2,4-二氨基嘧啶類衍生物及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機化學領域，特別是一種2,4_二氨基嘧啶類衍生物及其合成方法， 該類化合物可作為醫(yī)藥活性小分子化合物庫的小分子化合物進行后續(xù)醫(yī)藥活性用途的大 規(guī)模篩選研究。
【背景技術】
[0002] 二氫葉酸還原酶的抑制劑具有多種生物活性，如抗癌活性，抗瘧活性，抗結(jié)核分枝 桿菌活性等。從化學結(jié)構(gòu)上看，二氫葉酸還原酶抑制劑可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩種類型。
[0003]
[0004] 通常經(jīng)典的二氫葉酸還原酶抑制劑具有與葉酸相類似的結(jié)構(gòu)，如蝶啶環(huán)；而非經(jīng) 典的二氫葉酸還原酶抑制劑不具有葉酸類似性，其核心結(jié)構(gòu)是2，4_二氨基嘧啶結(jié)構(gòu)。非經(jīng) 典的二氫葉酸還原酶抑制劑的代表藥物有應用于臨床治療的抑菌藥物甲氧芐啶及其衍生 藥物四氧普林，美替普林以及溴莫普林，抗瘧藥物乙胺嘧啶，環(huán)氯胍等。
[0005]
[0006] 然而上述的非經(jīng)典的二氫葉酸還原酶抑制劑類的抑菌藥物都多少存在抗菌譜窄 和耐藥性的問題，其原因在于結(jié)構(gòu)比較類似單一。
[0007] 結(jié)構(gòu)全新的化合物，特別是具有核心結(jié)構(gòu)2,4_二氨基嘧啶結(jié)構(gòu)片段的化合物一直 是新藥分子實體發(fā)現(xiàn)研究領域和醫(yī)藥界的搜尋目標。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明是為了解決上述問題而提出的，其提供了一種結(jié)構(gòu)全新(novel)的2,4_二 氨基嘧啶類衍生物，該類化合物可作為醫(yī)藥活性小分子化合物庫的小分子化合物進行后續(xù) 醫(yī)藥活性用途的大規(guī)模篩選研究，特別是由于其具有2,4_二氨基嘧啶這一為非經(jīng)典的二氫 葉酸還原酶抑制劑所必須的結(jié)構(gòu)片段，因而其可以作為新型的抑菌、抗癌活性、抗瘧活性、 抗結(jié)核分枝桿菌活性篩選的醫(yī)藥活性小分子化合物庫的小分子化合物，進行后續(xù)醫(yī)藥活性 用途的大規(guī)模篩選研究。
[0009] 本發(fā)明提供的一種2,4-二氨基嘧啶類衍生物，化學結(jié)構(gòu)通式如下：
[0010]
[0011] 其中，R為
[0012] 脂酰基-C00CH3、單鹵素取代基、雙鹵素取代基、單取代甲氧基、多取代甲氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基和-S0 2NH0CH3多取代基、-CH2OCH2CF3取代基或是
[0013]
[0014] 本發(fā)明提供的2,4_二氨基嘧啶類衍生物，其特征在于，單鹵素取代基優(yōu)選為氟、 氯;雙鹵素取代基優(yōu)選為二氯，一氯一氟取代基;多取代甲氧基優(yōu)選為三甲氧基取代基。
[0015] 本發(fā)明提供的的2，4-二氨基嘧啶類衍生物，其特征在于，其中，脂?；?C00CH3取 代位置優(yōu)選為3位，4位;單鹵素取代基取代位置優(yōu)選為3位和4位;雙鹵素取代基取代位置優(yōu) 選為3位和4位;單取代甲氧基取代位置優(yōu)選為3位和4位;多取代甲氧基取代位置優(yōu)選連取 代（SP2、3、4位，3、4、5位，4、5、6位），間取代（SP2、4、6位），偏取代（SP2、4、5位，3、5、6位）；三 氟甲基取代位置優(yōu)選為3位和4位;三氟甲氧基取代位置優(yōu)選為3位和4位;氰基取代位置優(yōu) 選為3位和4位；甲基和-S0 2NH0CH3多取代基取代位置優(yōu)選為3位，4位，5位;-CH2OCH2CF 3取代 基取代位置優(yōu)選為3位和4位：
j取代基取代位置優(yōu)選為4位。
[0016 ]本發(fā)明提供的的2，4-二氨基嘧啶類衍生物，選自下列結(jié)構(gòu)的化合物：
[0017] S構(gòu)型的
[0018]
[0019] 和
[0020] R構(gòu)型的 ?3
[0021]
[0022] 本發(fā)明還提供一種2，4-二氨基嘧啶類衍生物的鹽，其特征在于:該鹽為上述的2， 4-二氨基嘧啶類衍生物同無機酸或有機酸反應所得的鹽(m，IV)，其結(jié)構(gòu)示為：
[0023]
[0024] 兵甲，
[0025] ΗΑ為無機酸或有機酸，無機酸優(yōu)選為硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸中的任意一種，有機 酸優(yōu)選為磺酸。
[0026] 本發(fā)明還提供一種合成上述的的2,4_二氨基嘧啶類衍生物的方法，其特征在于采 用如下的合成路線：
[0027]
[0028] 上述兩個合成路線上面的表示使用S-甘油醛縮丙酮參與b步驟反應進而得到對應 的R構(gòu)型化合物;下面的表示使用R-甘油醛縮丙酮參與b步驟反應進而得到對應的S構(gòu)型化 合物，
[0029] 其中，Xi，X2表示單鹵素取代基；
[0030] 步驟a，將起始原料2，4-二氨基-6-羥基嘧啶1同鹵代試劑1反應生成對應的鹵代物 中間體2;
[0031] 步驟b，將鹵代物中間體2同S(或R)-甘油醛縮丙酮反應，生成中間體3或7,選用的 溶劑為嚴格無水處理的有機溶劑；
[0032] 步驟c，將中間體3或7同鹵代試劑2反應生成中間體4或8，選用的溶劑為極性有機 溶劑；
[0033] 步驟d，將中間體4或8同下示的對應取代基取代的苯硼酸類化合物6進行Suzuki偶 聯(lián)反應得到中間體5或9,選用的溶劑為混合溶劑，如甲苯/乙醇、乙腈/水等類似的強極性/ 相對弱極性的混合溶劑，
[0034]
[0035] 這里取代基取代的苯硼酸類化合物6中的R取代基的定義對應與上述2，4_二氨基 嘧啶類衍生物的定義，不同的R取代基對應合成不同的上述2，4-二氨基嘧啶類衍生物； [0036]步驟e，將中間體5或9進行酸性條件下的水解反應得到化合物I、Π 。
[0037] 本發(fā)明提供的一種合成上述的的2，4-二氨基嘧啶類衍生物的方法，還具有這樣的 特征：其中，Χι為氯、溴取代基，優(yōu)選為氯取代基，對應的步驟a中鹵代試劑1為POCl 3、POBr3， 優(yōu)選為P〇Cl3; X2為溴、碘取代基，優(yōu)選為碘取代基，對應的步驟c中鹵代試劑2為N-溴代丁二 酰亞胺，N-碘代丁二酰亞胺，優(yōu)選為N-碘代丁二酰亞胺。
[0038] 本發(fā)明提供的一種合成上述的的2，4_二氨基嘧啶類衍生物的方法，還可以具有 這樣的特征，其特征在于:其中，步驟a中P0C13或POBr3與起始原料2，4-二氨基-6-羥基嘧啶1 的摩爾比大于1，優(yōu)選為大于10,反應中鹵代試劑1同時作為反應溶劑和反應物。
[0039] 本發(fā)明提供的一種合成上述的的2，4-二氨基嘧啶類衍生物的方法，還可以具有這 樣的特征，其特征在于:其中，步驟d中，Suzuki偶聯(lián)反應的條件為Pd催化劑和堿作用下混合 攪拌，催化劑優(yōu)選為(PPh 3)4Pd或C26H44Cl2FeP 2Pd，堿優(yōu)選為K2C03;取代的的苯硼酸類化合物 6相對于中間體4或8是過量的，優(yōu)選的，取代的的苯硼酸類化合物6同中間體4或8的物質(zhì)的 量之比為1.1-2.0。
[0040] 本發(fā)明提供的一種合成上述的的2，4-二氨基嘧啶類衍生物的方法，還可以具有這 樣的特征，其特征在于:其中，步驟e中水解反應的條件為酸性水溶液下室溫攪拌;酸性水溶 液為無機酸、有機酸、酸性鹽溶解于水而得的稀溶液;無機酸優(yōu)選為硫酸、磷酸、鹽酸，進一 步的酸性水溶液優(yōu)選為0.25mol/L硫酸水溶液，有機酸優(yōu)選為磺酸，進一步的優(yōu)選為苯磺 酸，酸性鹽優(yōu)選為氯化銨、氟化銨。
[0041 ]本發(fā)明提供的一種合成上述的的2，4-二氨基嘧啶類衍生物的方法，還可以具有這 樣的特征，其特征在于:其中，步驟b中反應條件為在反應溶劑和用來撥氫的強堿混合攪拌； 反應溶劑優(yōu)選為無水二甲基亞砜;用來撥氫的強堿為氨基鈉、氨基鉀、NaH、KH、醇鈉、醇鉀、 有機金屬鋰化合物、烷基銅鋰，優(yōu)選為NaH。
[0042] 發(fā)明作用與效果
[0043] 本發(fā)明提供的2，4-二氨基嘧啶為母核的新化合物，在2，4-二氨基嘧啶的5-位引入 具有取代基的芳環(huán)，如吸電性取代基或供電性取代基，同時引入鄰位的雙羥基取代基這一 親水基團，同時該雙羥基取代基還具有手性，使得其同現(xiàn)有的非經(jīng)典的二氫葉酸還原酶抑 制劑結(jié)構(gòu)具有明顯的不同，是一類全新的(Novel)化合物，該類化合物可作為醫(yī)藥活性小分 子化合物庫的小分子化合物進行后續(xù)醫(yī)藥活性用途的大規(guī)模篩選研究，特別是由于其具有 2，4_二氨基嘧啶這一為非經(jīng)典的二氫葉酸還原酶抑制劑所必須的結(jié)構(gòu)片段，因而其可以作 為新型的抑菌、抗癌活性、抗瘧活性、抗結(jié)核分枝桿菌活性篩選的醫(yī)藥活性小分子化合物庫 的小分子化合物，進行后續(xù)醫(yī)藥活性用途的大規(guī)模篩選研究。
[0044] 同時本發(fā)明還提供了上述的2,4_二氨基嘧啶衍生物的鹽，這些鹽具有較其游離胺 類化合物更好的水溶性和穩(wěn)定性，這樣其在后續(xù)的活性篩選過程中使用起來就更方便了。
[0045] 本發(fā)明還提供了上述的2，4_二氨基嘧啶衍生物的合成方法，該方法中的目標產(chǎn) 物，以6-羥基-2，4-二氨基嘧啶為原料，經(jīng)第一次鹵代反應，親核取代反應，第二次鹵代反 應，Suzuki反應和脫保護基反應制備而得，所選取的反應具有操作簡便，收率高(單步收率 都在60%以上），同時反應的操縱條件比較成熟，易于重復實現(xiàn)。
【具體實施方式】
[0046] 為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，以下實 施例對本發(fā)明的化合物、化合物鹽的制備和藥物用途與藥物劑型做詳細的介紹。
[0047] 實施例一 R構(gòu)型17個化合物的制備
[0048] 如下結(jié)構(gòu)式所示，其由上往下，從左到右的名稱依次為：
[0049] 化合物1-01 (R)_2,4-二氨基-5-(4-甲氧羰基苯基)-6-( 1，2-二羥基丙氧基）嘧啶 [0050] 化合物I-02(R)-2,4-二氨基-5-(3-甲氧羰基苯基)-6-(1，2_二羥基丙氧基)嘧啶
[0051 ] 化合物I-03(R)-2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1,2-二羥基丙氧基)嘧啶 [0052] 化合物I-04(R)-2,4-二氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1，2_二羥基丙氧基)嘧啶 [0053] 化合物I-05(R)-2，4-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)-6-( 1，2-二羥基丙氧基)嘧啶 [0054] 化合物1-06 (R) -2，4-二氨基-5-( 3-氯-4-氟苯基)-6-( 1，2-二羥基丙氧基)嘧啶 [0055] 化合物1-07 (R) -2，4-二氨基-5-( 4-三氟甲基苯基)-6-( 1，2-二羥基丙氧基)嘧啶 [0056] 化合物I-08(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(1，2_二羥基丙氧基)嘧啶 [0057] 化合物I-09(R)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-6-(1，2-二羥基丙氧基）嘧 啶
[0058] 化合物I-10(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-6-(1，2-二羥基丙氧基）嘧 啶
[0059] 化合物I-11(R)_2,4-二氨基-5-(4-氰基苯基)-6-(1，2_二羥基丙氧基)嘧啶 [0060] 化合物I-12(R)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-(1，2_二羥基丙氧基)嘧啶 [0061] 化合物二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(1，2_二羥基丙氧基） 嘧啶
[0062] 化合物I-14(R)_2,4-二氨基-5-(3-三氟乙氧基甲基苯基）-6-(1，2_二羥基丙氧 基)嘧啶
[0063] 化合物I-15(R)-2,4-二氨基-5-[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]-6-(1，2-二羥基丙氧基） 嘧啶
[0064] 化合物I-16(R)-2,4-二氨基-5-[4-(3-三氟甲氧基苯甲?；?氨基苯基]-6-(1，2_ 二羥基丙氧基)嘧啶
[0065] 化合物I-17(R)-2,4-二氨基-5-[4-(N-甲氧基氨磺酸基）-3,5-二甲基苯基]-6-(1，2_二羥基丙氧基)嘧啶
[0066]
[0067]
[0068] 實驗部分：
[0069] 中間體2:2,4-二氨基-6-氯嘧啶
[0070] 將2，4-二氨基-6-羥基嘧啶15.00g(39.64mmo 1)加入到三氯氧磷(45mL)中，加熱回 流反應24h，反應體系逐漸變?yōu)橥该髯厣后w。反應停止后，將反應液緩慢倒入冰水(100mL) 中，并加熱回流約2h。反應液用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至8,用乙酸乙酯萃取(30mLx6)，合并有機相， 無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，得到5.32g淡黃色固體，收率92.83 %。111. p. 199.7-200.3 °0；^ NMR(400MHz,DMS0-d6)5H6.57(s,2H,NH2),6.31(s,2H,NH2),5.69(s,lH,Ar-H)；MSm/z: 145·0(Μ+Η) +·
[0071 ] 中間體3:⑵-2，4-二氨基-6-[4_(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基）甲氧基]嘧啶 [0072] 氮氣保護下，將S-甘油醛縮丙酮0.50ml (4. Ommol)加入無水DMS0(5ml)中，然后分 次加入氫化鈉〇. 20g(5. Ommol)，并室溫反應1小時。向反應液中加入2，4-二氨基-6-氯嘧啶 20.29g(2. Ommol)，并升溫至90°C反應8h。反應結(jié)束后，向反應體系中加入飽和氯化銨水溶 液20ml，乙酸乙酯（30mlx3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。經(jīng)柱層析 [洗脫劑:V(甲醇）：V(二氯甲烷）= 1:50]得至Ij0.37g白色固體，收率77.03% ιρ.89.7-91.0 t;1!! NMR(400MHz，CDCl3)5.28(s，lH，Ar-H) ,4.71 (s，2H，NH2)，4.53(s，2H，NH2) ,4.41 (q，J = 6.0,lH,CH),4.25(d ,J = 5.6,2H,0CH2),4.11(dd ,Ji = 8.2 j2 = 6.4,lH,0CH2),3.81(dd ,Ji = 8.4, j2 = 6.4，lH，0CH2)，1.44(s，3H，CH3)，1.38(s，3H，CH3);MSm/z :241 ·1(Μ+Η) + ·
[0073] 中間體4: (R)-2，4-二氨基-5-碘-6-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基）甲氧基]嘧 啶
[0074] 氮氣保護下，將N-碘代丁二酰亞胺10.09g(44.83mmol)加入到化合物37.18g (29.88mmol)的無水乙腈（100ml)溶液中，然后室溫反應lh。反應結(jié)束后用乙酸乙酯（500ml) 稀釋反應液，依次用5 %亞硫酸氫鈉水溶液（500ml )，飽和NaHC03溶液水溶液（500ml)和水 (500ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。經(jīng)柱層析[洗脫劑:V(甲醇）：V(二氯甲烷）=1: 100]得到白色固體 13.42g，收率97.98% 34.135.5-136.81^^1^(40010^,0)(:13)5.06 (s，2H，NH2)，4.69(s，2H，NH 2) ,4.44-4.37(m，2H，0CH2andCH) ,4.30-4.25(m，lH，0CH2)，4· 12 (dd，Ji = 8.4，j2 = 6.4，lH，0CH2)，3.96(dd，Ji = 8.4，J2 = 6.0，lH，0CH2)，1.47(s，3H，CH3)， 1 · 39(s，3H，CH3);MSm/z : 367 · 0 (M+H) + ·
[0075]中間體5的合成通法：
[0076] 方法A:氮氣保護下，將化合物41 · 00g (2 · 73mmo 1丄0當量)加入乙醇（20ml)和甲苯 (40ml)的混合溶液中，然后依次加入取代的苯硼酸類化合物6(3.00-5.46mmol，1.1-2.0當 量），四（三苯基膦）-鈀（1 · 38x10-4mmol，1 · 38x10-4當量），K2C03水溶液（3Μ，3·00-5 · 50ml， 9.00-16.39111111〇1，3.3-6.0當量），升溫至90°(3反應1-211。反應結(jié)束后，用乙酸乙酯（30111116) 萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，經(jīng)柱層析得到產(chǎn)物。
[0077] 方法B:在耐壓管中，將化合物41.00g(2.73mmol，1.0當量）溶解于乙腈20ml與水 20ml的混合溶劑中，然后依次加入取代的苯硼酸類化合物6(4.10-5.46mmol，1.5-2.0當 量），K2C〇3(4 · 10-16 · 39mmol，1 · 50-6 · 00當量），C26H44Ci2FeP2Pd(2 · 73x10-4mmol，2 · 73x10-4當 量），升溫至60°C加熱反應8h。反應結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取(30mlx6)，合并有機層，無水硫 酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，經(jīng)柱層析得到產(chǎn)物。
[0078]下面分別講解對應的中間體5的合成過程和理化