本發(fā)明涉及抗微生物的化合物及其用途，尤其涉及肽類抗生素，它們可以用于治療細(xì)菌感染，例如革蘭氏陰性菌感染，尤其是由多重耐藥(MDR)的病原體導(dǎo)致的感染。發(fā)明背景全世界正面臨來(lái)自對(duì)幾乎所有可得到的抗生素耐藥的細(xì)菌出現(xiàn)所帶來(lái)的巨大和日益增長(zhǎng)的威脅。盡管在過(guò)去二十年已經(jīng)批準(zhǔn)了少量靶向多重耐藥的(MDR)革蘭氏陽(yáng)性菌的新抗生素，但是在用于治療革蘭氏陰性菌的新型抗生素的發(fā)現(xiàn)方面存在明顯的衰退。有代表性的革蘭氏陰性菌屬為：不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)；放線桿菌屬(Actinobacillus)；巴爾通氏體屬(Bartonella)；博德特氏菌屬(Bordetella)；布魯氏菌屬(Brucella)；伯克霍爾德氏菌屬(Burkholderia)；彎曲桿菌屬(Campylobacter)；藍(lán)細(xì)菌屬(Cyanobacteria)；腸桿菌屬(Enterobacter)；歐文氏菌屬(Erwinia)；埃希氏菌屬(Escherichia)；弗朗西絲氏菌屬(Francisella)；螺桿菌屬(Helicobacter)；嗜血菌屬(Hemophilus)；克雷伯氏菌屬(Klebsiella)；軍團(tuán)菌屬(Legionella)；莫拉氏菌屬(Moraxella)；摩根氏菌屬(Morganella)；奈瑟氏菌屬(Neisseria)；巴斯德氏菌屬(Pasteurella)；變形桿菌屬(Proteus)；普羅威登斯菌屬(Providencia)；假單胞菌屬(Pseudomonas)；沙門氏菌屬(Salmonella)；沙雷氏菌屬(Serratia)；志賀氏菌屬(Shigella)；寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas)；密螺旋體屬(Treponema)；弧菌屬(Vibrio)；以及耶爾森氏菌屬(Yersinia)。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(TheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica)(IDSA)在其近期的‘壞病菌需要藥物(BadBugsNeedDrugs)’戰(zhàn)役中將銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、鮑氏不動(dòng)桿菌(A.baumannii)和肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)列入6種應(yīng)予優(yōu)先考慮的危險(xiǎn)MDR微生物(即所謂的‘超級(jí)病菌’)的‘命中清單’。盡管近期批準(zhǔn)的替吉環(huán)素對(duì)一定范圍的臨床重要的革蘭氏陰性病原體(包括鮑氏不動(dòng)桿菌)有效，但據(jù)報(bào)道它對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。全世界許多醫(yī)院已經(jīng)歷了由對(duì)目前所有可通過(guò)商業(yè)途徑得到的抗生素(除外最后防線療法多黏菌素類)耐藥的銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌或肺炎克雷伯氏菌引起的感染的爆發(fā)。多黏菌素類屬于60多年以前發(fā)現(xiàn)的一類肽。它們通過(guò)非核糖體生物合成酶由多粘類芽孢桿菌(Paenibacilluspolymyxa)中的二次代謝途徑產(chǎn)生。有兩種臨床上可得到的多黏菌素，即黏菌素(多黏菌素E)和多黏菌素B。多黏菌素B和黏菌素的商品制劑是得自發(fā)酵的密切相關(guān)肽類的混合物(Orwa,J.A.,等人(2001)J.ChromatographyA.912,369-373；Govaerts,C.,等人(2002)J.ChromatographyA.976,65-78)。多黏菌素B制劑中發(fā)現(xiàn)的兩種主要成分為多黏菌素B1和B2，而黏菌素的商品制劑包含被標(biāo)記為黏菌素A和B的兩種主要的成分。這些多黏菌素B和黏菌素成分的結(jié)構(gòu)如下所示。多黏菌素B1:S-6-甲基辛?；?；多黏菌素B2:6-甲基庚?；火ぞ谹:S-6-甲基辛?；火ぞ谺:6-甲基庚?；?；多黏菌素類目前用作其中所有其它可利用的抗生素都無(wú)效的患者中的一類最后防線抗生素。盡管多黏菌素在治療某些革蘭氏陰性菌感染中有效，但是已顯示腸胃外施用黏菌素(以其無(wú)活性前藥甲磺酸黏菌素形式)和多黏菌素B在至多60％的患者中可能潛在地有腎毒性，這限制了它們更常規(guī)地用于治療MDR革蘭氏陰性菌感染。此外，由于腎毒性是目前可利用的多黏菌素類的主要?jiǎng)┝肯拗菩砸蛩?，所以亞適劑量的多黏菌素類可能促進(jìn)多黏菌素抗性的出現(xiàn)。因此，存在開發(fā)新型多黏菌素化合物的需求，這類新型多黏菌素化合物提供與臨床可利用的多黏菌素類類似或比其更好的效能，但沒有腎毒性副作用。發(fā)明概述目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一些多黏菌素類似物相對(duì)于多黏菌素B或黏菌素具有減少的腎毒性副作用，同時(shí)保持或改善其對(duì)革蘭氏陰性菌、特別是對(duì)MDR革蘭氏陰性菌的效能。因此，一方面，本發(fā)明提供預(yù)防或治療多重耐藥的(MDR)革蘭氏陰性菌感染的方法，其包括對(duì)有此需要的受試者施用治療有效量的式(I)或式(II)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中R1選自-C(O)C1-22烷基、-C(O)C2-22烯基、-C(O)C5-12芳基、-C(O)C1-22烷基C5-12芳基、-C(O)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(O)C5-10芳基C2-22烯基、-C(O)C4-12環(huán)烷基、-C(O)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(O)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-C(S)C1-22烷基、-C(S)C2-22烯基、-C(S)C5-10芳基、-C(S)C1-22烷基C5-12芳基、-C(S)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(S)C4-12環(huán)烷基、-C(S)C5-10芳基C1-22烷基、-C(S)C5-10芳基C2-22烯基、-C(S)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(S)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-C(NH)C1-22烷基、-C(NH)C2-22烯基、-C(NH)C5-10芳基、-C(NH)C1-22烷基C5-12芳基、-C(NH)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(NH)C4-12環(huán)烷基、-C(NH)C5-10芳基C1-22烷基、-C(NH)C5-10芳基C2-22烯基、-C(NH)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(NH)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-S(O)2C1-22烷基、-S(O)2C2-22烯基、-S(O)2C5-10芳基、-S(O)2C4-12環(huán)烷基、-S(O)2C5-10芳基C1-22烷基、-S(O)2C5-10芳基C2-22烯基、-S(O)2C3-12環(huán)烷基C1-22烷基和-S(O)2C3-12環(huán)烷基C2-22烯基，它們各自任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-2烷基、鹵代或三鹵代C1-2烷基取代；R2表示選自絲氨酸或蘇氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；R3表示選自亮氨酸、苯丙氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；R4表示選自丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、叔丁基甘氨酸、2-氨基丁酸或2-氨基異丁酸的氨基酸的側(cè)鏈；X是選自二氨基丁酸、二氨基丙酸、賴氨酸或鳥氨酸的氨基酸的側(cè)鏈的殘基；且k、m、n和p各自選自1、2或3；或式(II)：其中R1、R3、R4、X、k、m、n和p如上對(duì)式(I)所定義；且q是1、2或3。另一方面，本發(fā)明提供如上所述的式(I)和/或式(II)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療多重耐藥的(MDR)革蘭氏陰性菌感染的藥劑中的用途。另一方面，本發(fā)明提供如上所述的式(I)和/或式(II)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療多重耐藥的(MDR)革蘭氏陰性菌感染。另一方面，本發(fā)明提供式(Ia)的化合物：其中R1選自-C(O)C1-22烷基、-C(O)C2-22烯基、-C(O)C5-12芳基、-C(O)C1-22烷基C5-12芳基、-C(O)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(O)C5-10芳基C2-22烯基、-C(O)C4-12環(huán)烷基、-C(O)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(O)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-C(S)C1-22烷基、-C(S)C2-22烯基、-C(S)C5-10芳基、-C(S)C1-22烷基C5-12芳基、-C(S)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(S)C4-12環(huán)烷基、-C(S)C5-10芳基C1-22烷基、-C(S)C5-10芳基C2-22烯基、-C(S)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(S)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-C(NH)C1-22烷基、-C(NH)C2-22烯基、-C(NH)C5-10芳基、-C(NH)C1-22烷基C5-12芳基、-C(NH)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(NH)C4-12環(huán)烷基、-C(NH)C5-10芳基C1-22烷基、-C(NH)C5-10芳基C2-22烯基、-C(NH)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(NH)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-S(O)2C1-22烷基、-S(O)2C2-22烯基、-S(O)2C5-10芳基、-S(O)2C4-12環(huán)烷基、-S(O)2C5-10芳基C1-22烷基、-S(O)2C5-10芳基C2-22烯基、-S(O)2C3-12環(huán)烷基C1-22烷基和-S(O)2C3-12環(huán)烷基C2-22烯基，它們各自任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-2烷基、鹵代或三鹵代C1-2烷基取代；R2表示選自絲氨酸或蘇氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；R3表示選自亮氨酸、苯丙氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；R4表示選自丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、叔丁基甘氨酸、2-氨基丁酸或2-氨基異丁酸的氨基酸的側(cè)鏈；X是選自二氨基丁酸、二氨基丙酸、賴氨酸或鳥氨酸的氨基酸的側(cè)鏈的殘基；且k、m、n和p各自選自1、2或3；條件是當(dāng)R3是亮氨酸或苯丙氨酸側(cè)鏈殘基、R4是蘇氨酸的側(cè)鏈殘基且k、m、n和p是2時(shí)，R1不是S-6-甲基辛?；?-甲基庚酰基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供式(IIa)的化合物：其中R1選自-C(O)C1-22烷基、-C(O)C2-22烯基、-C(O)C5-12芳基、-C(O)C1-22烷基C5-12芳基、-C(O)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(O)C5-10芳基C2-22烯基、-C(O)C4-12環(huán)烷基、-C(O)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(O)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-C(S)C1-22烷基、-C(S)C2-22烯基、-C(S)C5-10芳基、-C(S)C1-22烷基C5-12芳基、-C(S)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(S)C4-12環(huán)烷基、-C(S)C5-10芳基C1-22烷基、-C(S)C5-10芳基C2-22烯基、-C(S)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(S)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-C(NH)C1-22烷基、-C(NH)C2-22烯基、-C(NH)C5-10芳基、-C(NH)C1-22烷基C5-12芳基、-C(NH)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(NH)C4-12環(huán)烷基、-C(NH)C5-10芳基C1-22烷基、-C(NH)C5-10芳基C2-22烯基、-C(NH)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(NH)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-S(O)2C1-22烷基、-S(O)2C2-22烯基、-S(O)2C5-10芳基、-S(O)2C4-12環(huán)烷基、-S(O)2C5-10芳基C1-22烷基、-S(O)2C5-10芳基C2-22烯基、-S(O)2C3-12環(huán)烷基C1-22烷基和-S(O)2C3-12環(huán)烷基C2-22烯基，它們各自任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-2烷基、鹵代或三鹵代C1-2烷基取代；R3表示選自亮氨酸、苯丙氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；R4表示選自丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、叔丁基甘氨酸、2-氨基丁酸或2-氨基異丁酸的氨基酸的側(cè)鏈；X是選自二氨基丁酸、二氨基丙酸、賴氨酸或鳥氨酸的氨基酸的側(cè)鏈的殘基；且k、m、n、p和q各自選自1、2或3；條件是當(dāng)R3是亮氨酸的側(cè)鏈殘基、R4是蘇氨酸的側(cè)鏈殘基且k、m、n、p和q是2時(shí)，R1不是S-6-甲基辛?；?-甲基庚酰基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的如上所定義的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。另一方面，本發(fā)明提供預(yù)防或治療革蘭氏陰性菌感染的方法，其包括對(duì)有此需要的受試者施用治療有效量的如上所述的式(Ia)和/或(IIa)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供如上所述的式(Ia)和/或(IIa)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療革蘭氏陰性菌感染中的藥劑中的用途。另一方面，本發(fā)明提供如上所述的式(Ia)和/或(IIa)的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于預(yù)防或治療革蘭氏陰性菌感染。本發(fā)明的這些和其它方面對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在閱讀如下詳細(xì)描述并且結(jié)合附帶實(shí)施例和權(quán)利要求時(shí)是顯而易見的。發(fā)明詳述革蘭氏陰性菌中多黏菌素類的最初細(xì)胞靶標(biāo)是外膜(OM)的脂多糖(LPS)成分。認(rèn)為大多數(shù)(即使不是全部)的革蘭氏陰性菌的LPS靶標(biāo)通常保守的。通常，LPS由3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，即保守的內(nèi)核結(jié)合脂質(zhì)A的2-酮基-3-脫氧辛酸和不同多糖的重復(fù)單元組成的可變O-抗原。脂質(zhì)A的共有結(jié)構(gòu)由β-1’-6-連接的D-葡糖胺組成，其在1位和4’位上被磷酸化。來(lái)自銅綠假單胞菌的脂質(zhì)A的結(jié)構(gòu)的實(shí)例如下所示：脂質(zhì)A通常包含6個(gè)酰基鏈。4個(gè)β-羥基酰基鏈(通常長(zhǎng)度為C10-C14)直接連接至葡糖胺糖，而仲?；溚ǔ＿B接至兩個(gè)所述鏈的每個(gè)鏈上的β-羥基基團(tuán)。脂質(zhì)A作為疏水性錨形體起作用，脂肪酰基鏈緊密堆積，其有助于穩(wěn)定整個(gè)外膜結(jié)構(gòu)。認(rèn)為陽(yáng)離子型多黏菌素肽(特別是帶電荷的α,γ-二氨基丁酸(Dab)殘基)與外膜中LPS的脂質(zhì)A成分之間存在初始極性相互作用，由此從脂質(zhì)A的帶負(fù)電荷的磷酸根基團(tuán)上置換二價(jià)陽(yáng)離子(Ca2+和Mg2+)。這種初始相互作用之后是跨外膜的攝入以及與胞質(zhì)膜的相互作用。多黏菌素B和黏菌素(多黏菌素E)首先于20世紀(jì)50年代可被利用于臨床作為抗生素使用。此后不久，它們的應(yīng)用因?qū)δI毒性副作用的擔(dān)憂而不受歡迎。這些對(duì)黏菌素觀察到的腎毒性副作用導(dǎo)致在1980–2000期間肽很少被用作抗生素。最近，發(fā)現(xiàn)再次作為最后防線抗生素使用，主要是因其在發(fā)現(xiàn)所有其它抗生素都無(wú)效的患者中的必需性。此外，由于腎毒性是目前多黏菌素類的主要?jiǎng)┝肯拗菩砸蛩?，因此具有改善的腎毒性特性的化合物能夠以更高的劑量被施用以便更有效地治療感染和抑制多黏菌素抗性的出現(xiàn)?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對(duì)革蘭氏陰性菌有效，同時(shí)相對(duì)于多黏菌素B或黏菌素顯示出改善的腎毒性特性。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，在多黏菌素結(jié)構(gòu)內(nèi)的3個(gè)關(guān)鍵位置上的某些氨基酸殘基，與特定的N-末端脂肪酰基基團(tuán)組合，可以顯著地降低化合物的腎毒性水平，同時(shí)維持或改善該化合物的抗菌效能。在本說(shuō)明書中，使用許多術(shù)語(yǔ)，它們?yōu)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。盡管如此，為了清楚性目的，定義了許多術(shù)語(yǔ)。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)或以復(fù)合詞使用，表示直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選地，所述烷基基團(tuán)是直鏈烷基基團(tuán)。前綴例如“C1-22”用于表示烷基基團(tuán)內(nèi)的碳原子數(shù)(在這種情況中為從1至22)。直鏈和支鏈烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、5-甲基庚基、5-甲基己基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二烷基和二十二烷基(C22)。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”，單獨(dú)或以復(fù)合詞使用，表示包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴殘基，包括此前所定義的乙烯單不飽和的、二不飽和的或多不飽和的烷基基團(tuán)。優(yōu)選地，所述烯基基團(tuán)是直鏈烯基基團(tuán)。前綴例如“C2-22”用于表示烯基基團(tuán)內(nèi)的碳原子數(shù)(在這種情況中為從2至22)。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基和5-二十二烯基(C22)。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，單獨(dú)或以復(fù)合詞使用，表示環(huán)狀烷基基團(tuán)。前綴例如“C3-12”用于表示烷基基團(tuán)的環(huán)狀部分內(nèi)的碳原子數(shù)(在這種情況中為從3至12)。環(huán)狀烷基的實(shí)例包括單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”表示芳香烴環(huán)系的任意單核或多核、綴合或稠合的殘基。前綴例如“C6-16”用于表示芳基基團(tuán)的環(huán)狀部分內(nèi)的碳原子數(shù)(在這種情況中為從6至16)。芳基的實(shí)例包括苯基(單核)、萘基(稠合多核)、聯(lián)苯基(綴合多核)和四氫萘基(稠合多核)。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。本申請(qǐng)中所用的對(duì)氨基酸“側(cè)鏈”的提及取其在本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)含義。氨基酸側(cè)鏈的實(shí)例如下所示：正如本申請(qǐng)中所用的，非天然存在的氨基酸包括既具有氨基又具有羧基官能團(tuán)的任意化合物、其衍生物或天然存在的氨基酸的衍生物。這些氨基酸通過(guò)經(jīng)由它們的氨基和羧基基團(tuán)形成鍵構(gòu)成肽鏈的一部分?；蛘?，這些衍生物可與其它天然氨基酸或非天然存在的氨基酸鍵合，形成非肽基鍵。除如上所示的帶負(fù)電荷的側(cè)鏈外，將被理解的是，大量所述的側(cè)鏈還可以被質(zhì)子化，由此變成帶正電荷的，例如賴氨酸側(cè)鏈。本發(fā)明在其范圍內(nèi)也涵蓋了這些質(zhì)子化的側(cè)鏈。將被理解的是，本發(fā)明的化合物可以以一種或多種立體異構(gòu)體形式存在(例如非對(duì)映異構(gòu)體)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括分離的(例如，對(duì)映體分離)或組合的(包括外消旋混合物和非對(duì)映異構(gòu)體混合物)所有這些立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明涵蓋L型和D型的氨基酸的應(yīng)用，包括獨(dú)立地選自L型和D型的氨基酸的應(yīng)用，例如其中肽包含2個(gè)Dab殘基，每個(gè)Dab殘基可以具有相同或相反的絕對(duì)立體化學(xué)。除非另有描述，否則氨基酸被視為L(zhǎng)構(gòu)型形式。因此，本發(fā)明還涉及關(guān)于氨基酸殘基的不對(duì)稱中心的基本上純的立體異構(gòu)體形式的化合物，例如大于約90％de，例如約95％至97％de或大于99％de，以及混合物，包括其外消旋混合物。這類非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)不對(duì)稱合成，例如使用手性中間體來(lái)制備，或可以通過(guò)常規(guī)方法，例如色譜法或使用拆分試劑，拆分混合物。在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，以及涉及通式(Ia)和通式(IIa)，下列優(yōu)選實(shí)施方案的一個(gè)或多個(gè)適用：a)R1選自-C(O)C1-22烷基、-C(O)C2-22烯基、-C(O)C5-12芳基、-C(O)C1-22烷基C5-12芳基、-C(O)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(O)C5-10芳基C2-22烯基、-C(O)C4-12環(huán)烷基、-C(O)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(O)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-C(S)C1-22烷基、-C(S)C2-22烯基、-C(S)C5-10芳基、-C(S)C1-22烷基C5-12芳基、-C(S)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(S)C4-12環(huán)烷基、-C(S)C5-10芳基C1-22烷基、-C(S)C5-10芳基C2-22烯基、-C(S)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(S)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-C(NH)C1-22烷基、-C(NH)C2-22烯基、-C(NH)C5-10芳基、-C(NH)C1-22烷基C5-12芳基、-C(NH)C1-22烷基C3-12環(huán)烷基、-C(NH)C4-12環(huán)烷基、-C(NH)C5-10芳基C1-22烷基、-C(NH)C5-10芳基C2-22烯基、-C(NH)C3-12環(huán)烷基C1-22烷基、-C(NH)C3-12環(huán)烷基C2-22烯基、-S(O)2C1-22烷基、-S(O)2C2-22烯基、-S(O)2C5-10芳基、-S(O)2C4-12環(huán)烷基、-S(O)2C5-10芳基C1-22烷基、-S(O)2C5-10芳基C2-22烯基、-S(O)2C3-12環(huán)烷基C1-22烷基和-S(O)2C3-12環(huán)烷基C2-22烯基，它們各自任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-2烷基、鹵代或三鹵代C1-2烷基取代。b)R1選自己?；?、庚?；?、辛?；?、壬?；⒐秕；?、十二烷酰基、S,R-6-甲基辛?；?外消旋混合物)、R-6-甲基辛酰基、7-甲基辛酰基、S-5-甲基庚酰基、R-5-甲基庚酰基、S,R-5-甲基庚?；?外消旋混合物)、4-聯(lián)苯基羧基、4-三氟甲基苯甲酰基、4-乙基苯甲?；?,4-二氯苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、3-氯苯甲酰基、五氟苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?-乙基苯乙?；⒈揭阴；?、4-甲基苯乙?；?、4-三氟甲基苯乙?；⑽宸揭阴；?、3,4-二氯苯乙?；?-氯苯乙酰基、3-氯苯乙酰基、2-氯苯甲?；?-氟苯甲?；?-甲基苯甲?；?、2-氯苯乙酰基、2-甲基苯乙?；?、2-氟苯乙酰基、2,3-二氯苯甲?；?、2,3-二甲基苯甲酰基、2,4-二氯苯乙?；?、2,4-二氯苯甲?；?、2,4-二甲基苯甲酰基、2-氯-4-甲基苯甲?；?、2-氯-4-三氟甲基苯甲?；?-氟苯甲?；?-甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲?；?、3,4-二甲基苯甲?；?、3-氟-4-甲基苯甲酰基、4-氯-3-甲基苯甲?；?、3,4-二甲基苯乙?；?、3-氯-4-甲基苯甲?；?、4-氯-3-氟苯甲酰基、3-氟-4-三氟甲基苯甲酰基、3-氯-4-氟苯甲?；?、4-甲基-3-三氟甲基苯甲?；?、3-甲基-4-三氟甲基苯甲?；?、3-甲基-5-三氟甲基苯甲?；?、3,5-二甲基苯甲?；?、3,5-二氯苯甲?；?、3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基、3-氟-5-三氟甲基苯甲酰基、3-氯-5-甲基苯甲?；?-氯-5-氟苯甲?；?、苯甲?；?、2,4,6-三甲基苯甲?；?、2,4,6-三氯苯甲酰基、2-氯-4-氟苯甲酰基、4-氯-2-氟苯甲?；?、3,4,5-三氟甲基苯甲?；?-氯-2-三氟甲基苯甲?；?、2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基、3-聯(lián)苯基羧基、4-氯-聯(lián)苯基-4-羧基、3-苯基丙酰基、4-苯基丁?；?、2,4-二氯苯基磺?；?-氯-3-三氟甲基苯甲?；?、4-異丙基苯甲?；?-氯-3-氟苯甲?；?-氯-4-三氟甲基苯甲?；?。c)R1選自己?；?、庚?；?、辛?；?、壬酰基、癸?；?、十二烷?；?、S,R-6-甲基辛?；?外消旋混合物)、R-6-甲基辛?；?-甲基辛?；-5-甲基庚?；?、R-5-甲基庚?；,R-5-甲基庚?；?外消旋混合物)、4-聯(lián)苯基羧基、4-三氟甲基苯甲酰基、4-乙基苯甲?；?、3,4-二氯苯甲?；?、4-氯苯甲?；?、3-氯苯甲?；⑽宸郊柞；?-甲基苯甲?；?、4-乙基苯乙酰基、苯乙酰基、4-甲基苯乙?；?-三氟甲基苯乙?；⑽宸揭阴；?、3,4-二氯苯乙?；?-氯苯乙?；?、3-氯苯乙?；?-氯苯甲?；?-氟苯甲?；?-甲基苯甲?；?、2-氯苯乙?；?、2-氟苯乙?；?、2-甲基苯乙?；?,3-二氯苯甲?；?,3-二甲基苯甲?；?,4-二氯苯乙?；?、2,4-二氯苯甲?；?、2,4-二甲基苯甲?；?-氯-4-甲基苯甲?；?-氯-4-三氟甲基苯甲?；?-氟苯甲?；?、3-甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲酰基、3,4-二甲基苯甲?；?、3-氟-4-甲基苯甲酰基、4-氯-3-甲基苯甲?；?,4-二甲基苯乙?；?-氯-4-甲基苯甲?；?-氯-3-氟苯甲?；?、3-氟-4-三氟甲基苯甲酰基、3-氯-4-氟苯甲酰基、4-甲基-3-三氟甲基苯甲酰基、3-甲基-4-三氟甲基苯甲酰基、3-甲基-5-三氟甲基苯甲?；?、3,5-二甲基苯甲?；?、3,5-二氯苯甲?；?、3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；?、3-氟-5-三氟甲基苯甲?；?-氯-5-甲基苯甲?；?-氯-5-氟苯甲?；?、2,4,6-三甲基苯甲?；?,4,6-三氯苯甲?；?-氯-4-氟苯甲?；?-氯-2-氟苯甲?；?、3,4,5-三氟甲基苯甲酰基、4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基、2-氟-4-三氟甲基苯甲?；?、3-聯(lián)苯基羧基、4-氯-聯(lián)苯基-4-羧基、3-苯基丙酰基、4-苯基丁?；?,4-二氯苯基磺?；?、4-氯-3-三氟甲基苯甲?；?、4-異丙基苯甲?；?、4-氯-3-氟苯甲?；?、3-氯-4-三氟甲基苯甲酰基。d)R1選自己?；?、庚?；⑿刘；⑷甚；?、癸?；?、十二烷酰基、S,R-6-甲基辛?；?外消旋混合物)、R-6-甲基辛?；?、7-甲基辛酰基、S-5-甲基庚?；?、R-5-甲基庚酰基、S,R-5-甲基庚酰基(外消旋混合物)、4-聯(lián)苯基羧基、4-三氟甲基苯甲?；?、4-乙基苯甲酰基、3,4-二氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、3-氯苯甲?；⑽宸郊柞；?-甲基苯甲?；?、4-乙基苯乙?；?、苯乙酰基、4-甲基苯乙酰基、4-三氟甲基苯乙?；?、五氟苯乙?；?、3,4-二氯苯乙?；?-氯苯乙?；?-氯苯乙?；?。e)R2表示選自絲氨酸或蘇氨酸的氨基酸的側(cè)鏈。f)R3表示選自亮氨酸、苯丙氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的側(cè)鏈。g)R4表示選自丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、叔丁基甘氨酸、2-氨基丁酸或2-氨基異丁酸的氨基酸側(cè)鏈。h)R4表示選自丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、2-氨基丁酸或2-氨基異丁酸的氨基酸側(cè)鏈。i)X是選自二氨基丁酸、二氨基丙酸、賴氨酸或鳥氨酸的氨基酸的側(cè)鏈的殘基。j)X是二氨基丁酸的側(cè)鏈的殘基。k)m、n和p各自是2。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是二氨基丁酸的側(cè)鏈殘基，且m、n和p是2。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由式(Ib)表示的式(Ia)的化合物：其中R1選自己?；⒏；?、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十二烷酰基、S,R-6-甲基辛酰基(外消旋混合物)、R-6-甲基辛?；?、7-甲基辛?；?、S-5-甲基庚酰基、R-5-甲基庚酰基、S,R-5-甲基庚?；?外消旋混合物)、4-聯(lián)苯基羧基、4-三氟甲基苯甲?；?、4-乙基苯甲?；?、3,4-二氯苯甲酰基、4-氯苯甲?；?、3-氯苯甲酰基、五氟苯甲?；?-甲基苯甲?；?-乙基苯乙?；⒈揭阴；?-甲基苯乙?；?、4-三氟甲基苯乙酰基、五氟苯乙?；?、3,4-二氯苯乙?；?、4-氯苯乙酰基、3-氯苯乙?；?-氯苯甲?；?、2-氟苯甲酰基、2-甲基苯甲?；?-氯苯乙?；?、2-氟苯乙酰基、2-甲基苯乙?；?,3-二氯苯甲?；?、2,3-二甲基苯甲?；?,4-二氯苯乙?；?、2,4-二氯苯甲?；?、2,4-二甲基苯甲?；?、2-氯-4-甲基苯甲?；?、2-氯-4-三氟甲基苯甲?；?、3-氟苯甲?；?-甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲?；?、3,4-二甲基苯甲?；?-氟-4-甲基苯甲?；?、4-氯-3-甲基苯甲?；?、3,4-二甲基苯乙酰基、3-氯-4-甲基苯甲酰基、4-氯-3-氟苯甲?；?、3-氟-4-三氟甲基苯甲?；?、3-氯-4-氟苯甲酰基、4-甲基-3-三氟甲基苯甲酰基、3-甲基-4-三氟甲基苯甲?；?、3-甲基-5-三氟甲基苯甲?；?、3,5-二甲基苯甲酰基、3,5-二氯苯甲酰基、3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基、3-氟-5-三氟甲基苯甲?；?-氯-5-甲基苯甲?；?-氯-5-氟苯甲?；?,4,6-三甲基苯甲?；?、2,4,6-三氯苯甲酰基、2-氯-4-氟苯甲酰基、4-氯-2-氟苯甲酰基、3,4,5-三氟甲基苯甲酰基、4-氯-2-三氟甲基苯甲?；?、2-氟-4-三氟甲基苯甲?；?、3-聯(lián)苯基羧基、4-氯-聯(lián)苯基-4-羧基、3-苯基丙?；?、4-苯基丁?；?、2,4-二氯苯基磺酰基、4-氯-3-三氟甲基苯甲酰基、4-異丙基苯甲酰基、4-氯-3-氟苯甲?；?、3-氯-4-三氟甲基苯甲?；?；R2表示選自絲氨酸或蘇氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；R3表示選自亮氨酸、苯丙氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；R4表示選自丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、叔丁基甘氨酸、2-氨基丁酸或2-氨基異丁酸的氨基酸的側(cè)鏈；且k是1、2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供由式(IIb)表示的式(IIa)的化合物：其中R1選自己?；?、庚酰基、辛?；⑷甚；?、癸?；?、十二烷酰基、S,R-6-甲基辛酰基(外消旋混合物)、R-6-甲基辛酰基、7-甲基辛?；-5-甲基庚?；?、R-5-甲基庚?；,R-5-甲基庚?；?外消旋混合物)、4-聯(lián)苯基羧基、4-三氟甲基苯甲?；?、4-乙基苯甲?；?,4-二氯苯甲?；?、4-氯苯甲酰基、3-氯苯甲?；?、五氟苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?-乙基苯乙?；?、苯乙?；?-甲基苯乙?；?-三氟甲基苯乙?；⑽宸揭阴；?,4-二氯苯乙?；?、4-氯苯乙?；?、3-氯苯乙?；?、2-氯苯甲?；?、2-氟苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、2-氯苯乙酰基、2-氟苯乙?；?、2-甲基苯乙?；?,3-二氯苯甲?；?,3-二甲基苯甲?；?,4-二氯苯乙?；?,4-二氯苯甲?；?、2,4-二甲基苯甲酰基、2-氯-4-甲基苯甲酰基、2-氯-4-三氟甲基苯甲?；?、3-氟苯甲?；?、3-甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基、3,4-二甲基苯甲?；?、3-氟-4-甲基苯甲?；?、4-氯-3-甲基苯甲?；?,4-二甲基苯乙?；?、3-氯-4-甲基苯甲?；?-氯-3-氟苯甲?；?-氟-4-三氟甲基苯甲?；?-氯-4-氟苯甲?；?-甲基-3-三氟甲基苯甲?；?、3-甲基-4-三氟甲基苯甲?；?、3-甲基-5-三氟甲基苯甲?；?、3,5-二甲基苯甲?；?、3,5-二氯苯甲?；?、3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰基、3-氟-5-三氟甲基苯甲酰基、3-氯-5-甲基苯甲?；?-氯-5-氟苯甲?；?、2,4,6-三甲基苯甲?；?、2,4,6-三氯苯甲?；?-氯-4-氟苯甲?；?、4-氯-2-氟苯甲?；?、3,4,5-三氟甲基苯甲?；?-氯-2-三氟甲基苯甲?；?、2-氟-4-三氟甲基苯甲?；?、3-聯(lián)苯基羧基、4-氯-聯(lián)苯基-4-羧基、3-苯基丙?；?-苯基丁?；?、2,4-二氯苯基磺?；?-氯-3-三氟甲基苯甲?；?-異丙基苯甲?；?-氯-3-氟苯甲?；?、3-氯-4-三氟甲基苯甲酰基；R3表示選自亮氨酸、苯丙氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸或叔丁基甘氨酸的氨基酸的側(cè)鏈；R4表示選自丙氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、纈氨酸、叔丁基甘氨酸、2-氨基丁酸或2-氨基異丁酸的氨基酸的側(cè)鏈；且k和q各自選自1、2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(Ia)的化合物選自表1中所列出的那些化合物。表1.式(Ia)的化合物：化合物R1R2R3R4Xkmnp1辛酰基D-SeraD-LeuaThraDaba22222辛?；鵇-SerD-LeuAlaDab22223辛?；鵇-SerD-PheThrDab22224辛酰基SerD-LeuThrDab22225辛?；鵇-SerD-LeuValDab22226辛酰基D-SerD-LeuSerDab22227辛?；鵇-SerD-NleThrDab22228己?；鵇-SerD-LeuThrDab22229癸?；鵇-SerD-LeuThrDab222210DodecaD-SerD-LeuThrDab2222114-BPCD-SerD-LeuThrDab222212PAD-SerD-LeuThrDab222213辛酰基D-SerD-LeuThrDab122214辛?；鵇-SerD-LeuThrDab322215辛?；鵇-ThrD-LeuThrDab222216庚酰基D-SerD-LeuThrDab222217壬?；鵇-SerD-LeuThrDab2222183-TFMBD-SerD-LeuAbuDab2222193-TFMBD-SerD-LeuThrDab2222a)對(duì)于R2、R3、R4和X，這些欄中所示的氨基酸表示側(cè)鏈和這些位置上的立體化學(xué)；Dodec＝十二烷?；?、4-BPC＝4-聯(lián)苯基羧基、PA＝苯乙?；?-TFMB＝3-三氟甲基苯甲?；?、Dab＝二氨基丁酸、Nle＝正亮氨酸、Abu＝2-氨基丁酸、Phe＝苯丙氨酸、Thr＝蘇氨酸、Ala＝丙氨酸、Ser＝絲氨酸、Val＝纈氨酸、D-表示D-氨基酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(IIa)的化合物選自表2中所列出的那些化合物。表2.式(IIa)的化合物：a)對(duì)于R3、R4和X，這些欄中所示的氨基酸表示側(cè)鏈和這些位置上的立體化學(xué)；Dodec＝十二烷酰基，4-BPC＝4-聯(lián)苯基羧基，PA＝苯乙?；?，6-MH＝6-甲基庚酰基，4-TFMPA＝4-三氟甲基苯乙酰基，2-MB＝2-甲基苯甲?；?，3-MB＝3-甲基苯甲?；?，4-MB＝4-甲基苯甲?；?，3-F-4-MB＝3-氟-4-甲基苯甲酰基，4-C-3-MB＝4-氯-3-甲基苯甲?；?，3-C-4-MB＝3-氯-4-甲基苯甲酰基，3-C-5-MB＝3-氯-5-甲基苯甲酰基，2-FPA＝2-氟苯乙?；?-TFMB＝3-三氟甲基苯甲?；?，4-TFMB＝4-三氟甲基苯甲酰基，2-C-4-TFMB＝2-氯-4-三氟甲基苯甲?；?，4-C-3-TFMB＝4-氯-3-三氟甲基苯甲?；?，3-C-4-TFMB＝3-氯-4-三氟甲基苯甲酰基，3-F-4-TFMB＝3-氟-4-三氟甲基苯甲酰基，3-F-5-TFMB＝3-氟-5-三氟甲基苯甲?；?-M-3-TFMB＝4-甲基-3-三氟甲基苯甲?；?，3-M-4-TFMB＝3-甲基-4-三氟甲基苯甲?；?-M-5-TFMB＝3-甲基-5-三氟甲基苯甲?；?，2-F-4-TFMB＝2-氟-4-三氟甲基苯甲?；?，3,4,5-TFMB＝3,4,5-三氟甲基苯甲?；?，4-C-2-TFMB＝4-氯-2-三氟甲基苯甲?；?，3,5-BTFMB＝3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；?，2,4,6-TMB＝2,4,6-三甲基苯甲酰基，2,3-DMB＝2,3-二甲基苯甲酰基，2,4-DMB＝2,4-二甲基苯甲酰基，3,4-DMB＝3,4-二甲基苯甲?；?，3,5-DMB＝3,5-二甲基苯甲?；?-C-4-MB＝2-氯-4-甲基苯甲?；?-EB＝4-乙基苯甲?；?，4-IPB＝4-異丙基苯甲?；?，2,4-DCPA＝2,4-二氯苯乙酰基，3,4-DCPA＝3,4-二氯苯乙?；?-CPA＝2-氯苯乙?；?-CPA＝3-氯苯乙?；?，4-CPA＝4-氯苯乙酰基，2-CB＝2-氯苯甲?；?，3-CB＝3-氯苯甲酰基，4-CB＝4-氯苯甲酰基，2,3-DCB＝2,3-二氯苯甲?；?,4-DCB＝2,4-二氯苯甲?；?,4-DCB＝3,4-二氯苯甲?；?,5-DCB＝3,5-二氯苯甲?；?,4,6-TCB＝2,4,6-三氯苯甲?；?，2-FB＝2-氟苯甲酰基，3-FB＝3-氟苯甲?；?-C-4-FB＝2-氯-4-氟苯甲?；?，3-C-4-FB＝3-氯-4-氟苯甲?；?，3-C-5-FB＝3-氯-5-氟苯甲酰基，4-C-2-FB＝4-氯-2-氟苯甲酰基，4-C-3-FB＝4-氯-3-氟苯甲?；?，2-MPA＝2-甲基苯乙?；?，4-MPA＝4-甲基苯乙酰基，3,4-DMPA＝3,4-二甲基苯乙酰基，(S,R)-6-MO＝(S,R)-6-甲基辛?；?，3-BPC＝3-聯(lián)苯基羧基，4-Cl-BP-4-C＝4-氯-聯(lián)苯基-4-羧基，3-PP＝3-苯基丙?；?-PB＝4-苯基丁?；?，2,4-DCPS＝2,4-二氯苯基磺?；珼ab＝二氨基丁酸，Tle＝叔丁基甘氨酸，Aib＝氨基異丁酸，Abu＝2-氨基丁酸，Phe＝苯丙氨酸，Thr＝蘇氨酸，Ala＝丙氨酸，Ser＝絲氨酸，Val＝纈氨酸，Nva＝正纈氨酸，Nle＝正亮氨酸，D-表示D-氨基酸。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供預(yù)防或治療MDR革蘭氏陰性菌感染的方法，其包括施用治療有效量的如本申請(qǐng)中所定義的式(I)和/或式(II)的一種或多種化合物。因此，在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供如本申請(qǐng)中所定義的式(I)和/或式(II)的一種或多種化合物，其用于預(yù)防或治療MDR革蘭氏陰性菌感染。將被理解的是，革蘭氏陰性菌要成為多耐藥性的，該細(xì)菌將對(duì)3種或更多種抗菌劑類別中的至少一種藥劑不敏感。對(duì)除兩種或更少種抗菌劑類別以外的全部抗菌劑類別中的至少一種藥劑不敏感的革蘭氏陰性菌被分類為廣泛或極度耐藥性的(XDR)。對(duì)所有抗菌劑類別中的所用藥劑都不敏感的革蘭氏陰性菌被分類為“泛耐藥性的”(PDR)(Magiorakos,A.P.等人(2011)EuropeanSocietyofClinicalMicrobiology和InfectiousDiseases,ClinMicrobiolInfect,18,268-281)。表3提供了落入所述抗菌劑類別中每一類的抗菌劑清單。表3.抗菌劑類別和抗菌劑將被理解的是，為了治療有此需要的受試者的革蘭氏陰性菌感染，對(duì)該受試者施用如本申請(qǐng)中所述的式(I)的一種或多種化合物或如本申請(qǐng)中所述的式(II)的一種或多種化合物可能是有益的。設(shè)想在一個(gè)實(shí)施方案中，治療革蘭氏陰性菌感染將包含對(duì)有此需要的受試者施用式(I)的化合物。還設(shè)想治療革蘭氏陰性菌感染將包含對(duì)有此需要的受試者施用式(II)的化合物。將被理解的是，為了將目前臨床應(yīng)用中與多黏菌素類似物相關(guān)的腎毒性副作用減少到最低限度并且維持或改善化合物對(duì)廣譜革蘭氏陰性菌的功效，對(duì)有此需要的受試者施用本發(fā)明的兩種或更多種化合物的組合可能是有益的。設(shè)想在一個(gè)實(shí)施方案中，治療革蘭氏陰性菌感染將包括對(duì)有此需要的受試者施用式(I)的兩種或更多種化合物。還設(shè)想在一個(gè)實(shí)施方案中，治療革蘭氏陰性菌感染將包括對(duì)有此需要的受試者施用式(II)的兩種或更多種化合物。在其它的實(shí)施方案中，設(shè)想治療革蘭氏陰性菌感染將包括對(duì)有此需要的受試者施用式(I)的一種或多種化合物連同式(II)的一種或多種化合物。在另外的實(shí)施方案中，設(shè)想治療革蘭氏陰性菌感染將包括對(duì)有此需要的受試者施用天然存在的多黏菌素類似物多黏菌素D1/D2(分別為化合物150和151)的一種或二者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，設(shè)想治療革蘭氏陰性菌感染將包括對(duì)有此需要的受試者施用天然存在的多黏菌素類似物多黏菌素M1/M2(分別為化合物152和153)的一種或二者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供如上文所定義的式(Ia)和/或(IIa)的一種或多種化合物在制備用于預(yù)防或治療革蘭氏陰性菌感染的藥劑中的用途。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供如上文所定義的式(Ia)和/或(IIa)的一種或多種化合物，其用于預(yù)防或治療革蘭氏陰性菌感染。多黏菌素D和多黏菌素M，與多黏菌素B和黏菌素一樣，是得自發(fā)酵的密切相關(guān)肽類的混合物(表4)。然而，不同于多黏菌素B和黏菌素，得自發(fā)酵的多黏菌素D和M混合物的成分尚未得到充分表征。迄今為止，已經(jīng)在多黏菌素D制備物中鑒定的成分是多黏菌素D1和D2，而對(duì)于多黏菌素M，成分為多黏菌素M1和M2(Kimura,Y.,等人(1981),J.Chromatography,206,563-572；Orwa,J.A.,等人(2001)J.ChromatographyA.912,369-373；Govaerts,C.,等人(2002)J.ChromatographyA.976,65-78)。因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到它們的腎毒性副作用，所以多黏菌素D和M混合物或它們的單獨(dú)的成分還沒有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床治療革蘭氏陰性菌感染，特別是MDR革蘭氏陰性菌感染(Bryer,M.S.,等人(1949)Ann.N.Y.Acad.Sci.,51,935-943；Brownlee,G.等人(1949)Ann.N.Y.Acad.Sci.,51,952-957；Filippos'yan,S.T.Antibiotiki,(1969)14,5,459-463)。表4.多黏菌素B、E(黏菌素)、D和M脂肽類的化學(xué)結(jié)構(gòu)D-Dab＝D-二氨基丁酸、L-Dab＝L-二氨基丁酸、D-Phe＝D-苯丙氨酸、L-Leu＝L-亮氨酸、D-Ser＝D-絲氨酸、L-Thr＝L-蘇氨酸然而，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，所認(rèn)識(shí)到的與單獨(dú)成分多黏菌素D1/D2和多黏菌素M1/M2相關(guān)的腎毒性尚未得到驗(yàn)證。不希望受理論限制，認(rèn)為這可能歸因于如下事實(shí)：早期的毒性試驗(yàn)是針對(duì)多黏菌素D混合物和多黏菌素M混合物的樣品進(jìn)行的(所述樣品在化學(xué)組成和純度方面未得到充分表征)，而不是針對(duì)通過(guò)完全有機(jī)合成得到的單獨(dú)成分的純樣品或通過(guò)廣泛純化發(fā)酵產(chǎn)物得到的純樣品進(jìn)行的(Bell.P.H.和BoneJ.F.,(1949)Ann.N.Y.Acad.Sci.,51,897-908；Bryer,M.S.,等人(1949)Ann.N.Y.Acad.Sci.,51,935-943；Brownlee,G.等人(1949)Ann.N.Y.Acad.Sci.,51,952-957)。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)成分多黏菌素D2和多黏菌素M2的純分離物在所測(cè)試的體內(nèi)腎毒性模型中未顯示出明顯的腎毒性。單獨(dú)成分多黏菌素D1和多黏菌素M1的純分離物顯示出一定的腎毒性，但與臨床上可利用的多黏菌素B和黏菌素相比已經(jīng)改善了腎毒性特性。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多黏菌素核的第3位、第6位和第7位上的氨基酸殘基與選擇的N-末端脂肪?；鶊F(tuán)的某些組合可以減少所得到的化合物相對(duì)于多黏菌素B或黏菌素的腎毒性，同時(shí)維持或改善化合物的抗菌效能。不希望受理論限制，認(rèn)為用疏水性較低的殘基置換多黏菌素化合物上的第6位和第7位殘基的一個(gè)或二者可以降低腎毒性的水平。還認(rèn)為第3位上某些氨基酸殘基和某些N-末端脂肪酰基基團(tuán)的選擇可以減少所得到的化合物的腎毒性，這歸因于這些基團(tuán)對(duì)化合物的總體構(gòu)象的影響。認(rèn)為構(gòu)象的改變干擾了化合物與分子靶標(biāo)形成關(guān)鍵相互作用的能力，所述分子靶標(biāo)觸發(fā)導(dǎo)致腎毒性的生理學(xué)事件。通常，用于制備本發(fā)明化合物的技術(shù)是本領(lǐng)域中眾所周知的，例如，見：a)Alewood,P.；Alewood,D.；Miranda,L.；Love,S.；Meutermans,W.；Wilson,D.(1997)Meth.Enzymol.,289,14-28；b)Merrifield,R.B.(1964)J.Am.Chem.Soc.,85,2149；c)Bodanzsky,"PrinciplesofPeptideSynthesis",第2版,Springer-Verlag(1993)；以及d)Houghten,(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82,5131。與合成多黏菌素類型化合物特別有關(guān)的是：Sharma,S.K.,等人(1999)J.Pept.Res.53,501-506；Kline,T.,Holub,D.,Therrien,J.等人(2001)J.Pept.Res.57,175-187；deVisser,P.C.,等人(1999)J.Pept.Res.61,298-306；Sukura,N.,等人(2004)Bull.Chem.Soc.Jpn.77,1915-1924；以及Vaara,M.,Fox,J.,Loidl,G.,Siikanen,O.等人(2008)Antimicrob.AgentsChemother.52(9),3229-3236。通過(guò)參考將這些文件的全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)。已知固相或溶液相技術(shù)可以用于合成本發(fā)明的化合物，例如N-末端或C-末端與固相支持物(典型地為樹脂)的偶合，然后分步合成線性肽。正交保護(hù)基策略可以用于促進(jìn)選擇性脫保護(hù)和環(huán)化，從而形成化合物的環(huán)狀七肽核。用于保護(hù)氨基酸殘基(包括側(cè)鏈)的保護(hù)基化學(xué)是本領(lǐng)域中眾所周知的且可以在例如TheodoraW.Greene和PeterG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(第3版,JohnWiley&Sons,Inc,1999)中找到，通過(guò)參考將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)。作為一般性的策略，可以分4各階段合成本發(fā)明的化合物。在第一個(gè)階段，可以保護(hù)氨基酸，用于結(jié)合到化合物中，例如將異亮氨酸保護(hù)為Fmoc-異亮氨酸。第二，僅選擇性地暴露環(huán)化所需的官能團(tuán)的部分保護(hù)的線性肽可以使用固相技術(shù)合成。第三，可以在溶液中進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以產(chǎn)生被保護(hù)的環(huán)脂肽。第四，可以使剩下的側(cè)鏈保護(hù)基脫保護(hù)，得到所述化合物。如果本發(fā)明的化合物需要純化，則可以使用色譜技術(shù)，例如高效液相色譜法(HPLC)和反相HPLC?？梢酝ㄟ^(guò)質(zhì)譜法和/或其它適合的方法表征肽類。如果所述化合物包含一個(gè)或多個(gè)可以質(zhì)子化或脫質(zhì)子化(例如，在生理pH下)的官能團(tuán)，則可以制備該化合物和/或?qū)⑵浞蛛x為藥學(xué)上可接受的鹽。將被理解的是，該化合物在指定pH下可以是兩性離子的。如本申請(qǐng)中所用的表述“藥學(xué)上可接受的鹽”是指特定化合物的鹽，其中該鹽適合于作為藥物施用。例如，可以通過(guò)使酸或堿分別與胺或羧酸基團(tuán)反應(yīng)形成這類鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸制備。無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有機(jī)酸的實(shí)例包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以由無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿制備。衍生自無(wú)機(jī)堿的相應(yīng)抗衡離子包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。有機(jī)堿包括伯胺、仲胺和叔胺類；被取代的胺類，包括天然存在的被取代的胺類；以及環(huán)狀胺類；包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤類、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。酸/堿加成鹽傾向于比相應(yīng)的游離酸/堿形式更溶于水性溶劑。本發(fā)明的化合物可以呈晶型或?yàn)槿軇┖衔?例如水合物)，并且預(yù)想兩種形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”是由溶質(zhì)(在本發(fā)明中，為本發(fā)明的肽)和溶劑形成的可變化學(xué)計(jì)算量的復(fù)合物。這類溶劑不應(yīng)干擾溶質(zhì)的生物活性。作為實(shí)例，溶劑可以為水、乙醇或乙酸。溶劑化的方法是本領(lǐng)域中公知的。本發(fā)明的化合物可以是前藥形式。術(shù)語(yǔ)“前藥”以其最寬泛的含義使用并且涵蓋在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的肽類的那些衍生物。這類衍生物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是易于得到的，且包括，例如，游離羥基基團(tuán)被轉(zhuǎn)化成酯衍生物的化合物或環(huán)氮原子被轉(zhuǎn)化成N-氧化物的化合物。酯衍生物的實(shí)例包括烷基酯類(例如，乙酸酯類、乳酸酯類和谷氨酰胺類)、磷酸酯類和由氨基酸(例如纈氨酸)形成的那些酯類。作為本發(fā)明化合物的前藥的任意化合物屬于本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。用于制備根據(jù)本發(fā)明的適合前藥的常規(guī)方法描述在教科書中，例如“DesignofProdrugs”Ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985，通過(guò)參考將該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容并入本申請(qǐng)。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含治療有效量的如上文所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。術(shù)語(yǔ)“組合物”預(yù)想包括用作為載體的包囊材料配制活性成分得到膠囊，其中活性成分被載體圍繞(含有或不含其它載體)。盡管如上所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以是施用于受試者的唯一活性成分，但是在本發(fā)明范圍內(nèi)可以與所述化合物一起施用其它活性成分。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)期可以將本發(fā)明的兩種或更多種化合物的組合施用于受試者。預(yù)期還可以將所述化合物與一種或多種另外的治療劑組合施用。該組合可以允許單獨(dú)、依次或同時(shí)施用如上所述的化合物與其它活性成分。該組合可以以藥物組合物的形式提供。如本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“組合”是指組合物或部件套裝(kitofparts)，其中如上述所定義的組合配對(duì)物可以依賴性地或獨(dú)立地或通過(guò)使用具有不同量的組合配對(duì)物的不同固定組合給予，即，同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給予。然后，例如，可以將所述組合配對(duì)物同時(shí)施用或按年代順序交錯(cuò)施用，即對(duì)于部件套裝的任意部件而言在不同時(shí)間點(diǎn)以及具有相同或不同的時(shí)間間隔。在組合中施用的組合配對(duì)物的總量之比可以變化，例如，以便應(yīng)對(duì)被治療的患者亞群體的需求或單個(gè)患者的需求，該不同需求可以歸因于患者的年齡、性別、體重等。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的，施用途徑和藥學(xué)上可接受的載體的性質(zhì)依賴于被治療的病況的性質(zhì)和被治療的哺乳動(dòng)物。認(rèn)為特定載體或遞送系統(tǒng)的選擇和施用途徑可易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。在制備包含活性化合物的任意制劑的過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)注意確?；衔锏幕钚栽谠撨^(guò)程中不被破壞，且該化合物能夠到達(dá)其作用部位而不受到破壞。在一些情況中，可能必需通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方式保護(hù)化合物，例如微囊化。類似地，所選擇的施用途徑應(yīng)當(dāng)使得所述化合物到達(dá)其作用部位。本領(lǐng)域技術(shù)人員可輕易地使用常規(guī)方法確定用于本發(fā)明化合物的適合的制劑。鑒定優(yōu)選的pH范圍和適合的賦形劑(例如抗氧化劑)在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。緩沖系統(tǒng)常用于提供期望范圍的pH值，且包括羧酸緩沖液，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽和琥珀酸鹽。各種抗氧化劑可利用于這類制劑，包括酚類化合物，例如BHT或維生素E；還原劑，例如甲硫氨酸或亞硫酸鹽；以及金屬螯合劑，例如EDTA?？梢詫⑷缟纤龅幕衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽制備成胃腸外劑型，包括適合于靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)和腦內(nèi)或硬膜外遞送的那些。適合于可注射應(yīng)用的藥物形式包括無(wú)菌可注射溶液或分散體和用于無(wú)菌可注射溶液臨時(shí)制備的無(wú)菌粉末。它們?cè)谥苽浜蛢?chǔ)存條件下應(yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的，并且可以被保護(hù)不受還原或氧化以及微生物例如細(xì)菌或真菌的污染作用。用于可注射溶液或分散體的溶劑或分散介質(zhì)可以包含用于活性化合物的任意常規(guī)溶劑或載體系統(tǒng)并且可以包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適合的混合物和植物油。例如，可以通過(guò)使用包衣，例如卵磷脂，在分散體的情況下通過(guò)維持所需粒徑和通過(guò)使用表面活性劑，維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。如果有必要，可以通過(guò)包含各種抗菌劑和抗真菌劑防止微生物作用產(chǎn)生，所述抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在許多情況中，優(yōu)選包括調(diào)整滲透性的藥劑，例如糖類或氯化鈉。優(yōu)選地，注射用制劑將與血液等滲。可以通過(guò)在組合物中使用延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁和明膠延長(zhǎng)可注射組合物的吸收。適合于注射應(yīng)用的藥物形式可以通過(guò)任意適合的途徑遞送，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腦內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外注射或輸注。通過(guò)將本發(fā)明的化合物以所需量根據(jù)需要與各種不同其它成分例如上述舉出的那些一起摻入適合的溶劑，然后無(wú)菌過(guò)濾，制備無(wú)菌可注射溶液。通常，通過(guò)將各種滅菌的活性成分摻入包含堿性分散介質(zhì)和來(lái)自上述舉出的那些的所需其它成分的無(wú)菌媒介物制備分散體。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末的情況中，優(yōu)選的制備方法是真空干燥或冷凍干燥事先無(wú)菌過(guò)濾的活性成分+任意另外的所需成分的溶液。其它藥物形式包括本發(fā)明的口服制劑和經(jīng)腸制劑，其中可以用惰性稀釋劑或可同化的可食用的載體配制活性化合物，或可以將其包封入硬殼膠囊或軟殼膠囊，或可以將其壓制成片劑，或可以將其直接摻入膳食食物。對(duì)于經(jīng)口治療施用?？梢詫⒒钚曰衔飺饺胭x形劑并且以可攝入片劑、口含片或舌下片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸液、糖漿劑、糯米紙囊劑等的形式使用?；钚曰衔镌谶@類治療有用的組合物中的量是使得可以得到適合的劑量的量。片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可以包含如下所列的成分：粘合劑，例如樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；且可以加入甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精，或矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑。當(dāng)劑量單元形式是膠囊時(shí)，除上述類型的物質(zhì)外，它還可以包含液體載體。不同的其它物質(zhì)可以作為包衣存在，或以其他方式改變劑量單位的物理形式。例如，可以用蟲膠、糖或它們兩者給片劑、丸劑或膠囊包衣。糖漿劑或酏劑可以包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、染料和矯味劑例如櫻桃或橙子香精。當(dāng)然，用于制備任意劑量單元形式的任意物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的且以所使用的量基本上無(wú)毒性。此外，可以將本發(fā)明的化合物摻入緩釋制備物和制劑，包括允許特定遞送活性肽至腸的特定區(qū)域的那些。還可以通過(guò)胃或食管經(jīng)腸施用液體制劑。腸用制劑可以通過(guò)與適合的基質(zhì)例如乳化基質(zhì)或水溶性基質(zhì)混合制備成栓劑形式。本發(fā)明的化合物通過(guò)局部、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、眼內(nèi)等施用也是可能的，但不是必需的?？梢酝ㄟ^(guò)以氣霧噴劑形式從加壓分配器或容器中吸入來(lái)施用本發(fā)明的化合物，所述加壓調(diào)配器或容器包含推進(jìn)劑，例如二氧化碳?xì)怏w、二氯二氟甲烷、氮?dú)狻⒈榛蚱渌m合的氣體或氣體組合。所述化合物還可以使用噴霧器施用。將被理解的是，具有改善的腎毒性特性的本發(fā)明的化合物在該化合物經(jīng)腸或胃腸外，例如通過(guò)口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用時(shí)是特別有用的。藥學(xué)上可接受的媒介物和/或稀釋劑包括任意和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這類用于藥物活性物質(zhì)的介質(zhì)和試劑的應(yīng)用是本領(lǐng)域中眾所周知的。除了任意常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性成分不相容，其在治療組合物中的應(yīng)用被涵蓋。還可以將補(bǔ)充的活性成分摻入組合物。尤其有利的是配制成易于施用和劑量均勻的劑量單元形式的組合物。如本申請(qǐng)中所用的劑量單元形式是指適合作為用于待治療的哺乳動(dòng)物受試者的單元?jiǎng)┝康奈锢矸稚卧?；每個(gè)單元包含與所需藥學(xué)上可接受的媒介物結(jié)合的經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生期望的治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)。用于本發(fā)明新的劑量單元形式的規(guī)格根據(jù)如下要求指定并且直接取決于它們：(a)活性物質(zhì)的獨(dú)特特性和要實(shí)現(xiàn)的特定治療效果；以及(b)混合活性物質(zhì)用于治療具有患病的狀況的活受試者(其中身體健康如本申請(qǐng)中詳細(xì)公開的那樣被損害)的疾病的領(lǐng)域中的內(nèi)在限制。如上所述，可以將主要活性成分以治療有效量與適合的藥學(xué)上可接受的媒介物混合在劑量單元形式中，以便便利和有效的施用。例如，劑量單元形式可以包含0.25μg至約2000mg量的主要活性成分。按比例表示，活性化合物可以以約0.25μg至約2000mg/mL載體存在。在包含補(bǔ)充活性成分的組合物的情況中，劑量參照所述成分的常用劑量和施用方式確定。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指化合物當(dāng)根據(jù)期望的給藥方案施用時(shí)提供期望的治療活性的量。給藥可以進(jìn)行1次或以數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)的間隔或在這些期限內(nèi)的任意一個(gè)內(nèi)連續(xù)進(jìn)行。適合的劑量可以在約0.1ng/kg體重至1g/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。典型劑量在1μg至1g/kg體重/劑量的范圍內(nèi)，例如在1mg至1g/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量可以在1mg至500mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量可以在1mg至250mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述劑量可以在1mg至100mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)，例如至多50mg/體重/劑量。如本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“治療”涵蓋動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人的病癥或疾病的任意治療，且包括：(i)抑制細(xì)菌感染，例如阻止其增殖；(ii)減輕感染，例如導(dǎo)致感染的嚴(yán)重性減輕；或(iii)緩解感染導(dǎo)致的病況，例如感染的癥狀。如本申請(qǐng)中所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”涵蓋預(yù)防或防止動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人的病癥或疾病的預(yù)防或防止，且包括防止可能傾向于感染但尚未被診斷為被感染的受試者中發(fā)生細(xì)菌感染。在一些實(shí)施方案中，革蘭氏陰性菌感染可以因選自如下所述屬的一種或多種的一個(gè)或多個(gè)菌種導(dǎo)致：不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)；放線桿菌屬(Actinobacillus)；巴爾通氏體屬(Bartonella)；博德特氏菌屬(Bordetella)；布魯氏菌屬(Brucella)；伯克霍爾德氏菌屬(Burkholderia)；彎曲桿菌屬(Campylobacter)；藍(lán)細(xì)菌屬(Cyanobacteria)；腸桿菌屬(Enterobacter)；歐文氏菌屬(Erwinia)；埃希氏菌屬(Escherichia)；弗朗西絲氏菌屬(Francisella)；螺桿菌屬(Helicobacter)；嗜血菌屬(Hemophilus)；克雷伯氏菌屬(Klebsiella)；軍團(tuán)菌屬(Legionella)；莫拉氏菌屬(Moraxella)；摩根氏菌屬(Morganella)；奈瑟氏菌屬(Neisseria)；巴斯德氏菌屬(Pasteurella)；變形桿菌屬(Proteus)；普羅威登斯菌屬(Providencia)；假單胞菌屬(Pseudomonas)；沙門氏菌屬(Salmonella)；沙雷氏菌屬(Serratia)；志賀氏菌屬(Shigella)；寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas)；密螺旋體屬(Treponema)；弧菌屬(Vibrio)；以及耶爾森氏菌屬(Yersinia)。菌種的具體實(shí)例是銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae)、大腸桿菌(Escherichiacoli)和腸沙門氏菌(Salmonellaenterica)?，F(xiàn)在參照下列非限制性實(shí)施例描述本發(fā)明：實(shí)施例1：制備通式(I)和(II)的化合物的方法。下列實(shí)施例是本發(fā)明的代表，且提供用于制備本發(fā)明示例性化合物的詳細(xì)方法?；衔?的合成：在ProteinTechnologiesPrelude自動(dòng)化肽合成儀上，使用應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)Fmoc固相肽化學(xué)，合成被保護(hù)的線性肽(殘基1-10和N-末端帽)。具體地說(shuō)，使用預(yù)加載Fmoc-Thr(tBu)-OH的0.1mmol規(guī)模的TCP-樹脂進(jìn)行合成。使用默認(rèn)儀器方案進(jìn)行Fmoc-氨基酸偶合：使用6摩爾當(dāng)量的DIPEA使3摩爾當(dāng)量(相對(duì)于樹脂載量)的Fmoc氨基酸和HCTU在DMF中在原位活化。該步驟在室溫下進(jìn)行50分鐘。使用默認(rèn)儀器方案進(jìn)行Fmoc脫保護(hù)：在室溫下，20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(1×5分鐘,1×10分鐘)。用DMF洗滌樹脂，然后用3％肼的DMF溶液(4×15分鐘)處理以除去ivDde基團(tuán)。通過(guò)用10-20％六氟異丙醇(HFIP)在DCM中的溶液處理樹脂(1×30分鐘,1×5分鐘)從該樹脂上裂解被保護(hù)的線性肽。真空濃縮得到的溶液，將得到的殘余物(粗的被保護(hù)的線性肽)溶于DMF(10mL)，向其中加入DPPA,(0.3mmol,0.65μL,3摩爾當(dāng)量，相對(duì)于樹脂載量)和DIPEA(0.6mmol,104μL,6摩爾當(dāng)量，相對(duì)于樹脂載量)。將該溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。然后真空濃縮反應(yīng)溶液過(guò)夜。將得到的殘余物溶于2.5％EDT、5％TIPS的TFA溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。向該溶液中加入40mL的乙醚。通過(guò)離心采集得到的沉淀，用乙醚(40mL)洗滌2次，然后在煙霧食物中風(fēng)干，得到粗的環(huán)肽，為白色固體。將得到的固體溶于Milli-Q水(5mL)，使用Vari-PureIPESAX柱脫鹽。通過(guò)反相HPLC(RP-HPLC)，在帶有光電二極管陣列檢測(cè)器(214nm)的Agilent1200四聯(lián)泵系統(tǒng)上，使用PhenomenexAxia柱LunaC8(2),50×21.3mmID)純化粗的環(huán)肽。使用60％乙腈在0.1％TFA水溶液中的梯度，歷時(shí)60分鐘，流速為5毫升/分鐘。使用Shimadzu2020LCMS系統(tǒng)，結(jié)合直接偶聯(lián)至電噴霧電離源和單個(gè)四級(jí)質(zhì)量分析器的光電二極管陣列檢測(cè)器(214nm)，分析所采集的級(jí)分。使用Phenomenex柱(LunaC8(2),100×2.0mmID)進(jìn)行RP-HPLC，用80％乙腈在0.05％TFA水溶液中的梯度洗脫，歷時(shí)10分鐘，流速為0.2毫升/分鐘。以正離子模式，在200-2,000m/z掃描范圍獲取質(zhì)譜。將合并的級(jí)分冷凍干燥2天，得到化合物1，為白色TFA鹽，收率為42.9mg。通過(guò)RP-HPLC在214nm估計(jì)純度為99.7％。通過(guò)ESI-MS分析：m/z(單同位素的)：[M+2H]2+566.15，證實(shí)該化合物具有正確的分子量(1130.2)。將被理解的是，這種有代表性的合成可以適用于本申請(qǐng)中所述的一系列化合物的合成。例如，有代表性的合成可以適用于如本申請(qǐng)中所述并且列在下表5和6中的化合物2－153的合成。表5.式(Ic)表示的本發(fā)明的化合物的表征數(shù)據(jù)：a)對(duì)于R2、R3R4和X，這些欄中所示的氨基酸表示側(cè)鏈和這些位置上的立體化學(xué)；Dodec＝十二烷酰基、3-TFMB＝3-三氟甲基苯甲?；?、(S)-6-MO＝(S)-6-甲基辛?；?、6-MH＝6-甲基庚酰基、Dab＝二氨基丁酸、Phe＝苯丙氨酸、Thr＝蘇氨酸、Ala＝丙氨酸、Ser＝絲氨酸、Val＝纈氨酸、Nle＝正亮氨酸、Abu＝2-氨基丁酸、D-表示D-氨基酸。表6.式IIc表示的本發(fā)明的化合物的表征數(shù)據(jù)：對(duì)于R3、R4和X，這些欄中所示的氨基酸表示側(cè)鏈和這些位置上的立體化學(xué)；Dodec＝十二烷?；?-BPC＝4-聯(lián)苯基羧基、PA＝苯乙?；?、6-MH＝6-甲基庚?；?、4-TFMPA＝4-三氟甲基苯乙酰基、2-MB＝2-甲基苯甲酰基、3-MB＝3-甲基苯甲?；?-MB＝4-甲基苯甲?；?、3-F-4-MB＝3-氟-4-甲基苯甲酰基、4-C-3-MB＝4-氯-3-甲基苯甲?；?-C-4-MB＝3-氯-4-甲基苯甲?；?、3-C-5-MB＝3-氯-5-甲基苯甲?；?、2-FPA＝2-氟苯乙酰基、3-TFMB＝3-三氟甲基苯甲?；?、4-TFMB＝4-三氟甲基苯甲酰基、2-C-4-TFMB＝2-氯-4-三氟甲基苯甲?；?、4-C-3-TFMB＝4-氯-3-三氟甲基苯甲?；?、3-C-4-TFMB＝3-氯-4-三氟甲基苯甲酰基、3-F-4-TFMB＝3-氟-4-三氟甲基苯甲?；?、3-F-5-TFMB＝3-氟-5-三氟甲基苯甲酰基、4-M-3-TFMB＝4-甲基-3-三氟甲基苯甲酰基、3-M-4-TFMB＝3-甲基-4-三氟甲基苯甲酰基、3-M-5-TFMB＝3-甲基-5-三氟甲基苯甲酰基、2-F-4-TFMB＝2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基、3,4,5-TFMB＝3,4,5-三氟甲基苯甲?；?、4-C-2-TFMB＝4-氯-2-三氟甲基苯甲?；?、3,5-BTFMB＝3,5-雙(三氟甲基)苯甲?；?、2,4,6-TMB＝2,4,6-三甲基苯甲酰基、2,3-DMB＝2,3-二甲基苯甲酰基、2,4-DMB＝2,4-二甲基苯甲?；?、3,4-DMB＝3,4-二甲基苯甲?；?,5-DMB＝3,5-二甲基苯甲?；?-C-4-MB＝2-氯-4-甲基苯甲?；?、4-EB＝4-乙基苯甲?；?、4-IPB＝4-異丙基苯甲?；?、2,4-DCPA＝2,4-二氯苯乙?；?、3,4-DCPA＝3,4-二氯苯乙?；?-CPA＝2-氯苯乙?；?、3-CPA＝3-氯苯乙酰基、4-CPA＝4-氯苯乙酰基、2-CB＝2-氯苯甲酰基、3-CB＝3-氯苯甲?；?、4-CB＝4-氯苯甲酰基、2,3-DCB＝2,3-二氯苯甲?；?、2,4-DCB＝2,4-二氯苯甲?；?、3,4-DCB＝3,4-二氯苯甲?；?,5-DCB＝3,5-二氯苯甲?；?,4,6-TCB＝2,4,6-三氯苯甲?；?-FB＝2-氟苯甲?；?-FB＝3-氟苯甲?；?、2-C-4-FB＝2-氯-4-氟苯甲?；?、3-C-4-FB＝3-氯-4-氟苯甲?；?、3-C-5-FB＝3-氯-5-氟苯甲?；?、4-C-2-FB＝4-氯-2-氟苯甲酰基、4-C-3-FB＝4-氯-3-氟苯甲酰基、2-MPA＝2-甲基苯乙?；?-MPA＝4-甲基苯乙?；?、3,4-DMPA＝3,4-二甲基苯乙酰基、(S,R)-6-MO＝(S,R)-6-甲基辛酰基、(S)-6-MO＝(S)-6-甲基辛酰基、3-BPC＝3-聯(lián)苯基羧基、4-Cl-BP-4-C＝4-氯-聯(lián)苯基-4-羧基、3-PP＝3-苯基丙?；?-PB＝4-苯基丁?；?、2,4-DCPS＝2,4-二氯苯基磺?；?、Dab＝二氨基丁酸、Tle＝叔丁基甘氨酸、Aib＝氨基異丁酸、Abu＝2-氨基丁酸、Phe＝苯丙氨酸、Thr＝蘇氨酸、Ala＝丙氨酸、Ser＝絲氨酸、Val＝纈氨酸、Nva＝正纈氨酸、Nle＝正亮氨酸、Orn＝鳥氨酸、D-表示D-氨基酸。實(shí)施例2.最小抑制菌濃度(MICs)的測(cè)定根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究院(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)標(biāo)準(zhǔn)(臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究院.Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；第18期信息增刊M100-S18.Wayne,PA,2008)，在陽(yáng)離子調(diào)整的Mueller-Hinton肉湯(CAMHB)(OxoidAustralia,Thebarton,SA，澳大利亞)中，通過(guò)肉湯微稀釋法測(cè)定脂肽類(三氟乙酸鹽，TFA)的MICs。多黏菌素B(硫酸鹽)用作對(duì)照。用化合物1-153以及化合物1和化合物20的1：1的組合檢查革蘭氏陰性菌：(1)銅綠假單胞菌，3種多黏菌素敏感性分離物；(2)鮑氏不動(dòng)桿菌，3種多黏菌素敏感性分離物；(3)肺炎克雷伯氏菌，2種多黏菌素敏感性分離物；(4)陰溝腸桿菌，3種多黏菌素敏感性分離物。結(jié)果示例在表7中。表7.化合物1-153的最小抑制濃度(mg/L)Pa＝銅綠假單胞菌，Ab＝鮑氏不動(dòng)桿菌，Kp＝肺炎克雷伯氏菌，Ec＝陰溝腸桿菌，#1：1之比的化合物1和化合物20。上表中的數(shù)據(jù)證明，所述示例性的化合物對(duì)上述革蘭氏陰性菌分離物的一種或多種具有相當(dāng)?shù)幕蚋纳频目咕堋?shí)施例3.小鼠血液感染模型中的體內(nèi)效能在營(yíng)養(yǎng)瓊脂板上傳代培養(yǎng)銅綠假單胞菌ATCC27853、鮑氏不動(dòng)桿菌ATCC19606和鮑氏不動(dòng)桿菌FADDI-KP032。將每個(gè)細(xì)菌菌株的1個(gè)菌落分散于10-mLCAMHB中并且溫育過(guò)夜。在第2天，將每個(gè)過(guò)夜培養(yǎng)混懸液的等分部分(0.2mL)分散于20-mLCAMHB中并且溫育1.5-2.5小時(shí)，用于產(chǎn)生早期對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)菌培養(yǎng)物。通過(guò)離心(3,220g10分鐘)濃縮早期對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期混懸液中的細(xì)菌，并且將其再混懸于無(wú)菌0.9％鹽水中，用于接種到小鼠中。通過(guò)在600nm測(cè)定該混懸液的光密度(OD)，估計(jì)鹽水中的細(xì)菌細(xì)胞濃度(菌落形成單位[CFU]/mL)，并且通過(guò)將該混懸液在營(yíng)養(yǎng)瓊脂板上鋪板進(jìn)行確認(rèn)。通過(guò)在接種前-4天(150mg/kg)和-1天(100mg/kg)腹膜內(nèi)注射2種劑量的環(huán)磷酰胺，使得瑞士小鼠(22－28g)產(chǎn)生中性白細(xì)胞減少癥。通過(guò)靜脈內(nèi)注射50μL早期對(duì)數(shù)期細(xì)菌混懸液(108-109CFU/mL)建立血流感染?；谠摷?xì)菌混懸液的OD值和每種分離物的期望接種物，計(jì)算每種細(xì)菌混懸液的確切注射體積。以在無(wú)菌0.9％鹽水中每毫升1毫克的濃度制備用于施用黏菌素、多黏菌素B或所述化合物的溶液。在接種后2小時(shí)，給治療組中的小鼠靜脈內(nèi)注射4微升/克體重(BW)(即游離堿4mg/kgBW)的上述溶液之一，同時(shí)將相同體積的鹽水注入對(duì)照小鼠。在施用抗菌藥或鹽水(對(duì)照)后0小時(shí)或4小時(shí)，通過(guò)吸入超劑量的異氟烷對(duì)動(dòng)物實(shí)施安樂(lè)死。用70％乙醇和徹底清潔每只動(dòng)物的胸部和前爪上的皮膚。使用用肝素(5,000IU/mL)沖洗過(guò)的1毫升注射器經(jīng)由心臟穿刺采集血液，用無(wú)菌0.9％鹽水順序稀釋，并且使用旋轉(zhuǎn)平板涂布器在營(yíng)養(yǎng)瓊脂板上鋪板。將瓊脂板在37℃溫育過(guò)夜。計(jì)數(shù)板上的細(xì)菌菌落并且計(jì)算血液的CFU/mL。計(jì)算每只小鼠的血液的log10CFU/mL。將所述化合物對(duì)細(xì)菌的體內(nèi)活性計(jì)算為在4小時(shí)被治療的小鼠與對(duì)照小鼠之間的log10CFU/mL值之差(Δlog＝log10(被治療的)CFU/mL–log10(對(duì)照)CFU/mL)。將所得到的結(jié)果記錄在表8中。將在這種初步篩選模型中顯示在4小時(shí)細(xì)菌載量(△log)減少≥2的任意化合物視為具有良好的體內(nèi)效能。正如下表所證明的，本發(fā)明的化合物與臨床可利用的多黏菌素B相比具有相當(dāng)或改善的體內(nèi)抗菌效能(用于相應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的多黏菌素B對(duì)照的細(xì)菌載量的減少顯示在緊靠該化合物的細(xì)菌載量的減少的括號(hào)中)。表8.小鼠血液感染模型中的體內(nèi)效能-未測(cè)定^用于相應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的多黏菌素B對(duì)照的Δlog(在4小時(shí)的被治療的-對(duì)照)顯示在緊靠每種化合物的Δlog(在4小時(shí)的被治療的-對(duì)照)的括號(hào)中。*1：1之比的化合物1和化合物20。實(shí)施例4.小鼠模型中的腎毒性硫酸PMB(批號(hào)20120204)和硫酸黏菌素(批號(hào)20120719)由Betapharma(ShanghaiCo.,Ltd，中國(guó))提供。使用前，將化合物在鹽水中的儲(chǔ)備溶液(5毫克堿/毫升)儲(chǔ)存在4℃。給小鼠經(jīng)皮下施用藥物/化合物12毫克堿/千克，一天6次劑量，每隔2小時(shí)1次。在最后劑量后～20小時(shí)，通過(guò)吸入超劑量的異氟烷對(duì)小鼠實(shí)施安樂(lè)死。采血樣后即刻，立即從每只小鼠中采集右腎并且將其單獨(dú)放入5毫升塑料試管中的10％福爾馬林，并且將左腎放入預(yù)先稱重的14毫升塑料試管，再次稱重并且儲(chǔ)存在-20℃，等待勻化和分析多黏菌素和黏菌素。將所冷凍的腎樣品解凍，在2毫升Milli-Q水中勻化，并且儲(chǔ)存在-20℃冷凍箱中。然后將福爾馬林固定的腎送至AustralianPhenomicsNetwork-HistopathologyandOrganPathology(TheUniversityofMelbourne,Parkville,VIC,Australia)用于組織學(xué)檢查。由對(duì)治療組成盲的病理學(xué)家檢查樣品。如下分級(jí)損害：輕度急性腎小管損害，有腎小管擴(kuò)張、明顯的核和少量蒼白色腎小管鑄型(1級(jí))；嚴(yán)重急性腎小管損害，有腎小管上皮細(xì)胞壞死和大量腎小管鑄型(2級(jí))；急性皮質(zhì)壞死/腎小球和小管梗死，有或無(wú)乳頭狀壞死(3級(jí))。所述等級(jí)給予如下評(píng)分：1級(jí)＝1，2級(jí)＝4，和3級(jí)＝10。將受影響的腎切片的百分比評(píng)分如下：<1％＝0，1－<5％＝1,5－<10％＝2，10－<20％＝3，20－<30％＝4，30－<40％＝5，和>40％＝6。將總體腎組織學(xué)評(píng)分計(jì)算為百分比評(píng)分與等級(jí)評(píng)分的乘積。然后將這些評(píng)分表示為腎組織學(xué)改變的0至+5等級(jí)的半定量評(píng)分。將這些評(píng)分指定如下：SQS0＝無(wú)顯著改變(總評(píng)分，<1)；SQS+1＝輕度改變(總評(píng)分，1至<15)；SQS+2＝輕度至中度損害(總評(píng)分，15至<30)；SQS+3＝中度損害(總評(píng)分，30至<45)；SQS+4＝中度至重度損害(總評(píng)分，45至<60)；以及SQS+5＝嚴(yán)重?fù)p害(總評(píng)分，>60)(Yousef,J.,Chen,G.,Hill,P.,Nation,R.,Li,J.,2011,AntimicrobialAgentsandChemotherapy[P],第55卷,第9版,AmericanSocietyforMicrobiology,USA,pp.4044-4049)。將所得到的結(jié)果記錄在表9中。將該模型中腎組織學(xué)評(píng)分≤+1.0的任意化合物視為具有低腎毒性。表9.小鼠模型中的體內(nèi)腎毒性正如可以從上表的數(shù)據(jù)觀察到的，黏菌素和多黏菌素B在該模型中顯示出嚴(yán)重的腎毒性。另一方面，本發(fā)明的化合物未顯示出明顯的腎毒性。在整個(gè)說(shuō)明書和隨后的權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求，否則措詞“包含”和變化形式例如“含有”或“包括”將被理解為暗示包含所述的整體或整體或步驟的組，但不排除任意其它的整體或整體的組。本說(shuō)明書中對(duì)任意在先出版物(或來(lái)源于它的信息)或任意已知的內(nèi)容不被視為且不應(yīng)當(dāng)被視為承認(rèn)或允許或任何形式的暗示所述在先出版物(或來(lái)源于它的信息)或已知的內(nèi)容構(gòu)成本說(shuō)明書涉及領(lǐng)域中的公知常識(shí)的一部分。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3