一種縮氨基硫脲類衍生物及其制備方法、應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及農(nóng)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種縮氨基硫脲類衍生物及其制備方法、應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基硫脲是一種重要的精細(xì)化學(xué)品，可用于測(cè)定鉻，鑒定醛、酮、糖，制備1，2， 4-三唑等，也是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。氨基硫脲類衍生物具有良好的生物活性，如抗真 菌、細(xì)菌，抗病毒，除草以及植物生長(zhǎng)調(diào)劑等。同時(shí)，它們?cè)诜肿幼R(shí)別、自裝等超分子化學(xué)領(lǐng) 域也顯示出了良好的應(yīng)用前景。因此，近年來(lái)對(duì)氨基硫脲類衍生物的研究非?；钴S。
[0003] 噻吩是雜環(huán)化合物中重要的一員，起著非常重要的作用。噻吩衍生物的研究在醫(yī) 藥和農(nóng)藥化學(xué)中也有著十分主要的作用。噻吩衍生物具有各種各樣的生物活性，例如，抑 菌、抗病毒、抗腫瘤、消炎、殺蟲和除草等。同時(shí)，含噻吩環(huán)的化合物通常都具有高效、低毒、 對(duì)非靶標(biāo)生物安全、在環(huán)境中容易降解、有害生物不容易產(chǎn)生抗性等特點(diǎn)，并且不斷有結(jié)構(gòu) 新穎、性能優(yōu)異的化合物問世。所以，在農(nóng)藥的研究和開發(fā)過程中，含噻吩環(huán)的化合物將受 到更為廣泛的關(guān)注，成為新農(nóng)藥創(chuàng)制的熱點(diǎn)和前沿。
[0004] 到目前為止，還未見有縮氨基硫脲類衍生物作為農(nóng)用殺菌劑使用的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明采用生物活性基團(tuán)拼接原理，將氨基硫脲和噻吩環(huán)兩個(gè)活性基團(tuán)拼接在一 起，設(shè)計(jì)合成了一些縮氨基硫脲類衍生物，發(fā)現(xiàn)了一些結(jié)構(gòu)新穎、活性優(yōu)異的活性化合物或 活性先導(dǎo)化合物，為新農(nóng)藥的創(chuàng)制奠定了一定的基礎(chǔ)。
[0006] 一種縮氨基硫脲類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0008] 通式⑴中，&為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、甲氧基或硝基；R2為氫原 子、氯原子、溴原子或甲基。
[0009] -種縮氨基硫脲類衍生物的制備方法，包括：中間體的合成和利用所述中間體來(lái) 合成目標(biāo)衍生物兩個(gè)步驟。
[0010] 進(jìn)一步地，如上所述的方法，所述中間體的合成包括以下步驟：
[0011] a、向苯乙酮衍生物和無(wú)水乙醇的混合物中加入NaOH溶液，形成溶液I ;
[0012] b、在冰浴攪拌下，將噻吩甲醛類化合物與無(wú)水乙醇的混合液慢慢滴入所述溶液I 中進(jìn)行反應(yīng)，形成溶液II ;
[0013] c、應(yīng)完成后，向溶液II加入蒸餾水，調(diào)節(jié)其pH值至中性，有沉淀析出，過濾，洗滌， 再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，即得到中間體。
[0014] 4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述苯乙酮衍生物為4-溴苯乙酮、 3-氯苯乙酮、4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮中的一種；所述噻吩甲醛類化合物為2-噻吩甲醛或 5-溴-2-噻吩甲醛。
[0015] 進(jìn)一步地，如上所述的方法，所述步驟b中，反應(yīng)溫度為0_5°C。
[0016] 進(jìn)一步地，如上所述的方法，目標(biāo)衍生物的合成包括以下步驟：
[0017] e、向氨基硫脲與乙醇的混合物中加入冰醋酸，形成混合溶液III ;
[0018] f、在攪拌條件下，將所述中間體和無(wú)水乙醇的混合溶液慢慢滴入上述混合溶液 III中進(jìn)行反應(yīng)；
[0019] g、反應(yīng)完成后，減壓除去溶劑，得到的固體粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離后，再用無(wú)水 乙醇重結(jié)晶，最終得到本發(fā)明衍生物。
[0020] 進(jìn)一步地，如上所述的方法，所述步驟g中，用硅膠柱層析分離時(shí)，使用的洗脫劑 為乙酸乙酯和石油醚，所述乙酸乙酯與石油醚的體積比為1 :2。
[0021] 進(jìn)一步地，如上所述的方法，所述步驟f中，反應(yīng)的條件為：在70°C下反應(yīng)20小時(shí) 以上。
[0022] -種如上所述縮氨基硫脲類衍生物用于防治植物病原真菌的用途。
[0023] 進(jìn)一步地，如上所述的用途，所述植物病原真菌為水稻紋枯病菌、小麥赤霉病菌、 玉米小斑病菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、葡萄白腐病菌、瓜類炭疽病菌、蘋果輪紋病 菌、柑橘綠霉病菌和馬鈴薯晚疫病菌。
[0024] 本發(fā)明提供的衍生物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、新穎，易于合成，對(duì)植物病原真菌有較好的防治效 果。在目前已知的植物病原真菌抑制劑中未見報(bào)道。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面本發(fā)明中的技術(shù)方案進(jìn)行清 楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；?本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他 實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0026] 本發(fā)明提供了一類具有抑菌活性的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0028] 通式⑴中，&為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、甲氧基或硝基；R2為氫原 子、氯原子、溴原子或甲基。
[0029] 通式為（I)的化合物制備過程中的主要反應(yīng)方程式為：
[0031] 式中R1, R2的含義同上。
[0032] 實(shí)施例1 :
[0033] 化合物
（C14H12N 3S2Br)的制備
[0034] (1)中間體1-(4-溴苯基）-3-(2-噻吩基）-2_丙烯-1-酮的合成
[0035] 將0. 02mol 4-溴苯乙酮溶解在30mL無(wú)水乙醇中，再向其中加入IOmL 10% NaOH 溶液。在冰浴攪拌下，將〇.〇2mol 2-噻吩甲醛和20mL無(wú)水乙醇的混合液用恒壓滴液漏 斗慢慢滴入上述混合溶液中，在〇_5°C下反應(yīng)，并用薄層硅膠板（TLC)檢查反應(yīng)是否完成。 反應(yīng)完成后，向混合物中加入3-4倍體積的蒸餾水，并用10%的HCl調(diào)節(jié)其pH值至中性， 有沉淀析出，過濾，洗滌，再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，即得到中間體1-(4-溴苯基）-3-(2-噻吩 基）-2-丙稀-1-酮。
[0036] (2)目標(biāo)化合物的合成
[0037] 將0. 015mol氨基硫脲溶解在20mL 95%乙醇中，向其中加入I. 5mL冰醋酸。在攪 拌條件下，將〇. 〇15mol自制的中間體和30mL無(wú)水乙醇的混合溶液用恒壓滴液漏斗慢慢滴 入上述混合溶液中，在70°C下反應(yīng)20小時(shí)以上，并用TLC檢查反應(yīng)是否完成。反應(yīng)完成后， 減壓除去溶劑，得到的固體粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離（洗脫劑為1/2)后， 再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到黃色晶體產(chǎn)物，收率為76%。產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：
[0038] 1H (300MHz，DMS0-d6) δ (ppm) : 9. 03 (s，1H)，8. 50 (s，1H)，8. 17 (s，1H)，7. 80 ( d, J = 7. 8Hz, 2H), 7. 55 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 28 (d, J = 7. 8Hz, 2H), 7. 19 (s, 1H) ,7.05-7. 03 (m, 1H), 6. 87 (d, J = 16. 2Hz, 1H), 6. 58 (d, J = 15. 9Hz, 1H) ；13C NMR(75MHz, DMS〇-d6) δ (ppm) :178. 40 (1C), 149. 21 (1C), 141. 45 (1C), 133. 01 (2C), 131. 04 (2C), 130. 01 (1C), 129 ? 88 (1C)，129. 52 (1C)，128. 72 (1C)，127. 75 (1C)，127. 57 (1C)，123. 79 (1C)。
[0039] 實(shí)施例2 :
[0040] 化合物
（C14H12N 3S2Cl)的制備
[0041] (1)中間體1-(3-氯苯基）-3-(2-噻吩基）-2-丙烯-1-酮的合成
[0042] 將0. 02mol 3-氯苯乙酮溶解在30mL無(wú)水乙醇中，再向其中加入IOmL 10% NaOH 溶液。在冰浴攪拌下，將〇.〇2mol 2-噻吩甲醛和20mL無(wú)水乙醇的混合液用恒壓滴液漏 斗慢慢滴入上述混合溶液中，在〇_5°C下反應(yīng)，并用薄層硅膠板（TLC)檢查反應(yīng)是否完成。 反應(yīng)完成后，向混合物中加入3-4倍體積的蒸餾水，并用10%的HCl調(diào)節(jié)其pH值至中性， 有沉淀析出，過濾，洗滌，再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，即得到中間體1-(3-氯苯基）-3-(2-噻吩 基）-2-丙稀-1-酮。
[0043] (2)目標(biāo)化合物的合成
[0044] 將0. 015mol氨基硫脲溶解在20mL 95%乙醇中，向其中加入I. 5mL冰醋酸。在攪 拌條件下，將〇. 〇15mol自制的中間體和30mL無(wú)水乙醇的混合溶液用恒壓滴液漏斗慢慢滴 入上述混合溶液中，在70°C下反應(yīng)20小時(shí)以上，并用TLC檢查反應(yīng)是否完成。反應(yīng)完成后， 減壓除去溶劑，得到的固體粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離（洗脫劑為1/2)后， 再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到深黃色晶體產(chǎn)物，收率為70%。產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：
[0045] 1H (300MHz，DMS0-d6) δ (ppm) : 9. 02 (s，1H)，8. 49 (s，1H)，8. 16 (s，1H)，7. 64 (s ,1H), 7. 62 (s, 1H), 7. 55 (d, J = 5. 1Hz, 1H), 7. 43 (s, 1H), 7. 29 - 7. 27 (m, 1H), 7. 20 (d, J = 3. 3Hz, 1H), 7. 04 (t, J = 3. 9Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 16. 2Hz, 1H), 6. 57 (d, J = 16. 2Hz, 1H) ；13C NMR (75MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 178. 49 (1C), 148. 71 (1C), 141. 42 (1C), 134. 65 (1C), 132. 95( 1C), 131. 86 (1C), 130. 25 (1C), 129. 84 (1C), 129. 47 (1C), 128. 71 (1C), 128. 64 (1C), 127. 72 ( 1C), 127. 57 (1C), 127. 50 (1C)。
[0046] 實(shí)施例3 :
[0047] 化合物
（C14H11N 3S2FBr)的制備
[0048] (1)中間體I-(4-氟苯基）-3-(5-溴-2-噻吩基）-2-丙烯-1-酮的合成
[0049] 將0. 02mol 4-氟苯乙酮溶解在30mL無(wú)水乙醇中，再向其中加入IOmL 10 % NaOH溶液。在冰浴攪拌下，將0. 02mol 5-溴-2-噻吩甲醛和20mL無(wú)水乙醇的混合液用 恒壓滴液漏斗慢慢滴入上述混合溶液中，在〇_5°C下反應(yīng)，并用薄層硅膠板（TLC)檢查反 應(yīng)是否完成。反應(yīng)完成后，向混合物中加入3-4倍體積的蒸餾水，并用10%的HCl調(diào)節(jié) 其pH值至中性，有沉淀析出，過濾，洗滌，再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，即得到中間體1-(4-氟苯 基）-3-(5-溴-2-噻吩基）-2-丙烯-1-酮。
[0050] (2)目標(biāo)化合物的合成
[0051] 將0. 015mol氨基硫脲溶解在20mL 95%乙醇中，向其中加入I. 5mL冰醋酸。在攪 拌條件下，將〇. 〇15mol自制的中間體和30mL無(wú)水乙醇的混合溶液用恒壓滴液漏斗慢慢滴 入上述混合溶液中，在70°C下反應(yīng)20小時(shí)以上，并用TLC檢查反應(yīng)是否完成。反應(yīng)完成后， 減壓除去溶劑，得到的固體粗產(chǎn)物用硅膠柱層析分離（洗脫劑為1/2)后， 再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到橘黃色晶體產(chǎn)物，收率為65%。產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)如下：
[0052] 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 8. 87 (s, 1H)，8. 54 (s, 1H)，8. 16 ( d, J = 0. 6Hz, 1H), 7. 48 - 7. 36 (m, 4H) , 7. 17 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 7. 04 (d, J = 3. 3Hz, 1H), 6. 80(d,