M, mol/L 摩爾 / 升 陽(yáng)巧7] 陽(yáng) 石油酸化0-90°C ) 陽(yáng)15引 Na2〇)3碳酸鋼 陽(yáng)159] NaHC〇3碳酸氨鋼
[0160] K2CO3碳酸鐘 陽(yáng)161] K0H氨氧化鐘 陽(yáng)162] RT 室溫 陽(yáng)16引 Rt 保留時(shí)間
[0164] NaBHjCN 氯基棚氨化鋼 陽(yáng)1化]化Cl 氯化鋼 陽(yáng)166] 崎5〇4 硫酸鋼 陽(yáng)167] THF 四氨巧喃
[0168] 化 3N，TEAΞ乙胺
[0169] 邸TA 乙二胺四乙酸 陽(yáng)170] PEI 聚乙締亞胺 陽(yáng)171] Tris-HClΞ(徑甲基）氨基甲燒-鹽酸 陽(yáng)172] 下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟。除非另外說明，各R呀日k具 有如本發(fā)明所述的定義。 陽(yáng)173] 合成方案1 陽(yáng)174]
[0175] 式化）所示的化合物可W通過合成方案1描述的一般合成方法制備得到，具體步 驟可參考實(shí)施例：式（i)所示的化合物與二（2-氯乙基）胺反應(yīng)得到式但）所示的化合物； 式但)所示的化合物與Ξ氯乙酷氯在堿的作用下反應(yīng)得到式位）所示的化合物，然后式位） 所示的化合物在還原劑的作用下反應(yīng)得到式（塵所示的化合物；式（4)所示的化合物在堿 的作用下與苯橫酷氯衍生物（M)反應(yīng)得到式位）所示的胺產(chǎn)物，最后式位）所示的化合物 在堿的作用下脫保護(hù)得到式化）所示的目標(biāo)產(chǎn)物。 陽(yáng)176] W下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說明。 實(shí)施例 陽(yáng)177]連施例1 1- ((2-氣龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成陽(yáng)17引
陽(yáng)1巧]巧驟1)4-(脈嗦-1-基）-m-呵吸的合成 陽(yáng)180]將4-氨基嗎I噪桃，15. 2mmol)、二（2-氯乙基）胺鹽酸鹽化2g，18. 2mm〇U和碳 酸鐘（4. 2g, 30. 4mmol)加入到異丙醇（30mL)中，反應(yīng)液在90°C下反應(yīng)48小時(shí)后，向其中加 入二氯甲燒巧OmL)和甲醇巧OmL)。將反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓旋干，殘留物經(jīng)硅膠柱層 析純化（二氯甲燒/甲醇（v/v) = 10/1)得到標(biāo)題化合物為棟色固體化78g，90. 8% )。 [0181]MS(ESI,pos.ion)m/z: 202. 1 [M+H]"； 陽(yáng)1扣]咱NMR化00MHz，DMS0-de) δ (卵m) :11.06(s, 1H)，7. 16(t, J = 3. OHz, 1H)，6. W(d, J =8.4Hz, IH)，6. 87 (t, J = 7. 8Hz, IH)，6. 37 (d, J = 7. 6Hz, IH)，6. 34 (s, IH)，3. 19化rs, 4H) ,3. 17化rs，4H)。 。化引巧驟2) 1-(4-(IH-呵吸-4-基）脈嗦-1-基）-2. 2. 2-Ξ氯同的合成陽(yáng)184]將 4-(贓嗦-1-基）-lH-嗎I噪化 75g, 13. 7mmol)和Ξ乙胺（5. 66血，41.0mmol) 加入到二氯甲燒（20mL)中，然后在0°C低溫浴下，向其中緩慢滴加Ξ氯乙酷氯 (2. 28血，20. 5mmol)的二氯甲燒（20血）溶液。反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)4小時(shí)后，加入二氯甲 燒巧OmL)稀釋，然后用飽和碳酸氨鋼水溶液洗涂化OmL)。分離的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干 燥，過濾，濾液減壓旋干，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 10/1)得 到標(biāo)題化合物為棟色固體（1. 37g，28. 8% )。 陽(yáng)185] MS(ESI, pos. ion)m/z:；346. 1 [Μ+Η]+; 陽(yáng)186]咱NMR化00MHz，DMS0-de) δ (卵m):11.08(s，lH)，7.2パt，J = 2.細(xì)z，lH)，7.0パd，J=8. IHz, IH)，6. 98 (t, J = 7. 8Ηζ, IH)，6. 49-6. 46(m,2Η)，4. 10-3. 84(m,4Η)，3. 22 (brs, 4H)。
[0187]巧縣聚3) 2, 2, 2- -氛' 一1-(4-(嗎I口朵腑一4-基）口膠口秦一1-基）？^酉同白勺合成陽(yáng)188] 在25 °C下，將1-(4-(1H-嗎I噪-4-基）贓嗦-1-基）-2, 2, 2-Ξ氯乙 酬（3. 2g，9. 23mmol)加入到乙酸（15mL)中，然后向其中分批加入氯基棚氨化鋼 (0. 7g, 11.Immol)。反應(yīng)液反應(yīng)1小時(shí)后，加入氨氧化鋼溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20% )中和至 抑為9~10,然后加入乙酸乙醋（50mL)萃取。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓 旋干，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 10/1)得到標(biāo)題化合物為棟 色固體（1.99g，61.8% )。 陽(yáng)189] MS(ESI，pos. ion)m/z:：M8. 1[M+H]+;
[0190]'Η NMR(400MHz, DMSO-de) δ (ppm) :6. 84(t, J = 8. OHz, IH)，6. 2 1 (d, J =7.6Hz, IH) , 6. 16(d,J = 8. OHz , 1H) , 3. 8 6-3.7 9 (m,4H) , 3. 3 5(t, J = 8. 4Hz, 2H)，2.97(brs, 4H)，2. 83 (t, J = 8. 4Hz, 2H)。
[0191] 巧驟4)2. 2. 2-Ξ氯-1-(4-(1-( (2-氣龍基）碼醜基）呵吸腑-4-基）脈嗦-1-基） Λ酉同的合成 陽(yáng)192] 在0°C下將2,2,2-Ξ氯-1-(4-(嗎I噪嘟-4-基）贓嗦-1-基）乙酬 巧30mg, 1.52mmol)和^乙胺（800化,5. 7mmol)加入到二氯甲燒（8. 0血）中，然后向其中 緩慢加入2-氣苯橫酷氯（325mg, 1. 67mmol)。反應(yīng)液反應(yīng)十分鐘后，升溫至25°C反應(yīng)過夜。 向反應(yīng)混合物中加入二氯甲燒巧OmL)，然后用飽和氯化鋼水溶液洗涂（40mL)。有機(jī)相用無(wú) 水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓旋干，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) =5/1)得到標(biāo)題化合物為白色固體（188mg，24. 5% )。 陽(yáng)19引MS(ESI,pos.ion)m/z:506. 0[M+H]+; 陽(yáng)194]咱醒R化OOMHz,CDC!3)δ(ppm) :7. 97-7. 95(m,IH), 7. 57-7. 48(m, 2H), 7. 19-7. 05 (m, 3H)，6. 57 (d,J= 7. 2Hz,IH)，4. 32 (t,J= 8. 4Hz, 2H)，3. 97-3. 94 (m, 4H)，3. 05 (d,J= 8. 4Hz, 2H)，3. 02 (t,J= 4. 8Hz, 4H)。 陽(yáng)1巧]巧驟5) 1- ((2-氣龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成[0196]在25°C下，將2,2,2-Ξ氯-1-(4-(1-((2-氣苯基）橫酷基）嗎I噪嘟-4-基）贓 嗦-1-基）乙酬（1.38g，2.73mmol)溶于四氨巧喃（20mL)中，然后向其中緩慢加入氨氧化 鐘（458mg,8. 17mmol,配成Immol/mL水溶液）。反應(yīng)液攬拌反應(yīng)24小時(shí)后，加入二氯甲燒 (60mL)，然后分離的有機(jī)相用飽和氯化鋼水溶液洗涂（30mL)。分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干 燥，過濾，將濾液減壓旋干，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化（二氯甲燒/甲醇（v/v) =20/1)得 到標(biāo)題化合物為白色固體化80mg，69. 2% )。 陽(yáng)197]MS(ESI,pos.ion)m/z: 362. 2 [M+H]"； 陽(yáng) 19引 咱NMR(400MHz，CDC!3)δ(ppm) :7. 95(td,J= 8. 0, 1.細(xì)z,IH), 7. 54-7. 46(m,IH), 7. 30 (td,J= 7. 2, 1. 2Hz,IH)，7. 15-7. 08 (m,IH)，7. 06 (d,J= 2. 8Hz,IH)，7. 05 (s,IH)，6. 60 -6. 54 (m,IH)，4. 17 (t,J= 8. 4Hz, 2H)，3. 01-2. 93 (m, 6H)，2. 89-2. 87 (m, 4H); 陽(yáng)199]"CNMR(100MHz，CDCl3)δ(卵m) :159. 2化J=254. 8Hz), 150. 1，142. 4, 135. 3化J=8. 4Hz)，131. 6, 128. 7, 126. 4 (d,J= 14. 9Hz)，124. 4 (d,J= 3. 8Hz)，123. 9, 117. 4 (d,J= 21. 3Hz), 113. 3, 108. 8, 51. 9, 50. 5(d,J= 4. 2Hz)，46. 5, 27. 1。 陽(yáng)200]連施例2 1- ((2-氯龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成陽(yáng)201]
[0202]巧驟1) 2, 2, 2--?'氛'-1- (4- (1-（ (2-氯龍基）石黃酉先基）呵噪腑-4-基）脈嗦-1-基） Λ酉同的合成 陽(yáng)203] 本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(嗎I噪嘟-4-基）贓嗦-1-基）乙酬巧30mg, 1. 52mmol)、2-氯苯橫酷氯 (353mg, 1. 67mmol)和Ξ乙胺化53血,3. 83mmol)在二氯甲燒（10血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn) 物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 5/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白色 固體（785mg，98. 7% )。 陽(yáng)204]MS巧SI,pos.ion)m/z: 522. 0 [M+田 陽(yáng)20引 iHNMR化OOMHz,CDC!3)δ(ppm) :8. 18(d,J= 7. 8Hz, 1H), 7. 51-7. 46(m, 2H )，7. 43-7. 39(m，lH)，7. 06(t，J= 7.8Hz，lH)，6. 96(d，J= 8. 4Hz，lH)，6. 58(d，J= 7. 8Hz,IH)，4. 29 (t,J= 8. 4Hz, 2H)，4. 08-3. 92 (m, 4H)，3. 06 (d,J= 8. 4Hz, 2H)，3. 03 (t,J= 4. 8Hz, 4H); 陽(yáng)206]"CNMR(150MHz,CDC!3)δ(ppm) : 159. 4, 148. 6, 142. 8, 136. 9, 133. 9, 132. 4, 132. 3， 132. 2, 128. 8, 127. 1, 124. 0, 113. 1, 109. 3, 92. 9, 50. 8, 50. 3, 26. 8〇 陽(yáng)207]巧驟2) 1- ((2-氯龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成 陽(yáng)20引本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(1-((2-氯苯基）橫酷基）嗎I噪嘟-4-基）贓嗦-1-基）乙酬（780mg, 1. 49mmol)、 氨氧化鐘（250mg，4.47mmol，配成Immol/血水溶液）在四氨巧喃（lOmL)中反應(yīng)制備得到 粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲燒/甲醇（v/v) = 30/1)純化后得到標(biāo)題化合物為 白色固體（358mg，67. 8% )。 陽(yáng)209]MS巧SI,pos.ion)m/z: 378. 1 [M+田 陽(yáng)210] iH應(yīng)R(600MHz,CDC!3)δ (ppm) :8. 15(d, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 48-7. 42 (m, 2 H)，7.41-7.35(m，lH)，7.03(t，J = 8. 4Hz，lH)，6.89(d，J = 7.8Hz，lH)，6. 57(d，J =8. 4Hz, IH),4. 27 (t, J = 8. 4Hz, 2H),3. 03 (t, J = 8. 4Hz, 2H),2. 98 (t, J = 4. 8Hz, 4H)，2. 90 (t, J = 4. 8Hz, 4H); 陽(yáng)21U"CNMR(150MHz,CDCI3)δ(卵m) : 150. 0, 142. 5, 137. 0, 133.8, 132. 4, 132. 2, 132. 1， 128. 5, 127. 0, 123.6, 112. 9, 108. 3, 51. 9, 50. 9, 46. 4, 27. 0〇 悅。]連施例3 1- ((2-演龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成 陽(yáng)21引
陽(yáng)214] 巧驟1)2. 2.2-Ξ氯-1-(4-(1-((2-演龍基）碼醜基）呵吸腑-4-基）脈嗦-1-基） Λ酉同的合成
[0215] 本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(嗎I噪嘟-4-基）贓嗦-1-基）乙酬巧30mg，1. 52mmol)、2-漠苯橫酷氯 (427mg, 1. 67mmol)和Ξ乙胺化53血,3. 83mmol)在二氯甲燒（10血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn) 物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 5/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白色 固體（809mg，93.8% )。 陽(yáng)216]MS(ESI,pos.ion)m/z: 566. 0 [M+H]"； 陽(yáng)217] iH NMR化OOMHz, CDC!3) δ (ppm) :8. 19(dd, J = 7.8, 1. 2Hz, IH), 7. 73-7. 70 (m，lH)，7. 46(td，J = 7. 8，1.2Hz，lH)，7. 38(td，J = 7. 8，1.2Hz，lH)，7. 06(t，J = 8.4Hz，lH)，6.94(d，J = 7.8Hz，lH)，6.58(d，J = 8.4Hz，lH)，4.30(t，J = 8.4Hz，2H)，3.97-3. 93 (m, 4H)，3. 06 (d, J =8. 4Hz, 2H)，3. 03 (t, J = 4.8Hz, 4H);
[0218]"CNMR(150MHz,CDCI3)δ(卵m) : 159. 4, 148.6, 142. 9, 138. 7, 135.8, 133. 9, 132. 2， 128.8, 127.6, 124. 0, 120. 5, 113. 1, 109. 4, 92. 9, 51. 0, 50. 3, 26.8〇 悅W巧驟2) 1- ((2-演龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成
[0220] 本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2,2,2-Ξ 氯-1-(4-(1-((2-漠苯基）橫酷基）嗎|噪嘟-4-基）贓嗦-1-基）乙酬（75〇111旨,1.321111]1〇1)、 氨氧化鐘（222mg，3.96mmol，配成Immol/血水溶液）在四氨巧喃（lOmL)中反應(yīng)制備得到 粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲燒/甲醇（v/v) = 30/1)純化后得到標(biāo)題化合物為 白色固體（358mg，64. 9% )。 陽(yáng)22UMS(ESI,pos.ion)m/z: 422. 1 [M+H] 陽(yáng)22引 iHNMR(600MHz,CDC!3)δ(ppm) :8. 16(dd,J= 7.8, 1. 2Hz,IH), 7. 70(d,J =7.8Hz，lH)，7.43(t，J= 7. 2Hz，lH)，7. 37(td，J= 7.8，1.8Hz，lH)，7.04(t，J=8. 4Hz,IH),6.88(d,J=8. 4Hz,IH),6. 58 (d,J=8. 4Hz,IH), 4. 28 (t,J= 8. 4Hz, 2H)，3. 04 (t,J=8. 4Hz, 2H)，2. 99 (t,J= 4.8Hz, 4H)，2. 92 (t,J= 4.8Hz, 4H); 陽(yáng)22引"CNMR(150MHz,CDCls)δ(卵m) : 150. 0, 142. 7, 138.8, 135.8, 133.8, 132. 1，128. 5， 127.6, 123.6, 120. 5, 112. 9, 108. 4, 51.8, 51. 1，46. 4, 27. 0。 連施例4 1- ((3-氣龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成 陽(yáng)2巧]
巧驟1)2. 2.2-Ξ氯-1-(4-(1-((3-氣龍基）碼醜基）呵吸腑-4-基）脈嗦-1-基）Λ酉同的合成 陽(yáng)227] 本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(嗎I噪嘟-4-基）贓嗦-1-基）乙酬（300mg，0.86mmol)、3-氣苯橫酷氯 (201mg, 1. 03mmol)和Ξ乙胺（0. 5mL, 3. 56mmol)在二氯甲燒（10血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn) 物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 5/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白色 固體（421mg，96. 5% )。 陽(yáng)22引 MS(ESI,pos.ion)m/z: 506. 0 [M+H] 陽(yáng)229]iHNMR(600MHz,CDC!3)δ(ppm) : 7. 62 (d,J= 7.8Hz,IH)，7. 52 (d,J= 7.8Hz,IH)，7. 46 (化，J= 7.8,6.6Hz,IH)，7. 39 (d,J=8. 4Hz,IH)，7. 29-7. 27 (m,IH)，7. 21 ( tJ= 7.8Hz,IH)，6. 65 (d,J= 7.8Hz,IH)，3. 97 (d,J=8. 4Hz, 2H)，3. 90 (brs, 4H)，3. 00(br s, 4H)，2. 89 (t,J= 8. 4Hz, 2H)。 WUO]巧驟2) 1- ((3-氣龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成陽(yáng)231] 本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟5所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ 氯-1-(4-(1-((3-氣苯基）橫酷基）嗎|噪嘟-4-基）贓嗦-1-基）乙酬（410111旨，0.79臟〇1)、 氨氧化鐘（134mg，2.4mmol，配成Immol/mL水溶液）在四氨巧喃（lOmL)中反應(yīng)制備得到粗 產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析（二氯甲燒/甲醇（v/v) = 30/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白 色固體（204mg，71.4% )。 陽(yáng)23引MS(ESI,pos.ion)m/z: 362. 2 [M+H] 陽(yáng)23引iHNMR(600MHz,CDC!3) δ(ppm) :7. 58(d,J=7. 8Hz,IH), 7. 50(dd,J= 6. 6, 1.細(xì)z,IH)，7. 42 (td,J= 7. 8, 5. 4Hz,IH)，7. 31 (d,J= 7. 8Hz,IH)，7. 24 (td,J =8. 4，1.8Hz，lH)，7. 17(t，J= 7.細(xì)z，lH)，6. 63(d，J= 7.細(xì)z，lH)，3. 92(t，J= 8.4Hz, 2H)，2. 95 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 86 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 83 (t,J= 8.4Hz, 2H); 陽(yáng)234] "CNMR(150MHz，CDCls)δ(卵m) : 162. 3化J= 250. 2Hz)，150. 0, 142. 7, 138. 9化J=6. 6Hz)，130. 8(d，J= 7. 6Hz)，129.0，124. 0,123. 2(d，J= 3. 3Hz)，120. 3(d，J= 21. 2Hz)，114. 8 (d,J= 24. 2Hz)，113. 6, 109. 3, 51. 7, 50. 4, 46. 3, 26. 9。 ?？垡B施例5 1- ((3-氯龍基）碼醜基）-4-(脈嗦-1-基）呵吸腑的合成陽(yáng)236]
[0237] 巧驟1) 2, 2, 2 ?'氛'-1- (4- (1-（(3-氯龍基）石黃酉先基）呵噪腑-4-基）脈嗦-1-基） Λ酉同的合成
[0238] 本步驟標(biāo)題化合物參照實(shí)施例1步驟4所描述的方法制備得到，即將2, 2, 2-Ξ