉(712.8mg，4.75mmol)和N-甲基哌嗪(1.92g，19.2mmol)，得到的混合物在50℃下攪拌5天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物(242.2mg，產(chǎn)率13.2％)。TLC Rf0.38(CHCl3∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.26(10H，m，芳族的)，5.04(2H，s，CH2-O-CO)，5.00(1H，d，J＝3.41Hz，H-1)，
4.97(1H，d，NH)，4.12(1H，m，H-2)，2.70-2.49(10H，m，(CH2)3N，(CH2)2N)，2.28(3H，s，CH3-N)13C-NMR(CDCl3)δ156.0，140.7，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.3，66.8，59.6，55.1，54.1，52.1，45.9實(shí)施例38合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-((2S)-2-羥甲基吡咯烷子基)-1-苯基-1-丙醇。
(2S)-2-羥甲基吡咯烷(323.3mg，3.20mmol)被溶于乙醇(12ml)中，得到的混合物被逐滴加入(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-對溴苯磺酰酯(782mg，1.50mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)中。在45℃下攪拌2天之后，用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1，乙酸乙酯2-丙醇＝2∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯2-丙醇＝7∶3)提純，得到為無色油狀物的目的化合物(79.5mg，產(chǎn)率13.8％)。TLC Rf0.25(CHCl3∶MeOH＝9∶1)，0.39(AcOEt∶(CH3)2CHOH。
2∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.23(10H，m，芳族的)，5.32(1H，br，NH)，4.99(3H，m，H-1，CH2-O-CO)，3.93(1H，m，H-2)，3.67，3.66，3.64，3.63(1H，dd，CH2(A)-OH)，3.51(1H，dd，J＝4.40，11.23Hz，CH2(B)-OH)，3.28-3.23(1H，m，H-5′A)，3.08(1H，dd，J＝5.86，13.19Hz，H-3A)，2.81(1H，dd，J＝2.93，13.18Hz，H-3B)，2.71(1H，m，H-2′)，2.34-2.28(1H，m，H-5′B)，1.90-1.59(4H，m，H-3′，H-4′)13C-NMR(CDCl3)δ156.5，141.0，136.5，128.4，128.3，128.0，127.8，127.5，125.8，75.4，66.6，66.4，63.7，58.0，56.2，55.4，27.0，23.8
實(shí)施例39合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3-羥基吡咯烷子基)-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(2.60g，6.86mmol)被溶于乙醇(20ml)中，向其中加入3-羥基吡咯烷(1.19g，13.68mmol)，得到的混合物在45℃下攪拌5天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝9∶1，乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提純得到為無色油狀物的目的化合物(527.1mg，產(chǎn)率20.8％)。TLC Rf0.25(CHCl3∶MeOH＝9∶1)；0.35(AcOEt∶MeOH＝4∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.24(10H，m，芳族的)，5.26(0.7H，d，J＝7.82Hz，NH，由一種非對映體產(chǎn)生的)，5.20(0.3H，d，HN，由其它非對映體產(chǎn)生的)，500(3H，s，H-1，CH2-O-CO)，4.34(0.7H，m，H-3′，由一種非對映體產(chǎn)生的)，4.28(0.3H，m，H-3′，由其它非對映體產(chǎn)生的)，4.02(1H，m，H-2)，3.04-2.99，2.89-2.42(6H，m，(CH2)3N)，2.20-2.07(1H，m，H-4′A)，1.80-1.68(1H，m，H-4′B)13C-NMR(CDCl3)δ156.5，141.2，141.1，136.7，128.8，128.6，128.3，128.2，127.8，126.4，75.4，75.2，71.3，67.0，64.0，58.0，54.2，54.1，53.8，34.9實(shí)施例40合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇。
(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.21g，3.19mmol)被溶于DMF(6ml)中，向其中加入吡咯烷(0.91g，12.8mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌24小時(shí)。向其中加入乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(70ml)、水(70ml)和鹽水(70ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純得到為無色油狀物的目的化合物(983.1mg，產(chǎn)率87.0％)。TLC Rf0.20(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.20(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ與實(shí)施例31的數(shù)據(jù)相同13C-NMR(CDCl3)δ與實(shí)施例31的數(shù)據(jù)相同。
實(shí)施例41合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(3-羥甲基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇。
(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(2.43g，6.41mmol)被溶于乙醇(20ml)中，向其中加入3-羥甲基哌啶(1.47g，12.78mmol)，得到的混合物在45℃下攪拌5天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提純得到為無色油狀物的目的化合物(293.3mg，產(chǎn)率11.5％)。TLC Rf 0.42(CHCl3∶MeOH＝9∶1)，0.16(AcOEt∶MeOH＝20∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.26(10H，m，芳族的)，5.03(2H，8，CH2-O-CO)，4.99 4(0.5H，d，J＝7.81Hz，H-1，由一種非對映體產(chǎn)生的)。
4.986(0.5H，d，J＝8.30H2，H-1，由其它非對映體產(chǎn)生的)，4.15-4.09(1H，m，H-2)，3.56-3.45(2H，m，CH2-OH)，3.00-2.91，2.75，2.25-2.00(4H，m，H-2′，H-6′)，2.65-2.59(1H，m，H-3A)，2.49-2.45(1H，m，H-3B)，1.82(1H，m，H-3′)，1.75-1.65，1.63-1.53，1.09-1.04(4H，m，H-4′，H-5′)13C-NMR(CDCl3)δ156.2，156.1，140.7，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，75.3，66.7，65.7，65.6，60.4，60.3，60.2，58.2，57.5，55.7，55.1，52.0，38.8，38.7，26.6，24.7，14.2實(shí)施例42合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(273.6mg，0.722mmol)被溶于乙醇(3ml)中。向其中加入碘化鈉(119.2mg，0.795mmol)和4-羥基哌啶(171.5mg，1.70mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌4天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，向其中加入4-羥基哌啶(157.0mg，1.55mmol)，得到的混合物在45℃下攪拌2天。經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物(112.6mg，產(chǎn)率40.6％)。
TLC Rf0.24(CHCl3∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ 7.36-7.25(10H，m，芳族的)，5.03(3H，m，CH2-O-CO，NH)，5.00(1H，d，J＝2.93Hz，H-1)，4.11(1H，m，H-2)，3.71(1H，m，H-4′)，2.91，2.82，2.64，2.48，2.32(6H，m，(CH2)3N)，1.89(2H，m，H-3′A，H-5′A)，1.64-1.56(2H，m，H-3′B，H-5′B)13C-NMR(CDCl3)δ156.1，140.7，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，66.9，66.8，66.7，59.5，52.2，51.9，34.4實(shí)施例43合成(1S，2R)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇。
(1S，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(270.0mg，0.712mmol)被溶于乙醇(3ml)中，向其中加入4-羥基哌啶(287.8mg，2.85mmol)，得到的混合物在45℃下攪拌2天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物(170.9mg，產(chǎn)率62.5％)。
TLC Rf0.24(CHCl3∶MeOH＝9∶1)實(shí)施例44
合成(1R，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇(1R，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(273.6mg，0.722mmol)被溶于乙醇(3ml)中，向其中加入4-羥基哌啶(291.7mg，2.89mmol)，得到的混合物在45℃下攪拌2天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(184.3mg，產(chǎn)率66.5％)。
TLC Rf0.24(CHCl3∶MeOH＝9∶1)實(shí)施例45合成(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇。
(1R，2R)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(295.6mg，0.780mmol)被溶于乙醇(3ml)中，向其中加入4-羥基哌啶(315.1mg，3.12mmol)，得到的混合物在45℃下攪拌2天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物(179.7mg，產(chǎn)率60.0％)。
TLC Rf0.24(CHCl3∶ MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.25(10H，m，芳族的)，5.03(3H，m，CH2-O-CO，NH)，5.00(1H，d，J＝2.93Hz，H-1)，4.11(1H，m，H-2)，3.71(1H，m，H-4′)，2.91，2.82，2.64，2.48，2.32(6H，
m，(CH2)3N)，1.89(2H，m，H-3，A，H-5，A)，1.64-1.56(2H，m，H-3′B，H-5′B)13C-NMR(CDCl3)δ156.1，140.7，136.4，128.5，128.3，128.1，127.9，127.5，126.2，75.4，66.9，66.8，66.7，59.5，52.2，51.9，34.4實(shí)施例46合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-二乙醇氨基-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.50g，3.96mmol)被溶于乙醇(30ml)中，向其中加入二乙醇胺(1.69g，16.1mmol)，得到的混合物在45℃下攪拌5天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝9∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(81.1mg，產(chǎn)率5.3％)。
TLC Rf0.3B(CHCl3∶ MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.21(10H，m，芳族的)，5.48(1H，d，J＝8.79Hz，NH)，5.04(1H，d，J＝2.44，H-1)，4.95(2H，m，CH2-O-CO)，3.89(1H，m，H-2)，3.64-3.54(4H，m，N(CH2-CH2-OH)2)，2.79，2.71-2.53(6H，m，(CH2)3N)13C-NMR(CDCl1)δ156.9，141.5，136.4，12B.4，128.3，128.0，127.8，127.4，125.9，72.6，66.7，59.9，57.5，57.3，55.5實(shí)施例47合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-(4-羥基環(huán)己基氨基-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(1.21g，3.19mmol)被溶于DMF(6ml)中，向其中加入反式-4-氨基環(huán)己醇(1.47g，12.76mmol)，得到的混合物在50℃下攪拌3天。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1)確認(rèn)反應(yīng)幾乎完成后，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(70ml)、水(70ml)和鹽水(70ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝9∶1)提純，得到為白色晶體的目的化合物，(571.5mg，產(chǎn)率45.％)TLC Rf0.18(CHCl3∶MeOH＝4∶1)，0.16(AcOEt∶MeOH＝4∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.23(10H，m，芳族的)，5.33(1H，d，NH)，5.07(1H，s，H-1)，4.98(2H，m，CH2-O-CO)，3.96(1H，m，H-2)，3.60(1H，m，H-4′)，3.25(1H，m，H-3A)，2.89(1H，m，H-3B)，2.48(1H，m，H-1′)，1.97(4H，m，H-2′A，H-3′A，H-5′A，H-6′A)，1.33-1.14(4H，m，H-2，B，H-3，B，H-5′B，H-6′B)13C-NMR(CDCl3)δ156.2，140.8，136.3，128.5，128.3，128.1，127.8，127.4，125.6，75.8，70.0，66.7，56.2，54.7，49.7，33.7，30.9，30.7實(shí)施例48合成(1S，2S)-2-辛氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(1S，2S)-2-氨基-3-嗎啉代-1-苯基-1-丙醇(627.7mg，2.66mmol)被溶于甲醇(10ml)中，在室溫下向其中加入三乙胺(0.518ml，3.723mmol)，在冰浴下再向其中加入氯甲酸正辛酯(0.625ml，3.192mmol)，得到的混合物在室溫下被攪拌15小時(shí)。反應(yīng)完成后，向其中加入甲醇(5ml)，得到的混合物被攪拌20分鐘，然后在減壓下，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。向其中加入乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次均用70ml的飽和碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌，得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提純，得到為無色油狀物的目的化合物(814.5mg，產(chǎn)率78.1％)。TLC Rf0.21(n-Hexane∶AcOEt＝1∶2)，0.32(CHCl3，MeOH＝20∶1)，0.36(AcOEt)1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.26(5H，m，芳族的)，4.99(1H，d，J＝3.42Hz，H-1)，4.08(1H，m，H-2)，3.98(2H，m，COOCH2)，3.73(4H，m，(CH2)2O)，2.66-2.45(6H，m，CH2N(CH2)2)，1.54(2H，m，COOCH2CH2)，1.27(10H，m，(CH2)3CH3)，0.88(3H，t，CH2CH3)13C-NMR(CDCl3)δ156.5，140.7，128.3，127.6，126.2，75.4，66.9，65.3，60.1，54.4，52.0，31.7，29.2，29.0，28.9，25.7，22.6，14.0實(shí)施例49合成(1R，2R)-2-辛氧基羰基氨基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇(1R，2R)-2-氨基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇(250.2mg，1.11mmol)被溶于甲醇(5ml)中，在室溫下向其中加入三乙胺(0.186ml，1.337mmol)，在冰浴下向其中加入氯甲酸正辛酯(0.240ml，1.226mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌。90分鐘之后，向其中加入三乙胺(0.186ml，1.337mmol)和氯甲酸正辛酯(0.240ml，1.226mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌。20分鐘之后，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，得到的有機(jī)層依次均用70ml的飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(99.5ml，產(chǎn)率23.8％)。
TLC Rf0.28(AcOEt∶MeOH＝4∶1)，0.30(CHCl3∶MeOH＝9∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.24(5H，m，芳族的)，5.05(1H，d，J＝ 2.93HzH-1)，4.9(1H，d，NH)，4.04(1H，m，H-2)，3.96(2H，m，COOCH2)，2.91-2.68(6H，m，CH2N(CH2)2)，1.80(4H，m，H-3′，H-4′)，1.52(2H，m，COOCH2CH2)，1.25(10H，m，(CH2)5CH3)，0.88(3H，t，CH2CH3)13C-NMR(CDCl3)δ156.4，140.9，128.2，127.3，126.1，75.6，65.1，58.1，55.2，53.3，31.7，29.1，28.9，25.7，23.5.22.6，14.0實(shí)施例50(1R，2R)-2-癸氨基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇(1R，2R)-2-癸酰氨基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇(181.8mg，0.486mmol)被溶于二氯甲烷(5ml)中，在室溫下向其中加入氫化鋁鋰(153.0mg，4.032mmol)，得到的混合物在35-40℃下回流2.5小時(shí)。在冰浴上向其中加入鹽酸(1N，15ml)，得到的混合物被攪拌30分鐘。另外，向其中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(70ml)和氯仿(100ml)，得到的有機(jī)層依次均用70ml的水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1，乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(121.2mg，產(chǎn)率69.3％)。TLC Rf0.39(CHCl3∶MeOH＝9∶1)，0.19(AcOEtMeOH＝2∶1)1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.22(5H，m，芳族的)，4.68(1H，d，J＝3.90Hz，H-1)，2.99(1H，m，H-2)，2.63-2.
42(8H，m，CH2N(CH2)2)，NHCH7)，1.77(4H，m，H-3′，H-4′)，1.41-1.24(16H，m，(CH7)8CH3)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ143.1，128.1，127.0，126.2，73.9，61.2，57.6，54.5，48.5，31.9，30.2，29.7，29.6，29.4，29.3，27.1，23.6，22.7，14.1實(shí)施例51合成(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-環(huán)己基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-1-環(huán)己基-1，3-丙二醇-3-甲磺酰酯(369.0mg，0.958mmol)被溶于二氯甲烷和甲醇的混合物(2∶1，5ml)中。在室溫下，向其中加入嗎啉(0.25ml，2.88mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌。20小時(shí)之后，再向其中加入嗎啉(0.083ml，0.958mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌2天。在用TLC(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)確認(rèn)反應(yīng)完成之后，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)，用氯仿(30ml×3次)進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(61.1mg，產(chǎn)率17.0％)TLC Rf0.36(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.18(正己烷AcOEt＝1∶2)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(5H，m，芳族的)，5.11(2H，m，CH2O-CO)，4.98(1H，br，NH)，3.85(1H，m，H-2)，3.67(4H，m，(CH2)2O)，3.44(1H，m，H-1)，2.67-2.48(6H，m，(CH2)3N)，1.86，1.75，1.66，1.53，1.38，1.29-1.11(11H，m)13C-NMR(CDCl3)δ155.8，13 6.4，128.5，128.2，128.0，127.9，79.6，67.0，66.8，66.3，60.9，54.2，47.9，40.6，29.5，27.1，26.4，26.0，25.8實(shí)施例52合成(1S，2S)-2-癸酰氨基-3-嗎啉代-1-環(huán)己基-1-丙醇(1S，2S)-2-芐氧基羰基氨基-3-嗎啉代-1-環(huán)己基-1-丙醇(62.9mg，0.167mmol)被溶于甲醇(2ml)中，向其中加入10％鈀/碳(17.5mg，9.83mol％)，得到的混合物在室溫氫氣氛下攪拌過夜。在用TLC(氯仿∶甲醇＝9∶1，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)確認(rèn)反應(yīng)完成后，經(jīng)過濾除去鈀/碳，濾液被濃縮得到油狀物質(zhì)(45.0mg)。該油狀物質(zhì)被溶于甲醇(1ml)中，向其中加入三乙胺(34.8μl，0.250mmol)，在冰冷卻下逐滴向其中加入癸酰氯(41.0μl，0.200mmol)。兩小時(shí)之后，用TLC (乙酸乙酯，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)確認(rèn)反應(yīng)完成時(shí)，然后向其中加入甲醇(5ml)，使之靜置20分鐘。得到的反應(yīng)溶液在減壓下被濃縮，然后用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)提純得到為無色油狀物的目的化合物，(25.3mg，產(chǎn)率38.3％)。TLC Rf
0.32(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.28(甲苯∶丙酮＝3∶1)1H-NMR(CDCl3)δ5.63(1H，d，J＝8.130Hz，NH)，4.13(1H，m，H-2)，3.69(4H，m，(CH2)2O)，3.44(1H，m，H-1)，2.66-2.49(6H，m，(CH2)3N，2.20-2.14)(2H，m，CO-CH2)，1.88-1.56，1.34-1.11(25H，m)，0.88(3H，t，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ172.7，77.6，66.9，60.6，54.3，46.5，40.9，36.9，31.8，29.5，29.4，29.3，26.4，26.1，25.8，22.6，14.1實(shí)施例53合成(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1-嗎啉代-3-十八醇(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1，3-十八烷二醇-1-甲磺酰酯(514.4mg，1.003mmol)被溶于二氯甲烷和甲醇的混合物(2∶1，5ml)中，在室溫下向其中加入嗎啉(348μl，4.00mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌，三天后，再向其中加入嗎啉(100μl，1.15mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌3天。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)，用氯仿(30ml)進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提純，得到為無色油狀的目的化合物，(50.7mg，產(chǎn)率10.1％)TLC Rf0.35(n-HexaneAcOEt＝1∶3)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(5H，m，芳族的)，5.11(2H，m，CH2O-CO)，4.99(1H，br，NH)，4.46-4.11(1H，m，H-4A)，3.68(6H，m，(CH2)2)O，H-4B，
OH)，3.38(1H，m，H-3)，2.66-2.54(6H，m，(CH2)3N)，1.50，1.25，(26H，m，(CH2)13CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例54合成(2S，3S)-2-癸酰氨基-1-嗎啉代-3-十八醇(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1-嗎啉代-3-十八醇(59.2mg，0.117mmol)被溶于二氯甲烷和甲醇的混合物(1∶1，2ml)中，向其中加入10％鈀/碳(21.3mg，17.0mol％)，得到的混合物在氫氣氛下攪拌。三小時(shí)之后，經(jīng)過濾除去鈀/碳，濾液被濃縮得到白色晶體(39.7mg)。將該白色晶體(39.7mg，0.107mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合物(1∶1，2ml)中，向其中加入三乙胺(39.0μl，0.280mmol)，在冰浴下將癸酰氯(48.0μl，0.234mmol)逐滴加入，得到的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在減壓下，經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝40∶1)提純得到為無色油狀物的目的化合物，(13.9mg，產(chǎn)率22.6％)。TLC Rf0.44(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.36(AcOEtMeOH＝40∶1)1H-NMR(CDCl3)δ5.80(1H，d，J＝6.84Hz，NH)，3.95(1H，m，H-2)，3.69(4H，m，(CH2)2O)，3.58(1H，m，H-3)，2.55(6H，m，(CH2)3N)，2.19(2H，m，CO-CH2)，1.62，1.41，1.25(42H，m)，0.88(6H，m，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ173.5，74.9，66.8，60.1，54.0，50.4，36.8，34.0，31.9，31.8，29.7，29.6，29.4，29.3，29.2，25.8，22.7，14.1
實(shí)施例55合成(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1-嗎啉代-3-十三烷醇(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1，3-十三烷二醇-1-甲磺酰酯(556.2mg，1.256mmol)被溶于四氫呋喃和乙醇的混合物(1∶1，4ml)中，在室溫下向其中加入嗎啉(330μl，3.79mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌。三天后，再向其中加入嗎啉(165μl，1.90mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌3天。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)，用氯仿進(jìn)行萃取(30ml×3次)。得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提純，得到為無色油狀物的目的化合物(27.1mg，產(chǎn)率5.0％)。TLC Rf0.29(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.28(正己烷∶AcOEt＝1∶2)1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.25(5H，m，芳族的)，5.11(2H，m，CH2O-CO)，4.95(1H，br，NH)，4.47-4.16(1H，m，H-4A，3.85-3.62(6H，m，(CH2)2)，H-4B，OH)，3.41(1H，m，H-3)，2.63-2.41(6H，m，(CH2)3N)，1.52-1.42，1.26(16H，m，(CH2)8CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例56合成(2S，3S)-2-癸酰氨基-1-嗎啉代-3-十三烷醇(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1-嗎啉代-3-十三烷醇(25.0mg，57.6μmol)被溶于甲醇(1ml)中，向其中加入10％鈀/碳(16.5mg，26.9mol％)，得到的混合物在氫氣氛下攪拌。2小時(shí)后，經(jīng)過濾除去鈀/碳，濾液被濃縮得到白色晶體(18.4mg)，將該白色晶體(17.3mg，57.6μmol)溶于甲醇(0.5ml)中，向其中加入三乙胺(20.0μl，0.143mmol)，在冰浴中向其中逐滴加入癸酰氯(24.0μl，0.117mmol)。1小時(shí)后，向其中加入甲醇，使之靜置15小時(shí)，在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物然后用硅膠柱色譜(乙酸乙酯)提純得到為無色油狀物的目的化合物，(10.4mg，產(chǎn)率39.8％)TLC Rf0.41(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.29(AcOEtMeOH＝40∶1)1-NMR(CDCl3)δ5.80(1H，d，J＝6.34Hz，NH)，3.95(1H，m，H-2)，3.69(4H，m，(CH2)2O)，3.58(1H，m，H-3)，2.60-2.55(6H，m，(CH2)3N)，2.19(2H，m，CO-CH2)，1.62，1.41，1.26(32H，m)，0.88(6H，m，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ173.5，74.9，66.8，60.1，54.0，50.4，36.8，34.0，31.9，31.8，29.7，29.6，29.5，29.3，25.8，22.7，14.1實(shí)施例57合成(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1-嗎啉代-3-壬醇(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1，3-壬二醇-1-甲磺酰酯(715.7mg，1.850mmol)被溶于氯代甲烷和甲醇的混合物(2∶1，10ml)中，在室溫下向其中加入嗎啉(480μl，5.51mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌，兩天之后，再向其中加入嗎啉(160μl，1.84mmol)，得到的混合物在40℃下攪拌2天。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，向其中加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20ml)，用氯仿(30ml×3次)進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提純，得到為無色油狀物的目的化合物，(76.1mg，產(chǎn)率10.9％)。
TLC Rf0.53(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.29(正己烷∶AcOEt＝1∶2)實(shí)施例58合成(2S，3S)-2-癸酰氨基-1-嗎啉代-3-壬醇(2S，3S)-2-芐氧基羰基氨基-1-嗎啉代-3-壬醇(68.1mg，0.180mmol)被溶于甲醇(2ml)，向其中加入10％鈀/碳(36.8mg，19.2mol％)，得到的混合物在氫氣氛下攪拌。15小時(shí)后，經(jīng)過濾除去鈀/碳，該濾液被濃縮得到無色油狀物(55.9mg)。將該無色油狀物(43.9mg，0.180mmol)溶于甲醇(1ml)中，向其中加入三乙胺(37.6μl，0.270mmol)，在冰冷卻下向其中逐滴加入癸酰氯(48.0μl，0.234mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下經(jīng)蒸發(fā)除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提純得到為無色油狀物的目的化合物(6.0mg，產(chǎn)率8.4％)。TLC Rf0.42(CHCl3∶MeOH＝20∶1)，0.44(AcOEtMeOH＝20∶1)1-NMR(CDCl3)δ5.80(1H，d，J＝6.34Hz，NH)，3.95(1H，m，H-2)，3.69(4H，m，(CH2)2O)，3.59(1H，m，H-3)，2.55(6H，m，(CH2)3N)，2.19(2H，m，CO-CH2)，1.62，1.41，1.29，1.28，1.26(24H，m)，0.88(6H，m，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ173.5，74.9，66.9，60.1，54.0，50.4，36.8，34.0，31.8，29.5，29.4，29.3，25.8，25.7，
226，14.1盡管本發(fā)明已作了詳細(xì)描述，但根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯然在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可對本發(fā)明作各種變化和修改。
本申請是基于在日本申請的申請?zhí)朒ei 7-345080的專利申請，其內(nèi)容被本文引用作參考。
權(quán)利要求
1一種制備2-酰氨基醇衍生物的方法，其包含以下步驟(A)將由以下式(1)表示的氨基丙醇衍生物Y-CH2-C*H(NHP1)-C*H(OH)-R1(1)其中*代表不對稱碳原子；P1代表烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；R1代表烷基、環(huán)烷基或芳基；和Y代表離去基團(tuán)，與由R2H表示的胺進(jìn)行反應(yīng)，其中R2由以下式(I)至(VI)表示，以合成由以下式(2)表示的氨基醇衍生物R2-CH2-C*H(NHP1)-C*H(OH)-R1(2)其中P1、R1和R2均同以上定義，(B)從由式(2)表示的氨基醇衍生物上離去P1，合成由以下式(3)表示的氨基醇衍生物R2-CH2-C*H(NH2)-C*H(OH)-R1(3)其中R1和R2均具有與以上相同的定義，和(C)將由式(3)表示的所說的氨基醇衍生物與由R11COOH表示的羰酸或其反應(yīng)性的衍生物進(jìn)行反應(yīng)，其中R11代表可被羥基取代的具有3-18個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，以制備由以下式(4)表示的2-酰氨基醇衍生物R2-CH2-C*H(NHCOR11)-C*H(OH)-R1(4)其中R1、R2和R11均具有與以上相同的定義；
其中R3和R4是相同或不同的，各自代表氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、羥基低級烷基、低級烷氧基烷基、氨基低級烷基、環(huán)烷基、羥環(huán)烷基、芳烷基或可以被低級烷基取代的哌嗪子基；R5代表氫原子或相同或不同的選自以下的至少一種取代基羥基、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、羧基、(低級烷氧基)羰基、芳烷基、哌啶子基、酰氧基、氨基和氨基低級烷基；R6代表氫原子或相同或不同的選自R5所定義的取代基中的至少一種取代基；R7代表可被氧原子斷開的低級亞烷基；R8和R9為相同或不同的各自代表氫原子、低級烷基、羥基低級烷基，或R8和R9一同鍵合到氮原子上代表哌啶子基或嗎啉代，它們可被低級烷基取代；m是2至6的整數(shù)；p是2或3的整數(shù)；和Y代表下式(VII)或(VIII)
其中R10代表氫原子、低級烷基、?；?低級烷氧基)羰基或吡啶基。
2根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(1)中R1是烷基或環(huán)烷基、或可被1至3個(gè)取代基取代的苯基，所說的取代基是相同或不同的，選自低級烷基、低級烷氧基、羥基、羥基低級烷基和硝基；和式(1)中的P1是具有3至18個(gè)碳原子的烷基，或選自以下的氨基保護(hù)基團(tuán)(i)可以被硝基、鹵原子、低級烷氧基、(低級烷氧基)苯偶氮基或苯偶氮基取代的芐氧基羰基，和(ii)含有可以被芴基或甲磺酰基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基的烷氧基羰基。
3根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(1)中R1是苯基、二甲氧基苯基或二羥基苯基；和R2是嗎啉代。
4根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(1)中R1是具有6至15個(gè)碳原子的烷基，環(huán)己基或苯基，和R2是可以被羥基取代的(低級烷基)氨基、(嗎啉代低級烷基)氨基、環(huán)烷基氨基，可以被羥基或羥基低級烷基取代的吡咯烷子基、可以被低級烷基取代的哌嗪子基，可以被羥基或羥基低級烷基取代的雙(羥基低級烷基)氨基或哌啶子基。
5一種由下式(2)表示的氨基醇衍生物R2-CH2-C*H(NHP1)-C*H(OH)-R1(2)其中*代表不對稱碳原子，和P1、R1和R2各自具有與權(quán)利要求1相同的定義。
6根據(jù)權(quán)利要求5的氨基醇衍生物，其中R1是烷基或環(huán)烷基、或可被1至3個(gè)取代基取代的苯基，所說的取代基是相同或不同的，選自低級烷基、低級烷氧基、羥基、羥基低級烷基和硝基；和P1是具有3至18個(gè)碳原子的烷基、或選自以下的氨基保護(hù)基團(tuán)(i)可以被硝基、鹵原子、低級烷氧基、(低級烷氧基)苯偶氮基或苯偶氮基取代的芐氧基羰基，和(ii)含有可以被芴基或甲磺?；〈闹辨?、支鏈或環(huán)狀烷基的烷氧基羰基。
7根據(jù)權(quán)利要求5的氨基醇衍生物，其中R1是具有6至15個(gè)碳原子的烷基、環(huán)己基或苯基；P1是癸基或選自芐氧基羰基、叔丁氧基羰基和辛氧基羰基的氨基保護(hù)基團(tuán)；和R2是氨基，其選自可以被羥基取代的嗎啉代、(低級烷基)氨基、(嗎啉代低級烷基)氨基、環(huán)烷基氨基、可以被羥基或羥基低級烷基取代的吡咯烷子基、可以被低級烷基取代的哌嗪子基，可以被羥基或羥基低級烷基取代的雙(羥基低級烷基)氨基或哌啶子基，
8根據(jù)權(quán)利要求5的氨基醇衍生物，其中R1是苯基；P1是芐氧基羰基；和R2是嗎啉代、吡咯烷子基、羥基吡咯烷子基，羥基哌啶子基、N-甲基哌嗪子基、二乙醇氨基或羥基環(huán)己基氨基；和它的構(gòu)型是(1S，2S)。
9根據(jù)權(quán)利要求5的氨基醇衍生物，其中R1是苯基；P1是苯氧基羰基；和R2是嗎啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、環(huán)己基氨基或環(huán)戊基氨基；和它的構(gòu)型是(1R，2R)。
10制備根據(jù)任一權(quán)利要求5至9的氨基醇衍生物的方法，其包含以下步驟(A)將由以下式(1)表示的氨基丙醇衍生物Y-CH2-C*H(NHP1)-C*H(OH)-R1(1)其中*代表不對稱碳原子；P1代表烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；R1代表烷基、環(huán)烷基或芳基；和Y代表離去基團(tuán)，與由R2H表示的胺進(jìn)行反應(yīng)，其中R2與權(quán)利要求1中的定義相同，以得到由下式(2)表示的氨基醇衍生物R2-CH2-C*H(NHP1)-C*H(OH)-R1(2)其中P1、R1和R2各自與以上定義相同。
11一種由下式(3)表示的氨基醇衍生物R2-CH2-C*H(NH2)-C*H(OH)-R1(3)其中*表示不對稱的碳原子；R1和R2與權(quán)利要求1中的定義相同。
12根據(jù)權(quán)利要求11的氨基醇衍生物，其中R1是具有6至15個(gè)碳原子的烷基、環(huán)己基或苯基；和R2是可以被羥基取代的嗎啉代、(低級烷基)氨基、(嗎啉代低級烷基)氨基、環(huán)烷基氨基，可以被羥基或羥基低級烷基取代的吡咯烷子基，可以被低級烷基取代的哌嗪子基，可以被羥基或羥基低級烷基取代的雙(羥基低級烷基)氨基或哌啶子基。
全文摘要
制備2-酰氨基醇衍生物的方法，包括將式(1)的氨基丙醇衍生物與式RY-CHRRR
文檔編號C07D211/44GK1164530SQ9612380
公開日1997年11月12日 申請日期1996年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月8日
發(fā)明者神保雅之, 小山田秀和, 井口仁一 申請人:生化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社