楊梅醇衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物制備領(lǐng)域，具體設(shè)及一種楊梅醇衍生物及其制備方法和應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是嚴重威脅人類健康的疾病之一，是僅次于屯、血管疾病的人類第二大殺手， 也是世界各國面臨的重要社會問題之一。據(jù)統(tǒng)計2008全球新發(fā)病癌癥病人約1270多萬， 死亡病人約760多萬。而到2030,全球估計新發(fā)病癌癥病人約2100多萬，死亡病人約1320 多萬，其中60%W上在發(fā)展中國家。近年來，我國腫瘤每年新發(fā)病例約為220萬，死亡人數(shù) 約為160萬。由于藥物是治療腫瘤的主要手段之一，所W抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)不僅是 生命科學(xué)領(lǐng)域中富有挑戰(zhàn)性的課題，而且具有重大社會意義和經(jīng)濟價值。
[0003]楊梅[Myricaruba(Lour. )Sieb.etZucc.]系楊梅科（Myricae)楊梅屬（Myrica) 植物，常綠喬本，為我國特產(chǎn)水果，栽培面積占全球的99 %W上，地理位置大致分布在北締 18°~33°之間，但經(jīng)濟栽培主要集中在東南沿海的浙江、江蘇、福建、廣東、江西等省，其 中浙江省的栽培面積、產(chǎn)量、品種、品質(zhì)均為全國之首，目前已超過6萬多公頃（hm2)，約占全 國總面積的40%。楊梅樹皮味苦、性溫，具有散疲止血、止痛之功效，民間用于治療跌打損 傷、骨折、頻疾、胃和十二指腸潰瘍、牙痛等。
[0004] 楊梅醇（Myricanol)是從楊梅樹皮中提取的典型的大環(huán)聯(lián)苯型的環(huán)狀二芳基庚 燒類化合物，結(jié)構(gòu)如式（I)所示，由于具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該類化合物近年受到國內(nèi)外 植物化學(xué)和藥學(xué)研究者的普遍關(guān)注，目前楊梅醇藥理活性報道主要設(shè)及其抗病毒、抗炎、抗 氧化、清除自由基、免疫調(diào)節(jié)及抗過敏等方面，而楊梅醇同樣具有巨大的抗腫瘤潛力，其抗 腫瘤作用主要通過誘導(dǎo)細胞調(diào)亡途徑起作用。
[0005]
(I )
[0006] 楊梅醇修飾后可形成一種具有全新分子骨架的化合物，結(jié)構(gòu)新穎、抗腫瘤活性強， 可來源于楊梅植物資源，安全性高，該類化合物在制備抗腫瘤藥物領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊，為醫(yī) 學(xué)上開發(fā)攻克腫瘤的天然藥物打下了基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種楊梅醇衍生物、其制備方法W及在抗腫瘤中的應(yīng)用，同楊梅醇 相比，該楊梅醇衍生物具有更好的抗腫瘤效果，并且作用時間更長。
[0008] 一種楊梅醇衍生物，結(jié)構(gòu)如式（II)所示：
[0009]
(：II )
[0010] 式（II)中，R為芐基或取代的芐基；
[0011] 所述芐基上的取代基為面素、-CN、-N02、。~C4烷基或者C1~C4烷氧基。
[0012] 本發(fā)明中，通過在楊梅醇的徑基上進行特定的修飾，得到的楊梅醇衍生物可在體 內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物，從而延長了作用時間。同時，藥效試驗表明，經(jīng)過修飾后的藥 物的療效比楊梅醇的療效更強，并且修飾的具體位置也會對藥效產(chǎn)生顯著的影響。
[001引作為優(yōu)選，所述的芐基上的取代基為對位取代基，選自F、-C1、-Br、-CN、-N02、-Me、-OMe中的一種。作為更進一步的優(yōu)選，所述的芐基上的取代基為對位取代的F、-C1或-Me, 藥效試驗表明，采用運些取代基時，所述的楊梅醇衍生物活性明顯提高，作用時間更長。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種所述的楊梅醇衍生物的制備方法，包括：在堿存在的條件下， 楊梅醇與節(jié)漠類化合物在有機溶劑中進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過后處理得到所述的楊梅醇 衍生物。
[0015] 作為優(yōu)選，所述的堿為碳酸鐘，所述的有機溶劑為丙酬，此時，衍生化的效率較高。
[0016] 作為優(yōu)選，所述的楊梅醇、節(jié)漠類化合物和堿的摩爾量之比為1 :1~5 :1~5。
[0017] 該制備方法的具體過程如下：
[001引將楊梅醇（0. 050gleq)溶于5ml丙酬中，攬拌溶解，加入K2C03(0. 06 3g3eq)，攬拌Ih后，加入取代節(jié)漠（3eq)(或相應(yīng)的取代芐基），避光r.t.下反應(yīng)。TLC檢測反應(yīng)至楊梅 醇點消失。過濾，蒸去溶劑，柱層析分離得到產(chǎn)物。
[0019] 本發(fā)明還提供了一種所述的楊梅醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。作為優(yōu) 選，所述的抗腫瘤藥物用于預(yù)防或者治療肺癌。
[0020] 作為進一步的優(yōu)選，所述的楊梅醇衍生物中的R為芐基對位F、-C1、-Br、-CN、-NO 2、-Me或-〇Me基。
[002。 作為優(yōu)選，R為芐基對位F、-Cl或-Me基，藥效試驗表明，采用運些衍生物應(yīng)用于 抗腫瘤時，效果最好。
[0022] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[002引 （1)在楊梅醇的5號位徑基上引入芐基對位F、-C1或-Me基得到的類前藥可在體 內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效和作用時間。
[0024] (2)通過使用單徑基上引入芐基對位進行改構(gòu)，可W有效地改善生物利用度，提高 抗腫瘤活性。
【附圖說明】
[00巧]圖1為實施例1制備得到的5-對氣節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0026] 圖2為實施例2制備得到的5, 17-雙對氣節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0027]圖3為實施例3制備得到的5-對氯節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0028] 圖4為實施例4制備得到的5, 17-雙對氯節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0029] 圖5為實施例5制備得到的5-對漠節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0030] 圖6為實施例6制備得到的5, 17-雙對漠節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0031]圖7為實施例7制備得到的5-對氯節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0032] 圖8為實施例8制備得到的5, 17-雙對氯節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0033] 圖9為實施例9制備得到的5-對硝基節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0034] 圖10為實施例10制備得到的5, 17-雙對硝基節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0035] 圖11為實施例11制備得到的5-對甲基節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0036] 圖12為實施例12制備得到的5, 17-雙對甲基節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0037] 圖13為實施例13制備得到的5-對甲氧基節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖；
[0038] 圖14為實施例14制備得到的5, 17-雙對甲氧基節(jié)氧基楊梅醇核磁共振氨譜圖。
【具體實施方式】
[0039] 實施例1
[0040] 在圓底燒瓶中加入楊梅醇0. 050g溶于5ml丙酬中，攬拌溶解，加入K2CO3O. 063g，攬 拌比后，加入4-氣節(jié)漠0.085g，避光、室溫下反應(yīng)。TLC檢測反應(yīng)至楊梅醇點消失。將得 到的反應(yīng)液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑，加入O.lg硅膠拌樣。取300~400目硅膠裝柱，壓實 后用石油酸壓柱S次，將拌好的樣品用刮刀刮出（盡量刮凈），裝樣。用石油酸：乙酸乙醋= 3 :1做層析液，連續(xù)收集層析液，點板確定所含產(chǎn)品的純度，收集層析液，合并，旋干。旋干 后得到的黃色固體即為5-對氣節(jié)氧基楊梅醇0. 057g，得到的產(chǎn)物的核磁氨譜如圖1所示。 [00川實施例2
[0042] 在圓底燒瓶中加入楊梅醇0. 050g溶于5ml丙酬中，攬拌溶解，加入CS2CO3O. 147邑， 攬拌比后，加入4-氣節(jié)漠0.085g，避光、r.t.下反應(yīng)。TLC檢測反應(yīng)至楊梅醇點消失。將 得到的反應(yīng)液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去溶劑，加入0.Ig硅膠拌樣。取取300~400目硅膠裝柱，壓 實后用石油酸壓柱=次，將拌好的樣品用刮刀刮出（盡量刮凈），裝樣。用石油酸：乙酸乙醋 =3 :1做層析液，連續(xù)收集層析液，點板確定所含產(chǎn)品的純度，收集層析液，合并，旋干。旋 干后得到的黃色固體即為5, 17-雙對氣節(jié)氧基楊梅醇0. 072g，得到的產(chǎn)物的核磁氨譜如圖 2所示。
[004引實施例3
[0044]操作方法與實施例1相同，不同之處在于將4-氣節(jié)漠0. 085g換成4-氯節(jié)漠 0. 〇93g，得到的淺黃色固體即為5-對氯節(jié)氧基楊梅醇0. 063g，得到的產(chǎn)物的核磁氨譜如圖 3所示。
[004引實施例4
[0046]操作方法與實施例2相同，不同之處在于將4-氣節(jié)漠0. 085g換成4-氯節(jié)漠 0. 092g，得到的白色固體即為5, 17-雙對氯節(jié)氧基楊梅醇0. 070g，得到的產(chǎn)物的核磁氨譜 如圖4所示。
[0047] 實施例5
[0048] 操作方法與實施例1相同，不同之處在于將4-氣節(jié)漠0. 085g換成4-漠節(jié)漠 0. 113g，得到的淺黃色固體即為5-對漠節(jié)氧基楊梅醇0. 075g，得到的產(chǎn)物的核磁氨譜如圖 5所示。
[004引 實施例6
[0050]操作方法與實施例2相同，不同之處在于將4-氣節(jié)漠0. 085g換成4-漠節(jié)漠 0. 113g，得到的白色固體即為5, 17-雙對漠節(jié)氧基楊梅醇0.093g，得到的產(chǎn)物的核磁氨譜 如圖6所示。
[00川 實施例7
[0052]操作方法與實施例1相同，不同之處在于將4-氣節(jié)漠0. 085g換成4-氯節(jié)漠 0. 〇89