溴代去甲斑蝥素單酸甲酯及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及溴代去甲斑蝥素單酸甲酯及其合成方法和應(yīng)用，屬于斑蝥素衍生物領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 斑蝥是一種昆蟲(chóng)體，是我國(guó)一種民間傳統(tǒng)的中藥。在斑蝥體內(nèi)提取出的一種叫做 斑蝥素（cantharidin，C ltlH12O4)的物質(zhì)對(duì)一些癌癥有非常特別的抑制作用，針對(duì)腹水肝癌或 者是原發(fā)性肝癌有特殊的抑制作用，具很高的藥用價(jià)值。
[0003] 斑蝥素還可以經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)的修飾，從而合成得到很多的斑蝥素衍生物，使其毒副作 用大大降低，并且還能更好地抑制癌癥。比如說(shuō)去甲基斑蝥素或者羥基斑蝥亞安等具有和 斑蝥素類似的抗擊癌癥的活性，甚至斑蝥素的活性相較而言更低。在科技發(fā)展的今天，斑蝥 素被廣泛認(rèn)識(shí)應(yīng)用，優(yōu)化后的斑蝥素類的衍生物不但保持了斑蝥素的抗癌活性而且使其毒 性大大降低，開(kāi)始被科學(xué)界所重視并研究，并且進(jìn)一步成為重要的抗癌藥物之一。
[0004] 因?yàn)榘唑氐亩拘员容^大，會(huì)對(duì)臨床治療有一定的副作用。因此當(dāng)前許多的科學(xué) 研究都采用去除1，2位甲基的方法合成去甲斑蝥素。又因?yàn)槿ゼ装喏椝厥强拱┬Ч^好的 中藥，因此可以用于肝癌內(nèi)注射。并且去甲斑蝥素是我國(guó)較早以前就合成的藥物之一。
[0005] 李太華（李太華，兩種去甲基斑蝥素衍生物的合成、125I標(biāo)記及其動(dòng)物體內(nèi)分布， 同位素，1998, 11 (2)，95-99)第一次通過(guò)溴加成方法將溴原子引入去甲斑蝥素并進(jìn)行?；?衍生。所得衍生物以體外試管法，用MTT法篩選模型檢測(cè)上述多種衍生物對(duì)口腔上皮癌細(xì) 胞（KB)、結(jié)腸直腸細(xì)胞（HCT)、肝癌細(xì)胞（Bel)三種癌細(xì)胞的抑制率和IC50值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該 化合物對(duì)癌細(xì)胞均有一定的抑制作用，同時(shí)在小白鼠的心、肝、肺、腎和脾中均有較高的濃 集。
[0006]目前已經(jīng)用于臨床治療的斑蝥素藥物中（如斑蝥素鈉，去甲斑蝥素鈉等），均以開(kāi) 環(huán)的方式存在，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，開(kāi)環(huán)的化合物其相應(yīng)的溶解度較大，其體內(nèi)生物利用度也 高。因此對(duì)斑蝥素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，尋找高效低毒的斑蝥素抗腫瘤藥物，具有重要的工業(yè)應(yīng) 用價(jià)值和廣泛的市場(chǎng)前景。ZL201410163619. 4、ZL201410163711. 0、ZL201410163705. 5 等 公開(kāi)了制備去甲基斑蝥素酸鹽的方法，現(xiàn)有技術(shù)還公開(kāi)了通過(guò)溴加成反應(yīng)合成5, 6-二溴 去甲斑蝥素的方法，但尚未有報(bào)道合成開(kāi)環(huán)的5, 6-二溴去甲斑蝥單酯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種溴代去甲斑蝥素單酸甲酯及 其合成方法和應(yīng)用，所得到的溴代去甲斑蝥素單酸甲酯具有很好的抗肝癌效果。
[0008] 為了實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：
[0009] 溴代去甲斑蝥素單酸甲酯，即5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸甲酯，結(jié)構(gòu)式為式I :
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 溴代去甲斑蝥素單酸甲酯，即5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸甲酯，其特征在于：結(jié)構(gòu)式 為式I :
2. 如權(quán)利要求1所述的溴代去甲斑蝥素單酸甲酯的合成方法，其特征在于：按照如下 合成路線進(jìn)行：以呋喃為原料，與順丁烯二酸酐在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到5, 6-二氫去甲斑蝥 素，5, 6-二氫去甲斑蝥素在三氯甲烷中與液溴反應(yīng)得到5, 6-二溴去甲斑蝥素，5, 6-二溴去 甲斑蝥素與甲醇反應(yīng)得到5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸甲酯I，
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴代去甲斑蝥素單酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 取順丁烯二酸酐，研細(xì)，加入有機(jī)溶劑溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35°C? 45°C反應(yīng)24h，抽濾，得白色固體產(chǎn)物5, 6-二氫去甲斑蝥素，干燥備用； (2) 室溫下，取步驟（1)中的白色固體產(chǎn)物，加入三氯甲烷攪拌成懸浮狀，隨后邊攪拌 邊滴入三氯甲烷與液溴的混合液，再緩慢加入三氯甲烷潤(rùn)洗液，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后抽 濾，用四氯化碳洗滌，得白色固體5, 6-二溴去甲斑蝥素，干燥備用； (3) 取5, 6-二溴去甲斑蝥素，先加入部分無(wú)水甲醇，開(kāi)始攪拌，再在攪拌下繼續(xù)緩慢加 入無(wú)水甲醇，反應(yīng)5h后抽濾，得白色固體，干燥即得5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸甲酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的溴代去甲斑蝥素單酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 取順丁烯二酸酐，研細(xì)，加入有機(jī)溶劑溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35°C? 45°C反應(yīng)24h，抽濾，得白色固體產(chǎn)物5, 6-二氫去甲斑蝥素，干燥備用； (2) 室溫下，取步驟（1)中的白色固體產(chǎn)物，加入三氯甲烷攪拌成懸浮狀，隨后邊攪拌 邊滴入三氯甲烷與液溴的混合液，再緩慢加入三氯甲烷潤(rùn)洗液，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后抽 濾，用四氯化碳洗滌，得白色固體5, 6-二溴去甲斑蝥素，干燥備用； (3)取5, 6-二溴去甲斑蝥素，加入無(wú)水甲醇、有機(jī)堿和有機(jī)溶劑，加熱回流反應(yīng)，TLC監(jiān) 測(cè)反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析得5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸 甲酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2、3或4所述的溴代去甲斑蝥素單酸甲酯的合成方法，其特征在于： 所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃或乙醚。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的溴代去甲斑蝥素單酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步 驟⑶中的有機(jī)堿為三乙胺或吡啶。
7. 如權(quán)利要求1所述的溴代去甲斑蝥素單酸甲酯在制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種溴代去甲斑蝥素單酸甲酯，結(jié)構(gòu)式為式I。本發(fā)明提供的一種溴代去甲斑蝥素單酸甲酯，即開(kāi)環(huán)的5,6-二溴去甲斑蝥素單酸甲酯，經(jīng)活性測(cè)試證明其具有很好的抗肝癌效果，可作為一種高效低毒的斑蝥素抗腫瘤藥物。本發(fā)明的合成工藝選擇性好，原料易得，成本低廉，合成路線簡(jiǎn)單，便于操作實(shí)施，并且合成所得產(chǎn)物毒性小，得率高，產(chǎn)物純度高。因而該工藝具有高效、便捷、低成本的特點(diǎn)。。
【IPC分類】A61P35-00, C07D493-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104530072
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410840840
【發(fā)明人】張?jiān)戚x, 趙長(zhǎng)闊, 張沛, 李曉飛
【申請(qǐng)人】貴州柏強(qiáng)制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月30日