一種新的吡嗪衍生物及其制備方法和醫(yī)藥應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種吡嗪類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，也涉 及該吡嗪類衍生物的制備方法，還涉及該吡嗪類衍生物或其組合物在制藥或醫(yī)療方面的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 四甲基吡嗪（川芎嗪，TMP)是從中藥川芎中分離的一種生物堿，臨床用于治療冠 心病、心絞痛和缺血性腦血管?。òX血栓、腦栓塞）等。TMP藥理活性很多。首先，TMP 抗凝作用明顯。TMP可以明顯抑制LPS誘導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制物I(PAI-I)蛋白及其 mRNA 在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)（Song, et ah Chinese Medical J.2000, 113:136)，低劑量時(shí)能抑 制磷脂肌醇的分解和血栓素 A2(TXA2)的形成，高劑量時(shí)通過結(jié)合糖蛋白Ilb/IIIb抑制血 小板聚集（Shen，et al. Thromb Res. 1997,88:259)。TMP也可以直接溶栓。大鼠動(dòng)脈和靜 脈血檢模型皆證明TMP具有抗血檢作用（Liu and Sylvester, Thromb Res. 1990, 58:129)， 其抗血栓作用可能與TMP抑制血小板活性有關(guān)，包括抑制胞內(nèi)Ca2+活性，抑制磷酸二酯 酶活性，提高胞內(nèi)cAMP水平以及減少血小板表面糖蛋白Ilb/IIIa的暴露等（Liu and Sylvester, Thromb Res. 1994, 75:51)〇
[0003] 更重要的是TMP具有明顯的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。TMP能顯著改善MCAo引起的大 鼠腦細(xì)胞缺血損傷，清除人中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的自由基。TMP還通過調(diào)節(jié)Bcl-2和Bax表達(dá) 減少細(xì)胞凋亡從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞（Hsiao, et al. Planta Med. 2006, 72:411-417. ;Kao，et al. Neurochem Int. 2006, 48:166) JMP同時(shí)也是一種|丐通道阻滯劑，能促進(jìn)鉀通道開放，抑 制鈣離子內(nèi)流，抑制自由基生成，超氧化物岐化酶（SOD)活性增強(qiáng)，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)， 抑制炎癥反應(yīng)（Zhu, et al. Eur. J. Pharamacol. 2005, 510:187) 〇
[0004] 丹參素（DSS)為中藥丹參的主要活性成分之一，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療心血管 病、改善心功能、冠脈循環(huán)、抗凝血、改善微循環(huán)等疾病，此外還具有抗炎、抗腫瘤、抗腦血栓 和保肝等活性。鄰二酚羥基及α-羥基羧酸的結(jié)構(gòu)，使丹參素極易氧化變質(zhì)，不易保管與貯 藏。丹參素結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)，能夠和葡萄糖醛酸等鍵合隨尿液排出體外，故其體內(nèi)的半衰 期非常短，生物利用度僅為9. 53-14. 18 %，需要反復(fù)給藥，限制了臨床應(yīng)用（王庭芳，藥學(xué) 實(shí)踐雜志，29(2):83-87,2011)。
[0005] 咖啡酸（Caffeic acid)屬于多羥基苯乙稀酸類化合物，在西紅柿、胡蘿卜、草 莓、藍(lán)莓、谷類等多種植物性食物以及中草藥中廣泛存在?？Х人峋哂锌寡?、抗菌、抗病 毒、升高白細(xì)胞及血小板等多種藥理作用，因而可以用于與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、病毒感 染等相關(guān)的多種疾病，如心血管疾病、腦組織損傷、人免疫缺陷病毒（HIV)感染的預(yù)防和 治療以及白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥（Prasad N R，et al. J Photochem Photobiol B，2009, 95 (3) : 196-203)?？Х人犭m具有較好的藥理作用，但也非常容易發(fā)生氧化變質(zhì)，不 便保管和貯藏。其結(jié)構(gòu)中含有酚羥基和羧基，能夠以葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合物等隨尿液排 出體外（Gumbinger H G, et al. Planta Med, 1993, 59(6) :491-493)，在體內(nèi)的半衰期也非常 短，需反復(fù)給藥，限制了臨床應(yīng)用。
[0006] 氧化應(yīng)激是指當(dāng)機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，氧化 程度超出氧化物的清除能力，從而致使組織損傷。氧化應(yīng)激在多種疾病發(fā)病過程和老化過 程中扮演著非常重要的角色?；钚匝醯睦鄯e能夠引起核酸斷裂、酶鈍化、多聚糖解聚、脂質(zhì) 過氧化，最終導(dǎo)致組織損傷甚至死亡（Yan et al. Free Radic Biol MecL 2013, 62:90-101) 〇 由于氧化應(yīng)激使機(jī)體處于易損狀態(tài)，同時(shí)也可以增強(qiáng)致病因素的毒性作用，可導(dǎo)致基因突 變（Beck MA. Proe Nutr Soe. 1999, 58(3) :707-711)。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激與包括帕金森病 (ro)、阿爾茨海默病（AD)在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病都密切相關(guān)。
[0007] 常見的危害最大的心腦血管疾病通常包括冠心病與腦中風(fēng)。這類疾病都是由于 動(dòng)脈血管狹窄，供血不足而引起的。動(dòng)脈血管內(nèi)膜的破損、脂質(zhì)沉積，血小板、纖維蛋白沉 積在脂質(zhì)斑塊上積聚，造成血管壁增厚、血管管腔變窄，導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)壁粥樣硬化。硬化 斑塊形成血栓，堵塞血管，引發(fā)缺血性心臟病或者缺血性腦血管病。如果血流在20-40分 鐘內(nèi)沒有得到恢復(fù)，就會(huì)造成心肌細(xì)胞或者腦細(xì)胞的不可逆轉(zhuǎn)死亡。在缺血時(shí)，一部分電 子從線粒體氧化呼吸鏈脫離，轉(zhuǎn)移給氧分子形成超氧負(fù)離子（O2 · )。O2 ?非常活潑，進(jìn)一 步通過酶催化或金屬催化與其它分子反應(yīng)生成次級R0S，包括· 0H，ROO ·，H2O2, 0N00等 自由基（Miller et al. Free Radic. Biol. Med. 1990, 8:95-108. ;Valko et al. Curr. Med Chem. 2005, 12:1161-1208)。這些自由基能導(dǎo)致線粒體膜、細(xì)胞膜等生物膜失穩(wěn)，引起蛋 白質(zhì)變性，造成DNA損傷，引起細(xì)胞凋亡（Siems et al.Life Sci.1995, 57:785-789.; Stadtman. Curr. Med. Chem. 2004, 11:1105-1112)〇
[0008] 神經(jīng)退行性疾病是指大腦或脊髓的神經(jīng)元漸行性的不可逆轉(zhuǎn)的喪失的一種疾病 狀態(tài)。由于神經(jīng)元或其髓鞘的不可逆喪失導(dǎo)致功能障礙。常見的神經(jīng)退行性疾病包括腦缺 血，帕金森病，阿爾茨海默病，肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥等。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理異常 復(fù)雜，神經(jīng)元的損傷與多種因素如氧化應(yīng)激、鈣離子超載、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多種因素 有關(guān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種吡嗪衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，該類化合物具有很強(qiáng)的神 經(jīng)保護(hù)能力。
[0010] 本發(fā)明提供了所述吡嗪衍生物的制備方法。
[0011] 本發(fā)明還提供了所述吡嗪衍生物及其藥用組合物在治療疾病和制備相應(yīng)藥物中 的應(yīng)用。
[0012] 在一方面，本發(fā)明所提供了一種吡嗪衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述吡嗪衍 生物具有下面通式I的結(jié)構(gòu)：
[0013]
[0014] 其中：
[0015] R1, R2, R3, R4相同或不同，各自獨(dú)立地為氫，飽和或不飽和烷基、環(huán)烷基，取代或 未取代的芳基、芳雜基，硝酮基團(tuán)或選自R' COO, R' COOCH(R"），R' CH = CH，R' CONH， R' CONH(R"）；其中R'，R"各自獨(dú)立地為飽和或不飽和的烷基、環(huán)烷基，取代或未取代的芳 基、芳雜基；
[0016] R1, R2, R3, R4不能同時(shí)為氫，甲基或硝酮基；
[0017] 札和R3不能同時(shí)為硝酮基，RjP R4不能同時(shí)為硝酮基。
[0018] 根據(jù)通式I所述的吡嗪類衍生物，優(yōu)選地，其中私和R4為甲基，從而具有如下通式 II的結(jié)構(gòu)：
[0019]
[0020] 其中：
[0021] R1, R3相同或不同，各自獨(dú)立地為氫，飽和或不飽和的烷基、環(huán)烷基，取代或未取代 的芳基、芳雜基，硝酮基團(tuán)或選自 R' C00，R' C00CH(R"），R' CH = CH，R' C0NH，R' C0NH(R"）； R'，R"為飽和或不飽和的烷基、環(huán)烷基，取代或未取代的芳基、芳雜基；
[0022] R1, R3不能同時(shí)為氫，甲基或硝酮基。
[0023] 根據(jù)通式II所述的吡嗪類衍生物，進(jìn)一步優(yōu)選地，其中私為甲基或硝酮基，從而 具有通式III或IV的結(jié)構(gòu)：
[0024]
[0025] 其中：
[0026] R1選自飽和或不飽和的烷基、環(huán)烷基，取代或未取代的芳基、芳雜基，或選自 R' C00, R' COOCH(R"），R' CH = CH，R' CONH，R' CONH(R"）；R'，R" 為飽和或不飽和的烷基、 環(huán)烷基，取代或未取代的芳基、芳雜基；
[0027] 札不能為氫，甲基或硝酮基。
[0028] 進(jìn)一步，根據(jù)通式I所述的吡嗪類衍生物，優(yōu)選的化合物還具有通式V的結(jié)構(gòu)：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] R5, R6, R7, R8相同或不同，各自獨(dú)立地為氫，飽和或不飽和的烷基、環(huán)烷基，取代或 未取代的芳基、芳雜基；
[0032] R9A1。相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫，R"' C00，R"' CONH ;其中R"'為飽和或不飽 和的烷基、環(huán)烷基取代或未取代的芳基、芳雜基；
[0033] R5, R6, R7, Rs，R9, R1。不能同時(shí)為氫。
[0034] 根據(jù)通式V所述的吡嗪類衍生物，進(jìn)一步優(yōu)選的化合物具有通式VI或VII或VIII 的結(jié)構(gòu)：
[0036] 其中：
[0037] R9, R1。相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫，R"' C00, R"' CONH ;R"'為飽和或不保護(hù)的 烷基，取代或未取代的芳基、芳雜基；
[0038] R9, R1。不能同時(shí)為氫。
[0039] 另外，本發(fā)明所提供的吡嗪衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽能夠形成一種藥用組合 物，包括有效治療劑量的吡嗪類衍生物作為藥用活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體和賦 形劑。
[0040] 在另一方面，本發(fā)明提供了所述吡嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的合成方 法，其步驟包括：
[0041] 川芎嗪先與NBS反應(yīng)得到川芎嗪單溴代物即中間體I，或者
[0042] 川芎嗪經(jīng)活性二氧化錳氧化得到對位取代的川芎嗪二醛衍生物，所述川芎嗪二醛 衍生物經(jīng)選擇性的還原、溴代、醛基保護(hù)后制得對位取代的川芎嗪衍生物即中間體II ;
[0043] 所述中間體I或所述中間體II分別進(jìn)一步反應(yīng)各自得到所述吡嗪類衍生物。
[0044] 根據(jù)一些【具體實(shí)施方式】，上述合成方法，可進(jìn)一步包括：
[0045] 所述中間體I或所述中間體II各自與磷酸三乙酯反應(yīng)分別得到中間體III或中 間體IV ;
[0046] 所述川芎嗪二醛衍生物與乙二醇反應(yīng)，選擇性的保護(hù)其中的一個(gè)醛基，所得化合 物分別與所述中間體III或所述中間體IV反應(yīng)得到各自的川芎嗪的偶合物，所述偶合物在 酸性條件下脫去保護(hù)基后與叔丁基羥胺反應(yīng)得到所述吡嗪類衍生物。
[0047] 根據(jù)一些實(shí)施方式，上述合成方法中在制得川芎嗪二醛衍生物后，也可進(jìn)一步包 括：
[0048] 所述川芎嗪二醛衍生物經(jīng)選擇性的還原其中一個(gè)或兩個(gè)醛基得到單羥基衍生物 或雙羥基衍生物；
[0049] 所述單羥基衍生物或所述雙羥基衍生物各自與三溴化磷反應(yīng)分別得到單溴代衍 生物或二溴代衍生物；
[0050] 所述單溴代衍生物與不同的羧酸縮合后與叔丁基羥胺反應(yīng)，或者所述二溴代衍生 物與不同的羧酸或羧酸鈉反應(yīng)，得到所述吡嗪類衍生物。
[0051] 更進(jìn)一步，本發(fā)明所提供的吡嗪類衍生物具有較強(qiáng)的自由基清除作用和細(xì)胞保護(hù) 作用，可以用于制備藥物，用于預(yù)防或治療神經(jīng)損傷，自由基過量導(dǎo)致的疾病。所述藥物可 包含提供給患者服用的有效治療劑量的具有前述結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
[0052] 以下定義用以闡明和界定該發(fā)明中所用到的各種術(shù)語的含義以及范圍。
[0053] 本文所用的術(shù)語"烷基"是指飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)形的多至10個(gè)碳原 子的烷基碳鏈。直鏈烷基包括如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛 基。支鏈烷基包括如異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、新戊基。環(huán)烷基包括如環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基和環(huán)己基。不飽和烷基包括如含有雙鍵、共輒雙鍵、三鍵的烷基碳鏈。烷基可被 一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基的非限定性例子包括NH2、N02、N(CH3) 2、0N02、F、