一類(lèi)溴代不飽和脂肪酸酯的合成新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及具有降血脂活性的長(zhǎng)鏈溴化烯炔 化合物的新制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前世界范圍內(nèi)約有1.2億人患肥胖癥，另外有2. 1億人超重。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水 平的迅速提升，人們的生活方式也隨之轉(zhuǎn)變。日益常見(jiàn)的不健康飲食和體力活動(dòng)水平的普 遍下降，使得我國(guó)城鄉(xiāng)人口超重發(fā)生率在迅速上升，肥胖癥患病率近年來(lái)也呈上升趨勢(shì)。據(jù) 調(diào)查資料顯示，我國(guó)居民超重率為17. 6%、肥胖率為5. 6%，二者之和為23.2%。肥胖及其 誘發(fā)的病癥嚴(yán)重威脅和影響著人類(lèi)生命安全及生活質(zhì)量，因此預(yù)防、控制和治療肥胖已經(jīng) 刻不容緩。
[0003] 在開(kāi)發(fā)利用我國(guó)的海洋生物資源，從中尋找具有生物活性及藥用前景的海洋天然 產(chǎn)物的過(guò)程中，從海洋生物海綿Xestospongia Tsstudinaria中分離得到的一種長(zhǎng)鏈溴化 烯炔不飽和脂肪酸類(lèi)化合物：E，E-22-溴-9, 11，19-三炔-17, 21-二烯二十二酸甲酯，其結(jié) 構(gòu)式如下所示：
[0005] 研究顯示此化合物具有顯著胰脂肪酶抑制活性（參見(jiàn)申請(qǐng)?zhí)枮?01110180360. 0 的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)），并且其他結(jié)構(gòu)類(lèi)似的長(zhǎng)鏈溴化烯炔不飽和脂肪酸類(lèi)化合物也很可能具 有類(lèi)似的活性。但此類(lèi)化合物在天然產(chǎn)物中含量稀少，生物來(lái)源困難，制約了其進(jìn)一步的開(kāi) 發(fā)，而通過(guò)合成方法制備此類(lèi)化合物是來(lái)源問(wèn)題的有效途徑。因此，需要開(kāi)發(fā)一種路線(xiàn)新 穎、操作簡(jiǎn)便的新的制備方法來(lái)簡(jiǎn)便、高效地制備這類(lèi)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供具有式1結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)鏈溴化不飽和脂肪酸的制備方法：
[0008] 其中，η，Ρη2各自獨(dú)立地為1、2、3、4或5 ;R為C1-C5烷基；
[0009] 優(yōu)選地，R為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
[0010] 所述方法按以下反應(yīng)流程進(jìn)行：
[0011]
[0012] a.在溶劑中，式2化合物在鈀試劑、亞銅試劑、胺試劑催化下與三甲基硅乙炔反 應(yīng)，生成式3化合物；
[0013] b.在溶劑中，式3化合物在對(duì)甲苯磺酸或?qū)妆交撬徇拎}作用下得到式4化合 物；
[0014] c.在溶劑中，式4化合物經(jīng)氧化劑氧化得到式5化合物；
[0015] d.在溶劑中，式5化合物與三苯基磷和四溴化碳反應(yīng)得到式6化合物；
[0016] e.在溶劑中，式6化合物在堿作用下得到式7化合物；
[0017] f.在溶劑中，式7化合物在亞銅、鹽酸羥胺和胺催化下與溴代炔酸酯反應(yīng)得到式8 化合物；
[0018] g.在溶劑中，式8化合物在氟試劑作用下脫去保護(hù)基Me3Si-得到式9化合物；
[0019] h.在溶劑中，式9化合物在亞銅、鈀試劑和胺催化下與1，2-二溴乙烯反應(yīng)得到式 1化合物。
[0020] 其中，式 2 化合物的合成參照文獻(xiàn) J. Chin. Chem. Soc.，（Taipei)，1999, 46, 87-90.
[0021] a.式3炔烯化合物的合成：
[0022] 在溶劑中，式2化合物在鈀試劑、亞銅試劑、胺試劑催化下與三甲基硅乙炔反應(yīng)得 到式3化合物，所述鈀試劑為四（三苯基膦）鈀或雙（三苯基膦）二氯化鈀；所述亞銅試劑 為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；所述溶劑為甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二 丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺或二異丙胺；反應(yīng)溫度為室溫。
[0023] b.式4炔烯醇化合物的合成：
[0024] 在溶劑中，式3化合物在對(duì)甲苯磺酸或?qū)妆交撬徇拎}作用下得到式4化合物， 所述溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇；反應(yīng)溫度為室溫到回流。
[0025] c.式5炔烯醛化合物的合成：
[0026] 在溶劑中，式4化合物經(jīng)氧化劑氧化得到式5化合物，所述氧化劑為 PCC (Pyridinium chlorochromate，氯絡(luò)酸批陡B翁鹽）、PDC (Pyridinium dichromate，重絡(luò)酸 吡啶鹽）或三氧化鉻吡啶；所述溶劑為二氯甲烷或氯仿；反應(yīng)溫度為室溫到回流。
[0027] d.式6二溴乙烯化合物的合成：
[0028] 在溶劑中，式5化合物與三苯基磷和四溴化碳反應(yīng)得到式6化合物，所述溶劑為二 氯甲烷或氯仿；反應(yīng)溫度為-78°C至室溫。
[0029] e.式7炔類(lèi)化合物的合成：
[0030] 在溶劑中，式6在堿作用下得到式7化合物，所述溶劑為四氫呋喃或乙醚；所述堿 為正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰或二異丙基氨基鋰；反應(yīng)溫度為_(kāi)78°C至室溫。
[0031] f.式8三甲基硅炔烯酸酯化合物的合成：
[0032] 在溶劑中，式7化合物在胺、鹽酸羥胺和胺催化下與溴代炔酸酯反應(yīng)得到式8化合 物，所述胺為甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙 胺、三丁胺或二異丙胺；所述亞銅試劑為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；所述溶劑為甲醇 或乙醇；反應(yīng)溫度為室溫到回流。
[0033] g.式9炔烯酸酯化合物的合成：
[0034] 在溶劑中，式8化合物在氟試劑作用下得到式9化合物，所述氟試劑為氟化氫、氟 化鉀或四丁基氟化銨；所述溶劑為四氫呋喃或乙醚；反應(yīng)溫度為室溫。
[0035] h.式1化合物的合成：
[0036] 式9化合物在鈀試劑、亞銅試劑和胺作用下與二溴乙烯反應(yīng)得到式1化合物，所述 胺為甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁 胺或二異丙胺；所述亞銅試劑為氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；所述鈀試劑為四（三苯基 膦）鈀或雙（三苯基膦）二氯化鈀；反應(yīng)溫度為室溫到回流。
[0037] 優(yōu)選地，各步反應(yīng)的試劑和條件為：
[0038] 在步驟a中，所述鈀試劑為雙三苯基磷二氯化鈀，所述亞銅試劑為碘化亞銅；所述 溶劑為二乙胺；反應(yīng)溫度為室溫；
[0039] 在步驟b中，所述溶劑為甲醇；反應(yīng)溫度為室溫；
[0040] 在步驟c中，所述氧化劑為pcc或roc;所述溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)溫度為室溫；
[0041] 在步驟d中，所述溶劑為二氯甲烷；反應(yīng)溫度為室溫；
[0042] 在步驟e中，所述溶劑為四氫呋喃；堿為正丁基鋰；反應(yīng)溫度為-78°C至室溫；
[0043] 在步驟f中，所述胺為乙胺；所述亞銅試劑為氯化亞銅；所述溶劑為甲醇；反應(yīng)溫 度為室溫；
[0044] 在步驟g中，所述氟試劑為四丁基氟化銨；所述溶劑為四氫呋喃；反應(yīng)溫度為室 溫；
[0045] 在步驟h中，所述胺為三乙胺；所述亞銅試劑為碘化亞銅；所述鈀試劑為四（三苯 基膦）鈀；反應(yīng)溫度為室溫。 實(shí)施例
[0046] 實(shí)施例1 : (E)-I-三甲基硅-9-(2-四氫吡喃氧基）_壬-3-烯-1-炔的合成
[0048] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)瓶中，10克（E)-I-碘-7-(2-四氫吡喃氧基）-1-庚烯溶解于 10毫升二乙胺，加入428毫克雙三苯基磷二氯化鈀，1. 5克碘化亞銅和3克三甲基硅乙炔， 室溫?cái)嚢?小時(shí)后加水，乙醚提取，硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，經(jīng)柱層析得淺黃色油狀物6. 25 克，收率 70%。1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 〇· 17(s, 9H), 1. 24-1. 82(m, 12H)，2. 09(t, 2H), 3. 3 3-3. 40 (m, 1H), 3. 47-3. 51 (m, 1H), 3. 68-3. 76 (m, 1H), 3. 82-3. 88 (m, 1H), 4. 55 (s, 1H), 5. 49 ( d, J = 15. 9Hz, 1H), 6. 20(dt, J = 15. 9, 7. 2Hz, 1H) ;13CNMR(125MHz，CDCl3) :0· 46, 19. 26, 25 .04, 25. 27, 27. 99, 29. 07, 30. 32, 32. 55, 61. 94, 67. 01, 92. 12, 98. 44, 103. 68, 109. 23, 145. 6 9 ；ESI-MS m/z: 294. 2 [M]+.
[0049] 實(shí)施例2 : (E) -9-三甲基硅-6-烯-8-炔-I-壬醇的合成
[0051] 5克（E)-I-三甲基硅-9-(2-四氫吡喃氧基）-壬-3-烯-1-炔溶解于150毫 升甲醇，加入3. 9克對(duì)甲苯磺酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸去溶劑，加水，乙醚提取，硫酸 鎂干燥，過(guò)濾濃縮，經(jīng)柱層析得淺黃色油狀物3. 13克，收率87%。1H NMR(400MHz，⑶Cl3 ):δ 〇. 17 (s, 9H), 1. 35-1. 43 (m, 4H), 1. 54-1. 48 (m, 2H), 2. 08-2. 12 (m, 2H), 3. 62 (dt, J = 6. 8, 2. 9Hz, 2H), 5. 50 (dt, J = 15. 9, L 6Hz, 1H), 6. 20 (dt, J = 15. 9, 7. 2Hz, 1H) ； 13C NMR (125 MHz, CDCl3) :0· 46, 24. 77, 27. 94, 29. 07, 32. 08, 32. 57, 62. 41，92. 22, 103. 62, 109. 34, 145. 53 ；ESI-MS m/z :210.1 [M]+.
[0052] 實(shí)施例3 : (E) -9-三甲基硅-6-烯-8-炔壬醛的合成
[0054] 在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)瓶中加入30毫升二氯甲烷，3. 1克草酰氯，降溫到-78°C， 加入溶解于3毫升二氯甲烷的2. 4克二甲亞砜，加完后攪拌10分鐘，加入溶解于6毫升二氯 甲烷的2. 6克（E) -9-三甲基硅-6-烯-8-炔-1-壬醇，繼續(xù)攪拌10分鐘，加入10毫升三 乙胺，升至室溫，加水，分出二氯甲烷層，水洗，硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，經(jīng)柱層析得淺黃色油 狀物 2. 2 克，收率82%。4匪1?(4001抱，〇)(：13):3 0.20(8,9!1)，1.41-1.49(111，2!1)，1.64-1· 70 (m, 2H), 2. 14-2. 16 (m, 2H), 2. 43-2. 47 (m, 2H), 5. 53 (dt, J = 16. 0, I. 2Hz, 1H), 6. 20 (dt, J =16. 0, 7. 2Hz, 1H), 9. 78(t, J = I. 6Hz, 1H) ;13C NMR(125MHz, CDCl3) :0· 48, 21. 00, 27. 61，