Btk抑制劑的苯磺酸鹽及其用途和制備方法
【專利說明】
[00011 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年8月8日，申請(qǐng)?zhí)枮?01180039445.5、發(fā)明名稱為"BTK抑 制劑的苯磺酸鹽"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)案的交叉參考
[0003] 本發(fā)明主張2010年8月10日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/372349號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全 文以引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明提供一種鹽形式和其組合物，其適用作蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0005] 近年來，由于對(duì)與疾病相關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)有了更充分的了解，因而 對(duì)搜尋新穎治療劑提供了極大的幫助。已成為廣泛研究對(duì)象的一個(gè)重要酶類別是蛋白質(zhì)激 酶。
[0006] 蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大家族。 由于蛋白質(zhì)激酶的結(jié)構(gòu)和催化功能的保守，因此認(rèn)為其是從共同祖先基因演化而來。幾乎 所有激酶都含有類似的250-300個(gè)氨基酸的催化域。激酶可根據(jù)其磷酸化的底物而歸類于 多個(gè)家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等）。
[0007] 一般來說，蛋白激酶通過影響磷?；鶑娜姿岷塑盏叫盘?hào)傳導(dǎo)途徑中所涉及的蛋 白質(zhì)受體的轉(zhuǎn)移而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。這些磷酸化過程充當(dāng)可調(diào)節(jié)或調(diào)控目標(biāo)蛋白質(zhì)生 物功能的分子開/關(guān)轉(zhuǎn)換器。對(duì)多種細(xì)胞外刺激和其它刺激起反應(yīng)，最終觸發(fā)這些磷酸化過 程。所述刺激的實(shí)例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)力信號(hào)(例如滲壓沖擊、熱沖擊、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒 素和H 2〇2)、細(xì)胞激素（例如白細(xì)胞介素-l(interleukin-l; IL-1)和腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor a;TNF_a))和生長(zhǎng)因子（例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞群落刺激因子 (granulocyte macrophage-colony-stimulating factor;GM_CSF)和纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (fibroblast growth factor ;FGF))。細(xì)胞外刺激可影響與細(xì)胞生長(zhǎng)、迀移、分化、激素分 泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的一種或 一種以上細(xì)胞反應(yīng)。
[0008] 許多疾病與由如上文所述的蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的過程觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。這 些疾病包括(但不限于）自體免疫性疾病、發(fā)炎性疾病、骨胳疾病、代謝疾病、神經(jīng)和神經(jīng)退 化性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)和激素 相關(guān)疾病。因此，仍需要尋找適用作治療劑的蛋白質(zhì)激酶抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新穎鹽形式和其組合物適用作一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的 抑制劑并且展現(xiàn)所述抑制劑的所要特征。一般來說，這種鹽形式和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的組 合物適用于治療如本文詳細(xì)描述的多種疾病或病癥或減輕其嚴(yán)重性。
【附圖說明】
[0010] 圖 1 描繪化合物2形式P1 的FT-拉曼光譜(Raman spectrum)(3400-100cm-4。
[0011] 圖2描繪化合物2形式P1的PXRD圖。
[0012] 圖3描繪化合物2形式P1的TG-FTIR。
[0013]圖4描繪展示冷卻步驟2的化合物2形式P1的DSC熱分析圖。
[0014]圖5描繪展示4步驟加熱和冷卻過程的化合物2形式P1的DSC熱分析圖。
[0015]圖6描繪化合物2形式P22的PXRD圖與化合物2形式P1的PXRD圖的比較。
[0016] 圖7描繪化合物2形式P22的FT-拉曼光譜(3400-100cm-4。
[0017] 圖8描繪化合物2形式P22的TG-FTIR。
[0018] 圖9描繪根據(jù)下文實(shí)例3制備的化合物2形式P22的1H NMR。
[0019] 圖10描繪化合物2形式Ρ22的DSC熱分析圖。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明的某些方面的一般性描述：
[0021] 2010年2月4日公開的美國(guó)公開專利申請(qǐng)案第US 20100029610號(hào)（"'610公開案"， 其全文以引用的方式并入本文中）描述某些2,4_經(jīng)二取代的嘧啶化合物，其共價(jià)并且不可 逆地抑制一種或一種以上蛋白質(zhì)激酶的活性，包括布魯頓酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase; "BTK"），其是TEC-激酶的成員。所述化合物包括化合物1:
[0022]
[0023] 化合物1(Ν-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基）苯基氨基）嘧啶-4-基氨基）苯基） 丙烯酰胺）指定為化合物編號(hào)1-182并且化合物1的合成詳細(xì)描述于'610公開案的實(shí)例20 中。
[0024]化合物1在多種分析和治療模型中有活性，證明能共價(jià)并且不可逆地抑制BTK(在 酶促和細(xì)胞分析中）。值得注意的是，發(fā)現(xiàn)化合物1在活體外和活體內(nèi)都會(huì)抑制B細(xì)胞增殖。 因此，化合物1適用于治療一種或一種以上與BTK活性相關(guān)的病癥。
[0025] 需要提供化合物1的鹽形式，其與化合物1相比賦予例如改良的水溶性、穩(wěn)定性和 容易調(diào)配的特征。因此，本發(fā)明提供化合物1的苯磺酸鹽。
[0026] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供由化合物2表示的化合物1的苯磺酸鹽：
[0027]
[0028] 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解苯磺酸與化合物1離子鍵結(jié)形成化合物2。預(yù)期化合物 2可以多種物理形式存在。舉例來說，化合物2可呈溶液、懸浮液或固體形式。在某些實(shí)施例 中，化合物2呈固體形式。當(dāng)化合物2呈固體形式時(shí)，所述化合物可以是非晶形、結(jié)晶或其混 合物。下文更詳細(xì)地描述示范性固體形式。
[0029] 在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供實(shí)質(zhì)上不含雜質(zhì)的化合物2。如本文中所用，術(shù)語"實(shí) 質(zhì)上不含雜質(zhì)"的意思是化合物不含大量外來物質(zhì)。所述外來物質(zhì)可包括過量苯磺酸、過量 化合物1、殘余溶劑或可由化合物2的制備和/或分離產(chǎn)生的任何其它雜質(zhì)。在某些實(shí)施例 中，存在至少約95重量％的化合物2。在本發(fā)明的其它實(shí)施例中，存在至少約99重量％的化 合物2。
[0030] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，化合物2以至少約97重量％、97.5重量％、98.0重量％、98.5重 量％、99重量％、99.5重量％、99.8重量％的量存在，其中百分比以所述組合物的總重量計(jì)。 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，相對(duì)于HPLC色譜圖的總面積，化合物2含有不超過約3.0HPLC面積％的 總有機(jī)雜質(zhì)，并且在某些實(shí)施例中，不超過約1.5HPLC面積％的總有機(jī)雜質(zhì)。在其它實(shí)施例 中，相對(duì)于HPLC色譜圖的總面積，化合物2含有不超過約1.0HPLC面積％的任何單一雜質(zhì)；不 超過約0.6HPLC面積％的任何單一雜質(zhì)，并且在某些實(shí)施例中，不超過約0.5HPLC面積％的 任何單一雜質(zhì)。
[0031] 所描繪化合物2的結(jié)構(gòu)還打算包括化合物2的所有互變異構(gòu)形式。另外，這里描繪 的結(jié)構(gòu)還打算包括僅在一種或一種以上同位素增濃原子存在方面不同的化合物。舉例來 說，除氫經(jīng)氘或氚置換或碳經(jīng) 13C或14C增濃碳置換外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。
[0032]化合物2的固體形式：
[0033] 已發(fā)現(xiàn)化合物2可以多種形式存在。所述形式包括多晶型物、溶劑合物、水合物和 非晶形物。所有這些形式都由本發(fā)明涵蓋。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供呈一種或一種以上 固體形式的混合物形式的化合物2,所述固體形式選自多晶型物、溶劑合物、水合物和非晶 形化合物2。
[0034] 如本文中所用，術(shù)語"多晶型物"是指(非溶劑化形式的）不同晶體結(jié)構(gòu)，在所述結(jié) 構(gòu)中化合物可結(jié)晶。如本文中所用，術(shù)語"溶劑合物"是指具有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量 的溶劑并入晶體結(jié)構(gòu)中的晶體形式。類似地，術(shù)語"水合物"是指具有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì) 量的量的水并入晶體結(jié)構(gòu)中的晶體形式。
[0035] 在某些實(shí)施例中，化合物2是結(jié)晶固體。在其它實(shí)施例中，化合物2是實(shí)質(zhì)上不含非 晶形化合物2的結(jié)晶固體。如本文中所用，術(shù)語"實(shí)質(zhì)上不含非晶形化合物2"的意思是化合 物不含大量非晶形化合物2。在某些實(shí)施例中，存在至少約95重量％的結(jié)晶化合物2。在本發(fā) 明的其它實(shí)施例中，存在至少約99重量％的結(jié)晶化合物2。
[0036] 在某些實(shí)施例中，化合物2是純晶體形式并且因此不具有并入晶體結(jié)構(gòu)中的任何 水或溶劑。已發(fā)現(xiàn)化合物2可以至少一種不同純(意即無水）晶體形式或多晶型物形式存在。 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明提供在本文中稱為形式P1的化合物2的多晶型形式。在某些實(shí)施例 中，本發(fā)明提供在本文中稱為形式P22的化合物2的多晶型形式。
[0037] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供化合物2的形式P1。根據(jù)一方面，化合物2的形式P1具 有與圖2中所描繪的實(shí)質(zhì)上類似的粉末X射線衍射圖。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，化合物2的形式P1 的特征在于其在其粉末X射線衍射圖中具有一個(gè)或一個(gè)以上選自約6.21、約9.48和約 13.29° 2-Θ的峰。在一些實(shí)施例中，化合物2的形式P1的特征在于其在其粉末X射線衍射圖中 具有兩個(gè)或兩個(gè)以上選自約6.21、約9.48和約13.29° 2-Θ的峰?；衔?的形式P1的特征在 于其在其粉末X射線衍射圖中具有選自位于約6.21、約9.48和約13.29° 2-Θ處的峰的所有三 個(gè)峰。
[0038] 如本文中所用，術(shù)語"約"在提及°2_θ值使用時(shí)是指所指定值±0.1° 2-Θ。下文描述 制備化合物2的形式Ρ1的方法。
[0039] 在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供化合物2的形式Ρ22。根據(jù)一方面，化合物2的形式Ρ22 具有與圖6中所描繪的實(shí)質(zhì)上類似的粉末X射線衍射圖。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，化合物2的形式 Ρ22的特征在于其在其粉末X射線衍射圖中具有一個(gè)或一個(gè)以上選自約7.29、約8.38和約 11.12° 2-Θ的峰。在一些實(shí)施例中，化合物2的形式Ρ22的特征在于其在其粉末X射線衍射圖 中具有兩個(gè)或兩個(gè)以上選自約7.29、約8.38和約11.12° 2-Θ的峰。化合物2的形式Ρ22的特征 在于其在其粉末X射線衍射圖中具有選自位于約7.29、約8.38和約11.12° 2-Θ處的峰的所有 三個(gè)峰。
[0040] 在一些實(shí)施例中，形式Ρ22的特征在于熔點(diǎn)為194°C。下文描述制備化合物2的形式 P22的方法。
[0041] 根據(jù)另一個(gè)實(shí)施例，本發(fā)明提供呈非晶形固體形式的化合物2。非晶形固體已為所 屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知并且通常通過例如尤其凍干、熔融和從超臨界流體沉淀的方法制 備。
[0042]提供化合物2的通用方法：
[0043] 化合物1是根據(jù)在'610公開案中詳細(xì)描述的方法來制備，所述公開案的全文以引 用的方式并入本文中?；衔?是根據(jù)以下流程由化合物1制備。
[0044]
[0045] 如上文通用流程中所描繪，化合物2是由化合物1通過將化合物1與苯磺酸組合形 成其苯磺酸鹽來制備。因此，本發(fā)明的另一方面提供制備化合物2的方法：
[0046]
[0047] 所述方法包含以下步驟：
[0048]提供化合物1:
[0049]
[0050] 將化合物1與苯磺酸在合適溶劑中組合;和
[0051] 視情況分離化合物2。
[0052] 合適溶劑可溶