一種7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種7-位取代的3-溴-4-苯基香豆 素系列化合物制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 香豆素骨架，長(zhǎng)久以來即被視作"優(yōu)勢(shì)骨架（privileged fragment) "。含有香豆 素核心結(jié)構(gòu)的化合物廣泛存在于各類天然產(chǎn)物，或者具有重要生物或藥物活性的有機(jī)分子 當(dāng)中。此外，農(nóng)藥，香料，染料和材料科學(xué)領(lǐng)域也有大量的有機(jī)分子含有香豆素骨架結(jié)構(gòu)；
[0003] 例如：法華林芐丙酮香豆素，一種口服抗凝血藥被廣泛用于醫(yī)學(xué)臨床；香豆素骨 架衍生物蛇床子素，它對(duì)菜青蟲、小菜蛾低齡幼蟲等害蟲具有觸殺作用（王華，魯小梅，姚 虎等。香豆素及其衍生物的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].化工時(shí)刊.2009. 23(8) :40-43.)香豆素衍 生物亦可作為熒光染料用于太陽能收集器和激光器。（羅先金；新型香豆素?zé)晒馊玖系暮?成及應(yīng)用[J].中國科學(xué).2001，31 (6):542-545)。
[0004] 傳統(tǒng)以丙炔酸苯酯衍生物作為原料，進(jìn)行7-位取代的香豆素衍生物的合成，其原 料必須用3-位取代的苯酚丙炔酸酯衍生物。但反應(yīng)結(jié)果一般同時(shí)得到7-位、8位兩種位置 被取代的香豆素系列混合物，反應(yīng)選擇性差。而且，3位引入的官能團(tuán)包括磺?；?、磷酯基、 羰基、三氟甲基等。但是，基于以丙炔酸苯酯衍生物作為原料，簡(jiǎn)單的官能團(tuán)如溴原子通過 簡(jiǎn)單的氧化性自由基歷程引入到香豆素的3位并沒有被報(bào)道。
[0005] 基于此，本發(fā)明旨在通過發(fā)展一類3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯為原料，溴自由基 環(huán)化反應(yīng)，在適宜的溫度條件下高效率、高化學(xué)選擇性地合成7-位取代的3-溴-4-苯基香 豆素系列化合物的制備方法。本發(fā)明所制備的7-位取代的香豆素系列化合物中同時(shí)含有 溴基團(tuán)，其具有良好的反應(yīng)活性，因此所得產(chǎn)物能夠通過其他的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)發(fā)生進(jìn)一步 的轉(zhuǎn)化，從而在香豆素骨架上引入更多的官能團(tuán)，而且還可構(gòu)建其他一些新型結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 現(xiàn)有技術(shù)難以滿足人們的需要，為了解決上述存在的問題，本發(fā)明提出了一種 7_位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物制備方法，本發(fā)明方法化學(xué)選擇性高，條件溫 和，底物適用性廣、操作簡(jiǎn)便、成本較低、副產(chǎn)物少、產(chǎn)品純度高、便于分離提純、可適用于較 大規(guī)模的制備；此外由于產(chǎn)物分子中同時(shí)引入溴基團(tuán)，基團(tuán)本身具有良好的反應(yīng)活性，所得 的產(chǎn)物能夠通過其他的有機(jī)反應(yīng)發(fā)生進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，具有可觀的應(yīng)用前景。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)該技術(shù)目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種7-位取代的3-溴-4-苯基香 豆素系列化合物的制備方法，包括以下步驟：步驟一，溴自由基制取；步驟二，迀移反應(yīng)制 得香豆素系列化合物；
[0008] 在步驟一中，以3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯作為反應(yīng)底物，四丁基溴化銨在過硫 酸鉀作用下產(chǎn)生溴自由基；
[0009] 在步驟二中，將步驟一制取的溴自由基對(duì)炔鍵進(jìn)攻通過環(huán)化[1，2]酯迀移反應(yīng)， 高效制得7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物；反應(yīng)溫度為90°C，反應(yīng)時(shí)間為8-12 小時(shí)。
[0010] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：反應(yīng)所得到產(chǎn)物的分子骨架上，在7-位取代的香 豆素的3-位含溴原子，4-位含苯基基團(tuán)。
[0011] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：所得到香豆素衍生物的7-位的取代基可以為各 種推電子基團(tuán)：烷基、烷氧基、芐基等，各種拉電子基團(tuán)：氟、氯、溴、碘、乙酰基等。
[0012] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：所得到香豆素衍生物的3-位的被溴取代。
[0013] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：所得到香豆素衍生物的4-位為苯基。
[0014] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：反應(yīng)所使用的自由基引發(fā)劑為陰離子含過硫酸根 離子的鹽：如過硫酸鈉、過硫酸銨或過硫酸鉀。其中，以過硫酸鉀為最佳。
[0015] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：反應(yīng)所使用的有機(jī)溶劑為：甲苯、1，2_二氯乙烷、 乙腈、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷與水的1:1混合溶劑或乙腈與水的1:1混合溶劑。其 中，以1，2-二氯乙烷與水的1:1混合溶劑為最佳。
[0016] 反應(yīng)方程式如下：
[0018] 其中R1烷基、烷氧基、芐基等種供電子基團(tuán)，以及氟、氯、溴、碘、乙?；雀鞣N吸電 子基團(tuán)。R 2包括烷基和芳基。
[0019] 具體操作為：氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1，2_二氯乙烷與水的1:1混合溶劑滴入到3-位取 代的苯酸苯丙炔酸酯、四丁基溴化銨（2.5equiv)、過硫酸鉀（1.5equiv)的反應(yīng)體系中，在 90°C磁力攪拌器中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)過程中用TLC監(jiān)測(cè)至完全反應(yīng)。 后處理時(shí)將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，無水Na 2SO4干燥，減壓旋干溶劑通過快速柱層析分離 得純凈的產(chǎn)品7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素。
[0020] 在本發(fā)明中，能通過[1，2]酯迀移反應(yīng)高選擇的獲得單一 7-位取代的3-溴-4-苯 基香豆素衍生物，產(chǎn)物溴原子來自于四丁基溴化銨，原料廉價(jià)簡(jiǎn)單易得，以1，2_二氯乙烷 與水的1:1混合溶劑體現(xiàn)出良好的綠色化。同時(shí)，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)物收率高，化學(xué)選擇性 優(yōu)秀，所得的產(chǎn)物可以利用過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步衍生化，得到3-芳基、3-氨基、 3_磷酯基及3-炔基香豆素類衍生物。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：該7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素 系列化合物的制備方法，化學(xué)選擇性高，條件溫和，底物適用性廣、操作簡(jiǎn)便、成本較低、副 產(chǎn)物少、產(chǎn)品純度高、便于分離提純、可適用于較大規(guī)模的制備；此外由于產(chǎn)物分子中同時(shí) 引入溴基團(tuán)，基團(tuán)本身具有良好的反應(yīng)活性，所得的產(chǎn)物能夠通過其他的有機(jī)反應(yīng)發(fā)生進(jìn) 一步的轉(zhuǎn)化，具有可觀的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0022] 圖1為3-溴-4-苯基-7-甲基香豆素2a的單晶結(jié)構(gòu)圖。
[0023] 圖2為3-溴-4-苯基-7-甲基香豆素2a的單晶結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)的化合物分子結(jié)構(gòu)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；?本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它 實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0025] 請(qǐng)參閱說明書附圖1~2,在本發(fā)明實(shí)施例中，一種7-位取代的3-溴-4-苯基香 豆素系列化合物的制備方法，包括以下步驟：步驟一，溴自由基制取；步驟二，迀移反應(yīng)制 得香豆素系列化合物；
[0026] 在步驟一中，以3-位取代的苯酚苯丙炔酸酯作為反應(yīng)底物，四丁基溴化銨在過硫 酸鉀作用下產(chǎn)生溴自由基；
[0027] 在步驟二中，將步驟一制取的溴自由基對(duì)炔鍵進(jìn)攻通過環(huán)化[1，2]酯迀移反應(yīng)， 高效制得7-位取代的3-溴-4-苯基香豆素系列化合物；反應(yīng)溫度為90°C，反應(yīng)時(shí)間為8-12 小時(shí)。
[0028] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：反應(yīng)所得到產(chǎn)物的分子骨架上，在7-位取代的香 豆素的3-位含溴原子，4-位含苯基基團(tuán)。
[0029] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：所得到香豆素衍生物的7-位的取代基可以為各 種推電子基團(tuán)：烷基、烷氧基、芐基等，各種拉電子基團(tuán)：氟、氯、溴、碘、乙?；?。
[0030] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：所得到香豆素衍生物的3-位的被溴取代。
[0031] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：所得到香豆素衍生物的4-位為苯基。
[0032] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：反應(yīng)所使用的自由基引發(fā)劑為陰離子含過硫酸根 離子的鹽：如過硫酸鈉、過硫酸銨或過硫酸鉀。其中，以過硫酸鉀為最佳。
[0033] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步技術(shù)方案：反應(yīng)所使用的有機(jī)溶劑為：甲苯、1，2-二氯乙烷、 乙腈、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二氯乙烷與水的1:1混合溶劑或乙腈與水的1:1混合溶劑。其 中，以1，2-二氯乙烷與水的1:1混合溶劑為最佳。
[0034] 實(shí)施例一：
[0036] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1，2_二氯乙烷與水的1:1混合溶劑滴入到3-甲基苯酚苯丙炔酸 酯、四丁基溴化銨（2.5equiv)、過硫酸鉀（1.5equiv)的反應(yīng)體系中，在90°C磁力攪拌器 中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)過程中用TLC監(jiān)測(cè)至完全反應(yīng)。后處理時(shí)將反 應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，無水Na 2SO4干燥，減壓旋干溶劑通過快速柱層析分離得純凈的產(chǎn)品 3-溴-4-苯基-7-甲基香豆素2a。產(chǎn)率：76% ;
[0037] 1H NMR(400MHz, CDC13) δ 7. 61 - 7. 50(m, 3H), 7. 30(dd, J = 7· 6, I. 7Hz, 2H)，7· 21 (s, 1H)，7· 04 - 6· 94 (m, 2H)，2· 44 (s, 3H)。
[0038] 13C NMR(100MHz，CDC13) δ 157. 53, 154. 61，152. 47, 143. 44, 135. 36, 129. 22, 128. 7 4, 128. 03, 127. 26, 125. 86, 117. 92, 116. 86, 111. 19, 21. 61〇
[0039] HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C16HllBrNa02+:336. 9840 ；found:336. 9835〇
[0040] 實(shí)施例二：
[0042] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1，2-二氯乙烷與水的1:1混合溶劑滴入到3-叔丁基苯酚苯丙炔 酸酯、四丁基溴化銨（2.5equiv)、過硫酸鉀（1.5equiv)的反應(yīng)體系中，在90°C磁力攪拌器 中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)過程中用TLC監(jiān)測(cè)至完全反應(yīng)。后處理時(shí)將反 應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，無水Na 2SO4干燥，減壓旋干溶劑通過快速柱層析分離得純凈的產(chǎn)品 3-溴-4-苯基-7-叔丁基香豆素2b。產(chǎn)率：76%。
[0043] 4匪1?(4001取，0)(：13)5 7.57-7.51(111，3!〇,7.41((1，1=1.6泡，1!〇,7.32- 7. 20 (m，3H)，7. 01 (d，J = 8. 5Hz，1H)，1. 34 (s，9H)。
[0044] 13CNMR(100MHz，CDCl3) δ 157. 65, 156. 71，154. 49, 152. 50, 135. 40, 129. 23, 128. 74 ,128. 06, 127. 11, 122. 21, 117. 86, 113. 54, 111. 43, 35. 24, 30. 92〇
[0045] HRMS(ESI) :m/z[M+Na]+calcd for C19H17BrNa02+:3 79 . 03 1 0 ;found:367. 0740。
[0046] 實(shí)施例三：
[0048] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下將1，2-二氯乙烷與水的1:1混合溶劑滴入到3-甲氧基苯酚苯丙炔 酸酯、四丁基溴化銨（2.5equiv)、過硫酸鉀（1.5equiv)的反應(yīng)體系中，在90°C磁力攪拌器 中，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下繼續(xù)反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)過程中用TLC監(jiān)測(cè)至完全反應(yīng)。后處理時(shí)將反 應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，無水Na 2SO4干燥，減壓旋干溶劑通過快速柱層析分離得純凈的產(chǎn)品 3-溴-4-苯基-7-甲氧基香豆素2c。產(chǎn)率：77%。
[0049] 1H 匪R (400MHz，CDC13) δ 7. 59 - 7. 49 (m，3H)，7. 33 - 7. 25 (m，2H)，6. 97 (d，J = 8. 9Hz，1H)，6. 88 (d，J = 2. 5Hz，1H)，6. 74 (dd，J = 8. 9, 2. 5Hz，1H)，3. 88 (s，3H)。
[0050] 13C NMR (100MHz，CDC13) δ 162. 89, 157. 73, 154. 74, 154. 18, 135. 48, 129. 22, 128. 7 4, 128. 61, 128. 05, 113. 94, 112. 82, 108. 72, 100. 59, 55. 84〇
[0051] HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C16