紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一系列新的紫蘇酸甲酯含氮衍生物，該化合物的鹽類(lèi)和以該化合物或 其鹽類(lèi)為活性成分的藥物組合物及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明還涉及紫蘇酸甲酯含氮衍生物的 合成中所述的中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 單萜類(lèi)化合物檸檬烯和紫蘇醇具有良好的抗腫瘤作用，在國(guó)外已進(jìn)入臨床研 究階段（Vigushin D M, Poon G K. , Boddy A, et al. Phase I and pharmacokinetic study of d-1imonene in patient with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 1998, 42 (2) : 111-117. Bailey H H1Attia S1Love R R, et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2008,62 (I):149-157.da Fonseca C 0, Schwartsmann G,Fischer J, et al. Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J].Surgical Neurology,2008,70(3):259-266·)。紫蘇酸甲酯作為 檸檬烯的代謝產(chǎn)物，對(duì)法尼基轉(zhuǎn)移酶和香葉酰香葉基轉(zhuǎn)移酶的抑制活性均明顯強(qiáng)于檸檬 烯和紫蘇醇（Gelb M H, Tamanoib F, Yokoyama K，et al. The inhibition of protein prenyltransferases by oxygenated metabolites of limonene and perillyl alcohol. Cancer Lettersl995, 91(2):169-175.)。
[0003] 紫蘇酸甲酯水溶性差，借鑒本課題組前期對(duì)欖香烯、檸檬烯衍生物抗癌構(gòu)效關(guān)系 的研究結(jié)果，認(rèn)為增強(qiáng)化合物的極性和水溶性有利于提高抗腫瘤活性（陳嬌嬌，董金華， 景永奎，等.檸檬烯類(lèi)似物及其制備方法和用途[P].中國(guó)專(zhuān)利，200610081622. 7,公開(kāi) 號(hào)CN101070300.董金華，徐莉英，景永奎，等.一種β-欖香烯含氮衍生物的制備及 應(yīng)用[Ρ].中國(guó)專(zhuān)利，200610080037. 5,公開(kāi)號(hào)CN1844105.徐莉英，董金華，景永奎， 等.β-欖香烯含氮衍生物及其制備方法和用途[Ρ].中國(guó)專(zhuān)利，200610081625.0,公開(kāi)號(hào) CN1850779.)。因此，本發(fā)明首次明確提出保持紫蘇酸甲酯的含雙鍵的單環(huán)單萜骨架，在環(huán) 外烯丙位引入親水性的含氮基團(tuán)，從而改善水溶性，提高抗腫瘤活性，合成了本發(fā)明所述紫 蘇酸甲酯含氮衍生物，并經(jīng)藥理試驗(yàn)研究了其抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 本發(fā)明以紫蘇酸甲酯為先導(dǎo)化合物，為提高化合物的極性或親水性、增強(qiáng)其抗癌 活性，在環(huán)外烯丙位引入親水性的胺類(lèi)基團(tuán)，合成了紫蘇酸甲酯含氮衍生物，并經(jīng)藥理試驗(yàn) 證明可抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，它們的主要作用為抗腫瘤。
[0005] 本發(fā)明提供紫蘇酸甲酯含氮衍生物結(jié)構(gòu)如下式I :
[0006]
[0007] 其中，Rp R2選自：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；或NR 1R2為5-10元含氮雜環(huán)；或NR1R2 為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基苯基、含有烯鍵的C 1-C6烷 基、含有炔鍵的C1-C6烷基、含有羥基的C 1-C6烷基、含有苯基的C1-C6烷基；帶有取代基的氨 基，所述取代基選自=C 1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基。
[0008] 優(yōu)選地,RpR2選自=C1-C4烷基，C 1-C4烷氧基；或NR1R2為5-10元含氮雜環(huán)；或NR 1R2 為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基苯基、含有烯鍵的C 1-C4烷 基、含有炔鍵的C1-C4烷基、含有羥基的C 1-C4烷基、含有苯基的C1-C4烷基；帶有取代基的氨 基，所述取代基選自=C 1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
[0009] 更為優(yōu)選地，Rp R2選自：甲基、乙基；或NR1R2為5元含氮雜環(huán)；或NR1R 2為帶有取 代基的脈曝基，所述取代基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、稀丙基、羥基乙基、苯基甲基、 苯基乙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基。
[0010] 最為優(yōu)選的，本發(fā)明的化合物選自：
I.
[0012] 本發(fā)明還提供了紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽的制備方法，其合成路線如 下：
[0013]
[0017] 本發(fā)明上述紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽類(lèi)的制備過(guò)程中所用溶劑為常用 的反應(yīng)溶劑，無(wú)特殊要求。
[0018] 本發(fā)明提供了含上述紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽類(lèi)，其特征在于，所述的 藥用鹽指常規(guī)的酸加成鹽。
[0019] 所述的藥用鹽為與與合適的非毒性有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成的鹽。如鹽酸，氫溴酸，氫碘 酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋(píng)果酸，乳酸，富馬酸， 馬來(lái)酸等。
[0020] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物由上述的紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其 藥用鹽類(lèi)和藥學(xué)上可被接受的賦形劑組成。提供了紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽類(lèi)及 其組合物在制備抗癌藥物中的用途。
[0021] 本發(fā)明所描述的紫蘇酸甲酯含氮衍生物，是為改善紫蘇醇的水溶性和提高抗癌活 性，而在其分子中引入含氮基團(tuán)所合成的化合物，這些衍生物可能具有更強(qiáng)的生理活性和 較大極性，其氨基便于和酸成鹽來(lái)達(dá)到改善水溶性的目的。
[0022] 本發(fā)明的紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽類(lèi)具有較好的抗癌活性，其制備方法 簡(jiǎn)單可行，易操作。
【具體實(shí)施方式】：
[0023] 下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的可實(shí)施性，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)現(xiàn) 有技術(shù)的教導(dǎo)，對(duì)相應(yīng)的技術(shù)特征進(jìn)行修改或替換，仍然屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0024] 實(shí)施例1紫蘇酸
的合成
[0025] 在1000 mL茄形瓶中加入0· Imol紫蘇醛，58mL2-甲基-2-丁烯(含量90%)，IOOmL 叔丁醇，冰浴下滴加〇· Imol亞氯酸鈉(含量80%)、0· 39mol二水合磷酸二氫鈉和130mL水 的混合溶液。加畢后室溫?cái)嚢?h。加入50mL乙醚，分離有機(jī)相和水相，水相用乙醚萃取， 合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮，得白色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色片狀結(jié)晶，收率 52. 9%，熔點(diǎn)，130-131 °C。
%
[0026] 實(shí)施例2紫蘇酸甲酯 的合成
[0027] 將0· 05mol實(shí)施例1產(chǎn)物，0· 07mol碳酸鉀溶于IOOmLDMF中，室溫?cái)嚢柘碌渭?0. 06mol碘甲烷的DMF (20mL)溶液，加畢后室溫反應(yīng)5h，加入50mL飽和鹽水溶液，水層用 乙醚萃取，合并有機(jī)相，用飽和鹽水溶液洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后得無(wú)色液體， 收率95. 3%。
[0028] 實(shí)施例3氯代紫蘇酸甲酯 的合成 ：1
[0029] 在IOOmL茄形瓶中加入25. 8mmol實(shí)施例2產(chǎn)物、20mL二氯甲烷和38. 7mmol冰醋 酸，冰浴下緩慢滴加77. 3_〇1次氯酸鈉水溶液(含有效氯8%)。加畢繼續(xù)反應(yīng)30min。加 IOmLNa2SO3水溶液，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用水和飽和NaCl溶液 洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮得淡黃色液體，收率85. 9%。
[0030] 實(shí)施例4紫蘇酸甲酯含氮衍生物 的合成通法 2
[0031] 將3. 50mmol實(shí)施例3產(chǎn)物和5. 25mmol碳酸鉀溶于IOmL丙酮中。攪拌下滴加 4. 20mmol胺類(lèi)化合物,加熱回流反應(yīng)6-8h。減壓蒸除丙酮,加入IOmL飽和鹽水,轉(zhuǎn)移至分 液漏斗中，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后得化合物1-11。
[0032] 按此合成方法得到：
[0033]
[0034] 化合物 1 :淡黃色固體。熔點(diǎn) 161-164 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :279. 2068. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :6. 98 (lH，br s)，4.99, 4.94 (2H，s，s) ,3.74 (3H，s)，3.41-3. 21( 2H，m)，3. 17 - 2. 72 (5H，m)，2. 66 - 2. 02 (7H，m)，I. 98 - I. 76 (1H，m)，I. 61 - I. 36 (4H，m) ·
[0035]
[0036] 化合物 2 :淡黃色固體。熔點(diǎn) 165-168 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :293. 2224. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :6. 98 (lH，br s)，4.98, 4.90 (2H，s，s) ,3.73 (3H，s) ,3.17-2. 71( 6H，m)，2. 52 - 2. 05 (5H，m)，I. 99 - I. 80 (3H，m)，I. 56 - I. 41 (1H，m)，I. 27 (6H，d，J=6. 3Hz) ·
[0037]
[0038] 化合物 3 :白色固體。熔點(diǎn) 83-85 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :371. 2329. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :7. 01 (lH，br s) ,6.95-6. 76 (4H，m)，5.03, 4.92 (2H，s，s)，3.7 8 (3H, s), 3. 74 (3H, s), 3. 28 - 2. 84 (6H, m), 2. 67 - 2. 50 (4H, m), 2. 50 - 2. 01 (5H, m), 2. 01 -I. 87 (1H, m), I. 60 - I. 47 (1H, m).
[0039]
[0040] 化合物 4 :白色固體。熔點(diǎn) 45-46 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :279. 2068. IH 匪R (300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7· 00 (1H, br s)，4· 98,