一種[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成抗痛風(fēng)藥Lesinurad新合成路線及其所用到的中間體4- (4-環(huán) 丙基萘-1-基）-2, 4-二氫-[1，2, 4]三唑-3-酮及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是以單鈉尿酸鹽（MSU)沉淀所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和尿 酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。是一種促進(jìn)尿酸排泄口服藥，可抑制腎臟近端小 管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URATl ;Lesinurad (RDEA594)也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于痛 風(fēng)的高尿酸治療，Lesinurad和Febuxostat聯(lián)合治療的耐受性良好，并可明顯降低尿酸。
[0003] 外國專利 W02009070740A2、US2010056464A1、W02011085009A2 及相關(guān)專利報(bào)道 了 Lesinurad的合成路線，但這些方法大多使用了硫光氣，不易大規(guī)模生產(chǎn)。中國專利 CN102040546A從4-環(huán)丙基-1-萘醛出發(fā)經(jīng)過三步合成Lesinurad中間體異氰酸酯，此法合 成路線較長，總收率偏低。中國專利以4-環(huán)丙基-1-萘胺為起始原料合成Lesinurad，此 "萘胺法"操作極為不方便，對環(huán)境沖擊力大，勞動保護(hù)成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 相應(yīng)的，本發(fā)明提供了一種合成Lesinurad的新合成路線及中間體4- (4-環(huán)丙基 萘-1-基)-4H- [1，2, 4]三唑-3-醇及其制備方法。該中間體及其制備過程對環(huán)境的沖擊 力小，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明涉及制備Lesinurad的新合成路線； 本發(fā)明涉及制備Lesinurad的新中間體4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-2,4-二氫-[1,2, 4] 三唑-3-酮及其制備方法。
[0006] 在1實(shí)施案例中，本發(fā)明提供了 一種式3化合物的制備方法；包括： (a)在一定溫度下，第一種溶劑及第一種堿共存環(huán)境中，式1化合物與式2化合物結(jié)合 生成式3化合物；
其中： 第一種溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷及甲苯一 種或幾種； 第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種； 溫度選自：-20-100 °C中的一種或幾種。
[0007] 在2實(shí)施案例中，本發(fā)明提供了 一種式4化合物的制備方法；包括： (b)式3化合物在第二種溶劑中，一定溫度下，式3化合物與N，N-二甲基甲酰胺二甲 基縮醛生成式4化合物； 其中：
反應(yīng)（b)中：第二種溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二 氯甲烷、DMF及DMSO中的一種或幾種。
[0008] 在3實(shí)施案例中，本發(fā)明提供了 一種式6化合物的制備方法，包括： (c) 在第三種堿作用下，式4化合物與式5化合物接觸生成式6化合物；
其中： 反應(yīng)（c)中第三種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、NaH、三乙胺、三乙烯二胺、N， N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。
[0009] 在4實(shí)施案例中，本發(fā)明提供了 一種式7化合物的制備方法，包括： (d) 在溴化試劑存在條件下，式6化合物轉(zhuǎn)變成式7化合物；
其中： 反應(yīng)（d)中溴化試劑選自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3& TBAB中的一種或幾 種。
[0010] 實(shí)施例1 :N- (4-環(huán)丙基萘-1-基）肼甲酰胺的制備 稱取18. 5 g 4-環(huán)丙基-1-萘胺，22. 5 g三乙烯二胺加入250 mL單口瓶中，用100 mL DMF將瓶口物料全部洗入瓶底，稱取13.5 g肼甲酸甲酯用67 mL DMF溶清，加入100 mL滴 液漏斗中，將反應(yīng)液溫度升至45-50 °C，將肼甲酸甲酯DMF溶液緩慢滴入，用時(shí)1. 5 h，滴 完，將反應(yīng)液升溫至60 °C TLC跟蹤反應(yīng)，約2 h，原料完全轉(zhuǎn)化，將反應(yīng)液降至10 °C以下， 轉(zhuǎn)移至500 mL三口瓶中，用250 mL滴液漏斗滴入150 mL甲醇及50 mL純化水，有大量白 色固體析出，10 °C下攪拌兩小時(shí)，抽濾，45 °C下真空干燥24 h，得19.5 g白色固體，收率 85 %，HPLC 純度 98%。
[0011] 實(shí)施例2 :4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]-三唑-3-醇的制備 稱取15. 7 g N-(4-環(huán)丙基萘-1-基)肼甲酰胺，9.3 g DMFDMA加入250 mL單口瓶中， 用78 mL DMF將瓶口物料完全洗入瓶內(nèi)，將反應(yīng)液在50 °C下保持12 h，HPLC顯示原料完 全轉(zhuǎn)化，將反應(yīng)液降至10 °C下，向反應(yīng)液中滴入150 mL純化水，10 °C下攪拌2 h，抽濾，濾 餅用（50 X 2) mL純化水洗兩次，45 °C鼓風(fēng)干燥過夜，次日轉(zhuǎn)入真空干燥箱，內(nèi)放五氧化二 磷，60 °C真空干燥24 h，得淡黃色固體14.7 g，收率90 %。
[0012] 實(shí)施例3 : [4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸 甲酯的制備 稱取12.3 g 4- (4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H- [1，2, 4]-三唑-3-醇，6.2 g巰基乙酸乙 酯，11.2 g三乙烯二胺加入250 mL單口瓶中，用65 mL甲苯將瓶口物料全部洗入瓶內(nèi)，升 溫至60 °C，TLC跟蹤反應(yīng)，約2 h原料完全轉(zhuǎn)化，將反應(yīng)液冷卻至5-10，向反應(yīng)液中順序 5 g純化水、15 mL甲基叔丁基醚、25 mL正庚燒，攪拌一段時(shí)間后有大量白色固體析出，5-10 °C攪拌2 h，抽濾，濾餅用（10X2) mL甲基叔丁基醚洗兩次，45 °C下鼓風(fēng)干燥過夜。
[0013] 實(shí)施例4 : [5-溴-4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]_ 乙酸甲酯的制備 稱取6.7 g [4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲 酯，1.8 g對本甲磺酸，4.2 g NBS加入250 mL單口瓶中，用120 mL乙腈將瓶口物料完全 洗入瓶內(nèi)，升溫至回流，約4 h原料完全轉(zhuǎn)化，將乙腈旋干，將反應(yīng)液冷卻至10 °C以下，向 反應(yīng)液中加入120 mL乙酸乙酯，30 mL 30%硫代硫酸鈉溶液，攪拌10 min，分液，有機(jī)層用 30 mL純化水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，旋至50 mL左右轉(zhuǎn)移至10 °C以下攪拌，析出大量類 白色固體，抽濾，濾餅用20 mL冷乙酸乙酯洗兩次，濾液回收，濾餅放入50 °C鼓風(fēng)干燥箱過 夜，得類白色固體4.9 g，收率60%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種Lesinurad中間體，其特征在于：所述Lesinurad中間體為通式I表示的化合 物，式I中： R代表鹵素，OR1或NH2，其中R1代表H，磺?；Ⅴ；籖2代表環(huán)丙基，鹵素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的Lesinurad中間體，其特征在于：式I中R2環(huán)丙基，R為OR\ 其中R1為H，結(jié)構(gòu)式如式4所示：3. 一種Lesinurad中間體，其特征在于：所述Lesinurad中間體為通式II表示的化合 物，式II中： R2代表環(huán)丙基，鹵素。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的Lesinurad中間體，其特征在于：式II中R$環(huán)丙基，結(jié)構(gòu) 式如式3所示：5. -種式3化合物的制備方法；包括： (a)在一定溫度下，第一種溶劑及第一種堿共存環(huán)境中，式1化合物與式2化合物結(jié)合 生成式3化合物；其中： 第一種溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷及甲苯一 種或幾種； 第一種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種 溫度選自：-20-100°C中的一種或幾種。6. -種式4化合物的制備方法；包括： (b) 式3化合物在第二種溶劑中，一定溫度下，式3化合物與N，N-二甲基甲酰胺二甲 基縮醛生成式4化合物； 其中：反應(yīng)（b)中：第二種溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二 氯甲烷、DMF及DMSO中的一種或幾種。7. -種式6化合物的制備方法，包括： (c) 在第三種堿作用下，式4化合物與式5化合物接觸牛成式6化合物： 其中：反應(yīng)（c)中第三種堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、NaH、三乙胺、三乙烯二胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。8. -種式7化合物的制備方法，包括： (d) 在溴化試劑存在條件下，式6化合物轉(zhuǎn)變成式7化合物； 其中：反應(yīng)（d)中溴化試劑選自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3&TBAB中的一種或幾 種。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種[5-溴-4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-？乙酸甲酯的新制備方法及其中間體4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-酮，該中間體用于合成抗痛風(fēng)藥Lesinurad，具有經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性、高效性及產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，能夠大規(guī)模的實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D249/12, C07C281/06
【公開號】CN105017168
【申請?zhí)枴緾N201510375929
【發(fā)明人】易加明, 陶春蕾, 邵鳳, 束超, 徐懷友, 王慧
【申請人】安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年7月1日