吲哚啉類衍生物及其在藥物上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體設(shè)及用于治療阿爾茨海默癥的化合物、包含所述化合 物的藥物組合物及其用途。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可W作為5-HTe受體括抗劑的 嗎I噪嘟類衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁等均與神經(jīng)遞質(zhì)5-徑色胺巧-HT)或血清 素的素亂有關(guān)。作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)5-徑色胺巧-HT)的功能是 通過被稱為5-HTi，5-HT2,5-HT3,5-HT4, 5-HTg，5-HTe和5-HT7的大量受體家族介導(dǎo)的?；?于腦中高水平的5-HTe受體mRNA，已經(jīng)提出5-HTe受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理 學(xué)和治療中發(fā)揮作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HTe選擇性配體對某些CNS(中樞神經(jīng)系 統(tǒng)）病癥有潛在治療作用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、 精神病、癒痛、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默癥（認(rèn)知記憶增強(qiáng)）、睡眠障礙、進(jìn)食障礙（如 食欲缺乏和食欲過盛）、驚恐發(fā)作、AD皿（注意力缺陷多動障礙）、注意力缺陷障礙、濫用 藥物（例如可卡因、乙醇、尼古下和苯并二氮雜草類）引起的脫隱性腦綜合癥、精神分裂 癥W及與脊柱創(chuàng)傷或頭部損傷有關(guān)的病癥（如腦積水）。預(yù)計所述5-HTe選擇性配體還 可用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。（參見例如R〇th，B.L.，等，J.化armacol. Exp.Ther. , 1994, 268, 1403-14120 ;Sibley,D.R.，等，Mol,Pharmacol. , 1993, 43, 320-327 ; Slei曲t,A.J.，等，Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 和Slei曲t,A.J.，等，SerotoninID ResearchAle;rt, 1997, 2(3), 115-118)。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HTe受體選擇性括抗劑能夠明顯地提高額葉皮質(zhì)中的 谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多己胺或5-HT的水平。運(yùn)種在 記憶和認(rèn)知過程中注意到的特定神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高強(qiáng)烈地表明了 5-HTe 配體在認(rèn)知中的作用值awson,L.A. ;Nguyen,Η.Q. ;Li,P.,BritishJournalof 化armacology，2000, 130 (1)，23-26)。用已知的選擇性5-HTe受體括抗劑對動物的記憶和 學(xué)習(xí)進(jìn)行的研究有一些積極的效果（Rogers,D.C.Watcher,P.D. ;Hagan，J.J.，Society ofNeuroscience,Abstracts, 2000,26,680)。5-HTe配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒 童和成年人的注意力缺陷癥。因?yàn)?-HTe受體括抗劑看起來提高了黑質(zhì)紋狀體多己胺途 徑的活性，W及因?yàn)锳D皿與尾狀核中的異常有關(guān)巧rnst，Μ;Zametkin，A.J. ;MatocWk， J.比；Jons,P.A. ;Cohen,R.Μ.，JournalofNeu;roscience，1998，18(f5)，5901-5907)，所 W，5-HTe受體括抗劑可W治療注意力缺陷癥。還已經(jīng)確定5-HTe受體括抗劑是治療肥 胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentl巧等，Br.J.化armac. 1999,增刊126 ;Bentl巧 等，J.Psycho地armacol. 1997，增刊A64 :255;Wooley等，Neuro地armacology2001,41 : 210-129 和W002098878。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一類具有5-HTe受體括抗活性的嗎I噪嘟類衍生物，具備較好的臨床 應(yīng)用前景。與已有的同類化合物相比，本發(fā)明化合物對5-HTe受體具有高親合性并且對此 受體顯示出高選擇性和括抗特性，同時具有更好的藥效、藥代性質(zhì)和/或毒理特性，例如良 好的腦/血漿比化rainplasmaratio)、良好的生物利用度、良好的代謝穩(wěn)定性或?qū)€粒體 呼吸作用的抑制減少。
[0005] 本發(fā)明化合物某些參數(shù)的優(yōu)良特性，如半衰期、清除率、選擇性、生物利用度、化學(xué) 穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、膜的滲透性、溶解性等的優(yōu)良特性，能夠促使副作用的降低、治療指數(shù) 的擴(kuò)大或耐受性的改進(jìn)等。
[0006] 本發(fā)明設(shè)及新的治療阿爾茨海默癥的嗎I噪嘟類衍生物和治療阿爾茨海默癥的方 法。本發(fā)明化合物和包含所述化合物的藥物組合物對5-HTe受體有較好的親和作用，特別 是對阿爾茨海默癥有較好的治療效果。
[0007] 一方面，本發(fā)明設(shè)及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0008]
[0009] 其中，各m、k、Q、M、R2和R8具有如本發(fā)明所述的含義。
[0010] 在一實(shí)施方案中，m為0、1、2或3。
[0011] 在一實(shí)施方案中，k為0、1、2、3、4或5。 陽01引在一實(shí)施方案中，Q為CH或N。
[0013] 在一實(shí)施方案中，Μ為-NR7-或-0-;和r7具有如本發(fā)明所述的含義。
[0014]在一實(shí)施方案中，各R2獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N02、-0H、-畑2、-C(= 0)-咕e烷基）、-C( = 〇)畑2、Cle烷基、C1e烷氧基、C1e面代烷基或C1e面代烷氧基。
[0015] 在一實(shí)施方案中，R7為Η、D、C14烷基、C24締基、C34烘基、C14面代烷基、C3e環(huán)燒 基或3-6個環(huán)原子組成的雜環(huán)基。
[0016]在一實(shí)施方案中，各R8獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N02、-0H、-畑2、-C(= 0)-咕e烷基）、-C( = 0)NH2、Cle烷基、C1e烷氧基、C1e面代烷基、C1e面代烷氧基、徑基取 代的Cle烷基或簇基取代的C1e烷基，或者相鄰環(huán)碳原子上的兩個Rs和與它們分別相連的 環(huán)碳原子一起形成取代或未取代的苯環(huán)或5-6個環(huán)原子組成的芳雜環(huán)。
[0017]在一實(shí)施方案中，各R2獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-0H、-畑2、-C( = 0) CH3、-C( = 0)畑2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔了基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基 氧基、叔了基氧基、-CHFz、-CFs、-CH2CF3、-OCF3或-0CH2CF3。
[0018] 在一實(shí)施方案中，R7為Η、D、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔下基、 環(huán)丙基、環(huán)下基或環(huán)戊基。
[0019] 在一實(shí)施方案中，各R8獨(dú)立地為Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-畑2、-C(= 0)-(Cl4烷基）、-c ( = 0) NH2、Cl4烷基、C14烷氧基、C14面代烷基、C14面代烷氧基、徑基取 代的Cl4烷基或簇基取代的C14烷基，或者相鄰環(huán)碳原子上的兩個RS和與它們分別相連的 環(huán)碳原子一起形成取代或未取代的苯環(huán)。
[0020] 在一實(shí)施方案中，各R8獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、I、甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔 下基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、叔下基氧基、-CHF2、-CF3或-CH2CF3,或者相 鄰環(huán)碳原子上的兩個RS和與它們分別相連的環(huán)碳原子一起形成未取代的苯環(huán)。
[0021] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有 下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上 可接受的鹽或它的前藥：
[0022]
[0023] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物。
[0024] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、 賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的任意組合。
[0025] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含附加治療劑，其中所 述附加治療劑為治療阿茨海默癥的藥物、治療神經(jīng)病癥的藥物或它們的組合。
[00%] 在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的附加治療劑為多奈贓齊（donepezil)、納美芬 (nalmefene)、利培酬（risperidone)、維他命E(VitaminE)、SAM-760、AVN-211、AVN-101、RP-5063、tozadenant、PRX-3140、PRX-8066、RVT-101、naluzaton、idalopirdine、他克林 (tacrine)、卡己拉汀（rivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)、美金剛（memantine)、米他扎平（Mirtazapine)、文拉法辛（venlafaxine)、去郁敏（desipramine)、去甲替林 (nortriptyline)、挫R比坦（Zolpidem)、佐匹克?。▃opiclone)、尼麥角林（nicergoline)、 化拉西坦（piracetam)、司來吉蘭（selegiline)、己酬可可堿（pentoxifylline)或它們的 任意組合。
[0027]另一方面，本發(fā)明設(shè)及本發(fā)明化合物或藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥 物用于預(yù)防、治療或減輕與5-HTe受體有關(guān)的疾病。
[0028] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及與5-HTe受體有關(guān)的疾病為CNS病癥。
[0029] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及與5-HTe受體有關(guān)的CNS病癥為AD皿、焦慮、與精 神緊張相關(guān)的疾病、精神分裂癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、躁狂抑郁癥、神經(jīng)病癥、記憶障礙、 注意力缺陷障礙、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默癥或亨廷頓舞蹈病。
[0030] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及與5-HTe受體有關(guān)的疾病為胃腸道病癥。
[0031] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及與5-HTe受體有關(guān)的疾病為肥胖癥。
[0032] 本發(fā)明另一方面設(shè)及式（I)所示的化合物的制備、分離和純化的方法。
[0033] 本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可W與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不 會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可W適用于其它實(shí) 施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。
[0034] 前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于運(yùn)些方面。運(yùn)些方面及其 他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本說明書中的所有參考文獻(xiàn)通過整體引用 于此。
[0035] 本發(fā)明詳細(xì)說明書 陽的6] 定女巧一般術(shù)語
[0037] 現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本 發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明 范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于 實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本申請所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料 的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下（包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、 所描述的技術(shù)，等等），W本申請為準(zhǔn)。
[0038] 應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行 了描述，但也可W在單個實(shí)施例中W組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見， 在單個實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可W單獨(dú)或W任意適合的子組合提供。
[0039] 除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的 通常理解相同的含義。本發(fā)明設(shè)及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā) 明。
[0040] 除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本發(fā)明所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化 學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊》，第75版，1994 一致。此外，有機(jī) 化學(xué)一般原理可參考"OrganicQiemistry" ,ThomasSorrell,UniversityScience Books,Sausalito: 1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry'^yMichaelB.Smith andJeriyMarch,JohnWil巧&Sons,化wYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本 發(fā)明。
[0041] 除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本發(fā)明所使用的冠詞"一"、"一個 (種）"和"所述"旨在包括"至少一個"或"一個或多個"。因此，本發(fā)明所使用的運(yùn)些冠詞 是指一個或多于一個（即至少一個）賓語的冠詞。例如，"一組分"指一個或多個組分，即可 能有多于一個的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。
[0042]本發(fā)明所使用的術(shù)語"受試對象"是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試 對象，例如也指靈長類動物（例如人類，男性或女性）、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、 小鼠、魚、鳥等。在某些實(shí)施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實(shí)施方案中，所述 雙試對象是人。
[0043]本發(fā)明所使用的術(shù)語"患者"是指人（包括成人和兒童）或者其他動物。在一些 實(shí)施方案中，"患者"是指人。
[0044]術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指具有相同化學(xué)構(gòu)造，但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同 的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體（旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體）、幾何異 構(gòu)體（順/反）異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，等等。
[0045]術(shù)語"手性"是具有與其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而"非手性"是指與其鏡像可W重疊的分子。
[0046]術(shù)語"對映異構(gòu)體"是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關(guān)系的異構(gòu)體。
[0047]術(shù)語"外消旋物"或"外消旋混合物"是指缺少光學(xué)活性的兩個對映異構(gòu)體的等摩 爾混合物。
[0048]術(shù)語"非對映異構(gòu)體"是指有兩個或多個手性中屯、并且其分子不互為鏡像的立體 異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如烙點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對映異 構(gòu)體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
[0049] 本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker,Ed. ,McGraw-Hill DictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork; andEliel,E.andWilen,S,"StereochemistryofOrganicCompounds" ,John Wil巧&Sons，Inc,化wYork, 1994。許多有機(jī)化合物W光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平 面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn)的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來 表示分子關(guān)于其一個或多個手性中屯、的絕對構(gòu)型。前綴d和1或（+)和（-)是用于指定化 合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中（-)或1表示化合物是左旋的。前綴為（+)或d的 化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體，運(yùn)種異構(gòu)體的混合物稱作對映異 構(gòu)體混合物。對映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或 過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)運(yùn)種情況。
[0050] 本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）都可外消旋或?qū)τ丑w富 集的形式存在，例如（時-、（巧-或巧，S)-構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中，各不對稱原 子在佩-或做-構(gòu)型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對 映體過量，至少80 %對映體過量，至少90 %對映體過量，至少95 %對映體過量，或至少99% 對映體過量。
[0051] 依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可可能的異構(gòu)體中的一個或它們 的混合物，例如外消旋體和非對應(yīng)異構(gòu)體混合物（運(yùn)取決于不對稱碳原子的數(shù)量）的形式 存在。光學(xué)活性的（時-或（s)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技 術(shù)拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構(gòu)型；如果化合物中含有二取代的 環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構(gòu)型。
[0052] 所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可W依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成 純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié) 晶法。
[0053] 可W用已知的方法將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領(lǐng)域技術(shù)人員 熟悉的方法拆分成光學(xué)對映體，如，通過對獲得的其非對映異構(gòu)的鹽進(jìn)行分離。外消旋的產(chǎn) 物也可W通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜（HPLC)。特別地，對映 異構(gòu)體可W通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal. ,linantiomers,Racemates andResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetric Synthesis(2"dEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK, 2012)； Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hi11,NY, 1962)； Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp. 268 (E. L.Eliel,Ed. ,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparation Techniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed. ,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co. KGaA,Weinheim,Germany, 2007)。
[0054] 術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指具有不同能量的可通過低能壘（low energybarrier)互相轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。若互變異構(gòu)是可能的（如在溶液中），則可W 達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體（protontautomer)(也稱為質(zhì)子轉(zhuǎn)移 互變異構(gòu)體（proto化opictautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酬-締醇 異構(gòu)化和亞胺-締胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體（valencetautomer)包括通過一些成鍵電 子的重組來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化。酬-締醇互變異構(gòu)的具體實(shí)例是戊燒-2, 4-二酬和4-徑基 戊-3-締-2-酬互變異構(gòu)體的互變?；プ儺悩?gòu)的另一個實(shí)例是酪-酬互變異構(gòu)。酪-酬互 變異構(gòu)的一個具體實(shí)例是化晚-4-醇和化晚-4 (1H)-酬互變異構(gòu)體的互變。除非另外指出， 本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0055] 術(shù)語"任選"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可W但不一定出現(xiàn)，并且該 描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況W及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，"任選的鍵"是 指該鍵可W存在或可W不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或Ξ鍵。
[0056] 術(shù)語"包含"為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的 內(nèi)容。
[0057] 術(shù)語"不飽和"或"不飽和的"表示部分含有一個或多個不飽和度。
[0058] 像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可W任選地被一個或多個取代基所取代，如 上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子、子類和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng) 了解"任選取代的"運(yùn)個術(shù)語與"取代或未取代的"運(yùn)個術(shù)語可W交換使用。一般而言，術(shù)語 "取代"或"取代的"表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個