丹酚酸b二甲酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種丹酚酸B衍生物的制備方法，具體地說(shuō)，涉及一種丹酚酸B二甲酯 的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 丹酚酸B是從中藥丹參中提取的水溶性酚酸類(lèi)活性成分，對(duì)腫瘤，慢性病，癌癥， 心血管疾病，抗濾過(guò)性病原體，神經(jīng)肝細(xì)胞增值，休克等具有預(yù)防、治療效果，但是張文芯等 人的"丹酚酸B在水溶液中的穩(wěn)定性研宄"(北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009年第32卷第12期）； 朱金墻等人的"丹酚酸B的穩(wěn)定性及其降解機(jī)理研宄進(jìn)展"（中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2010年 第17卷第12期）；沈建芳等人的"加熱pH值對(duì)丹參中丹酚酸B穩(wěn)定性的影響"（中華中醫(yī) 藥學(xué)刊，2010年第28卷第7期），指出丹酚酸B極性大，親脂性差和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，這給應(yīng)用 帶來(lái)了很大的困擾。
[0003] 丹酚酸B二甲酯是丹酚酸B的結(jié)構(gòu)修飾物，穩(wěn)定性較好，親脂性強(qiáng)，但目前丹酚酸 B二甲酯主要從一些天然產(chǎn)物中提取，吳志軍等人的"大紫丹參的多酚類(lèi)化合物"（云南植 物研宄，1999年21卷4期），王敏等人的"腎茶的水溶性成分"（中國(guó)天然藥物，2007年5 卷1期），高俊峰等人的"石見(jiàn)穿化學(xué)成分研宄"（中國(guó)中藥雜志，2013年38卷10期），但 這些方法均提取工藝復(fù)雜，所獲產(chǎn)品的純度、收率低，很大程度上限制了丹酚酸B二甲酯的 應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種操作工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度好，產(chǎn)率高的 丹酚酸B二甲酯的制備方法。
[0005] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是這樣的：
[0006] 所述丹酚酸B二甲酯的制備方法，依次包括下述步驟：
[0007] 1)按摩爾比1:1~5:1~5分別稱(chēng)取丹酚酸B、碘甲烷、堿；
[0008] 2)將步驟1)稱(chēng)取的丹酚酸B、碘甲烷、堿溶解于溶劑中，在25_50°C反應(yīng)時(shí)間為 1-20小時(shí)，即得丹酚酸B二甲酯粗品；
[0009] 3)將步驟2)制備的丹酚酸B二甲酯粗品冷卻，加入水，再用有機(jī)溶劑萃取，合并有 機(jī)相，用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，再依次經(jīng)水洗，石油醚洗，然后棄去液體，析出物少量用 乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到丹酚酸B二甲酯成品。
[0010] 進(jìn)一步的，上述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，所述的堿為氫氧化鈉 或者氫氧化鉀或者碳酸鈉或者碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀的其中之一或任意組合。
[0011] 進(jìn)一步的，上述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，所述的有機(jī)溶劑為二甲亞砜或者 N，N-二甲基甲酰胺的的其中之一。
[0012] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過(guò)化學(xué)合成法可以得到純度高的產(chǎn)品，收率達(dá)80%，為 工業(yè)化生產(chǎn)提供可行途徑，所得的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，對(duì)提高生物利用度有著積極的意義。
【附圖說(shuō)明】
[0013] 圖1是本發(fā)明制備的丹酚酸B二甲酯的1H-NMR圖；
[0014] 圖2是本發(fā)明制備的丹酚酸B二甲酯13C-NMR圖；
[0015] 圖3是本發(fā)明制備的丹酚酸B二甲酯ESI-HRMS圖。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的權(quán)利要求作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不構(gòu)成對(duì) 本發(fā)明的任何限制，任何人在本發(fā)明權(quán)利要求范圍之內(nèi)所做的有限次的修改，仍在本發(fā)明 的權(quán)利要求保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0017] 本發(fā)明提供的丹酚酸B二甲酯的反應(yīng)方程式如下：
[0019]實(shí)施例1
[0020] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，室溫下加入0. 56g碳酸氫鉀 和0.88g碘甲燒，加熱到40°C反應(yīng)3h，自然冷卻，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三 次，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，有油狀物析出，經(jīng)水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶 解后石油醚析出，棄去液體，重復(fù)3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到淡黃色 無(wú)定性粉末，收率83%。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30ml二甲亞砜中，室溫下加入0.78g氫氧化鉀和LOg 碘甲烷，加熱到40°C反應(yīng)3h，自然冷卻，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并 有機(jī)相用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，有油狀物析出，經(jīng)水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶解后石油 醚析出，棄去液體，重復(fù)3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到淡黃色無(wú)定性粉 末，收率89%。
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30ml二甲亞砜中，室溫下加入0.24g氫氧化鈉和I.59g 碘甲烷，加熱到40°C反應(yīng)3h，自然冷卻，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并 有機(jī)相用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，有油狀物析出，經(jīng)水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶解后石油 醚析出，棄去液體，重復(fù)3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到淡黃色無(wú)定性粉 末，收率94%。
[0025] 實(shí)施例4
[0026] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，室溫下加入0.24g碳酸氫鈉 和I. 5g碘甲烷，加熱到40°C反應(yīng)3h，自然冷卻，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三 次，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，有油狀物析出，經(jīng)水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶 解后石油醚析出，棄去液體，重復(fù)3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到淡黃色 無(wú)定性粉末，收率87%。
[0027] 下面結(jié)合圖1至圖3,證明發(fā)明實(shí)施例1至4中制備的物質(zhì)為丹酚酸B二甲酯：
[0028]圖I"H-NMR^OOMHz.d-DMSO) :S2. 88-2. 94 (m，4H，-2CH2_)，3. 53-3. 58 (m，6H，-20 CH3-)，4. 46, 5. 65 (d,d2H,呋喃環(huán)H)，5. 12 (m, 2H, -2CH-)，7. 32, 7. 62 (d,d, 2H,-CH=CH)， 6.54-6.83(m,llH，Ar-H)，8.71-10.ll(m，7H,苯環(huán)酚基H)。
[0029] 圖 2 :13C-匪R(600MHz.d-DMSO) :S142. 70, 144. 12, 144. 98, 144. 99, 145. 40， 145. 69, 147. 13, 163. 08, 165. 74(CH=CH-)，112. 50, 114. 75, 115. 44, 115. 51， 116.43,116.56,116.93, 117.40, 120. 10,120. 91，122. 44,124. 94,126. 20,126. 53， 131. 15(CH=CH-)，72. 97, 73. 86 (-2CH-)，35. 80, 36. 17 (-2CH-)，54. 71，85. 80 (-2CH-)， 51. 91，52. 00 (-OCH3-)，169. 09, 169. 86, 170. 23, 170. 36 (-CO-)
[0030] 圖 3 :ESI-HRMS:m/z745. 55[M-H]，結(jié)合圖I至圖 3 可確定分子式為：C38H34016。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，依次包括下述步驟： 1) 按摩爾比1:1~5:1~5分別稱(chēng)取丹酚酸B、碘甲烷、堿； 2) 將步驟1)稱(chēng)取的丹酚酸B、碘甲烷、堿溶解于溶劑中，在25-50°C反應(yīng)時(shí)間為1-20小 時(shí)，即得丹酚酸B二甲酯粗品； 3) 將步驟2)制備的丹酚酸B二甲酯粗品冷卻，加入水，再用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī) 相，用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，再依次經(jīng)水洗，石油醚洗，然后棄去液體，析出物少量用乙 酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到丹酚酸B二甲酯成品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，所述的堿為氫氧化 鈉或者氫氧化鉀或者碳酸鈉或者碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀的其中之一或任意組合。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為 二甲亞砜或者N，N-二甲基甲酰胺的的其中之一。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，步驟3)所述的有 機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種丹酚酸B二甲酯的制備方法；旨在提供一種操作工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度好，產(chǎn)率高的丹酚酸B二甲酯的制備方法；其技術(shù)方案是這樣的：1)按摩爾比1:1～5:1～5分別稱(chēng)取丹酚酸B、碘甲烷、堿；2)將步驟1)稱(chēng)取的丹酚酸B、碘甲烷、堿溶解于溶劑中，在25-50℃反應(yīng)時(shí)間為1-20小時(shí)，即得丹酚酸B二甲酯粗品；3)將步驟2)制備的丹酚酸B二甲酯粗品冷卻，加入水，再用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，再依次經(jīng)水洗，石油醚洗，然后棄去液體，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到丹酚酸B二甲酯成品；屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【IPC分類(lèi)】C07D307/86
【公開(kāi)號(hào)】CN104926764
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510408043
【發(fā)明人】袁春平, 曾杉, 黃掌欣, 郭偉康, 王國(guó)恩, 區(qū)淑蘊(yùn)
【申請(qǐng)人】廣東環(huán)球制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2015年7月13日