一種4-苯氧基苯硼酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種4?苯氧基苯硼酸的制備方法，涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，以4?溴二苯醚為原料，四氫呋喃為溶劑，先與鎂片反應(yīng)制得格氏試劑，所得格氏試劑與硼酸三甲酯反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸水解后制得4?苯氧基苯硼酸粗品，最后經(jīng)純化即得4?苯氧基苯硼酸成品。本發(fā)明所用原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，后處理操作簡單，生產(chǎn)成本較低，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種4-苯氧基苯硼酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-苯氧基苯硼酸的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 4-苯氧基苯硼酸的性狀為白色粉末狀晶體，是一種用途非常廣泛的化工中間體， 廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、染料以及其他精細(xì)化工產(chǎn)品的合成。在醫(yī)藥方面可以制備抗癌類藥物，如 依魯替尼，該藥是一種口服的名為布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑的首創(chuàng)新藥，能通過與靶 蛋白Btk活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價(jià)結(jié)合，不可逆性地抑制BTK，從而有 效地阻止腫瘤從B細(xì)胞迀移到適應(yīng)于腫瘤生長環(huán)境的淋巴組織。目前4-苯氧基苯硼酸工業(yè) 化生產(chǎn)還未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種純度高、工藝簡單且成本低的4-苯氧基 苯硼酸的制備方法。
[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0005] -種4-苯氧基苯硼酸的制備方法，以4-溴二苯醚為原料，四氫呋喃為溶劑，先與鎂 片反應(yīng)制得格氏試劑，所得格氏試劑與硼酸三甲酯反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸水解后制得4-苯氧基苯 硼酸粗品，最后經(jīng)純化即得4-苯氧基苯硼酸成品。
[0006] -種4-苯氧基苯硼酸的制備方法，包括下列步驟：
[0007] (1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，先將鎂片和四氫呋喃投入反應(yīng)容器中，再滴加少量碘和4-溴二苯 醚引發(fā)，攪拌控制滴加溫度在10~70°C，然后滴加剩余4-溴二苯醚與四氫呋喃的混合溶液， 滴加完畢后進(jìn)行保溫反應(yīng)，原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，制得格氏試劑；
[0008] (2)將硼酸三甲酯和四氫呋喃混合溶液投入反應(yīng)容器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，降溫 至-60~-10°C開始滴加上述制得的格氏試劑，滴加完畢，升溫至0~20°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后 向反應(yīng)體系中加入質(zhì)量濃度10%的鹽酸攪拌，然后靜置分層，經(jīng)萃取，合并有機(jī)層，脫溶，得 到4-苯氧基苯硼酸粗品；
[0009] (3)將4-苯氧基苯硼酸粗品溶解于甲苯中，經(jīng)加熱、冷卻、結(jié)晶和離心處理后得到 4-苯氧基苯硼酸純品。
[0011] 所述步驟(1)中4-溴二苯醚與鎂片的投料摩爾比為1: (1.0-1.2)，優(yōu)選1:1.1。
[0012] 所述步驟（1)中滴加溫度為20~50°C，保溫反應(yīng)溫度為20-50°C，滴加溫度優(yōu)選30 ~35°C，保溫反應(yīng)溫度為30~35°C。
[0013] 所述步驟(2)中格氏試劑的滴加溫度為-60~20°C，優(yōu)選-40~-30°c。
[0014] 所述步驟（2)中4-溴二苯醚與硼酸三甲酯的投料摩爾比為1:( 1.0-1.5)，優(yōu)選1: 1.2〇
[0015] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明以4-溴二苯醚為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)、硼酸化反應(yīng)和水 解反應(yīng)后制得4-苯氧基苯硼酸，所用原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，后處理操作簡單，生產(chǎn) 成本較低，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】：
[0016] 為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié) 合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0017] 實(shí)施例i
[0018] (1)格氏試劑:先在1000mL三口燒瓶中，加入600mLTHF及200g4-溴二苯醚攪拌制成 溶液，備用。然后在2000mL三□燒瓶中加入25g鎂，20mL THF，一小粒碘，將已配制的4-溴二 苯醚的THF溶液20mL滴入，加熱引發(fā)后，在10-20 °C下滴加剩余4-溴二苯醚的THF溶液，滴加 完后在30-45°C保溫?cái)嚢?小時(shí)，用液氮將反應(yīng)瓶冷卻至_30°C以下備用。
[0019] (2)硼酸化:在上述格式液中，緩慢滴加110g硼酸三甲酯的600mL THF溶液，滴加過 程維持-40~-30°C，滴完后攪拌自然升至室溫，滴加400mL 10 %鹽酸，回流1小時(shí)，蒸餾出 THF后，加入500mL涼水，攪拌30分鐘、冷卻、結(jié)晶、分離，得到149g4-苯氧基苯硼酸，收率為 87%〇
[0020] (3)純化:在1L三口燒瓶中加入149g濕的4-苯氧基苯硼酸粗品，加200mL甲苯溶解、 脫溶、冷卻、結(jié)晶、離心得126.7g4-苯氧基苯硼酸產(chǎn)品，收率為74%。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] (1)格氏試劑:先在1000mL三口燒瓶中，加入600mLTHF及200g4-溴二苯醚攪拌制成 溶液，備用。然后在2000mL三□燒瓶中加入20.5g鎂，20mL THF，一小粒碘，將已配制的4-溴 二苯醚的THF溶液20mL滴入，加熱引發(fā)后，在10-20 °C下滴加剩余4-溴二苯醚的THF溶液，滴 加完后在30_45°C保溫?cái)嚢?小時(shí)，用液氮將反應(yīng)瓶冷卻至_30°C以下備用。
[0023] (2)硼酸化:在上述格式液中，緩慢滴加91.8g硼酸三甲酯的600mL THF溶液，滴加 過程維持-30度以下，滴完后攪拌自然升至室溫，滴加400mL 10%鹽酸，回流1小時(shí)，蒸餾出 THF后，加入500mL涼水，攪拌30分鐘、冷卻、結(jié)晶、分離，得到145.5g4-苯氧基苯硼酸，收率為 85%〇
[0024] (3)純化:在1L三口燒瓶中加入145 ? 5g濕的4-苯氧基苯硼酸粗品，加 200mL甲苯溶 解、脫溶、冷卻、結(jié)晶、離心得119.8g4-苯氧基苯硼酸產(chǎn)品，收率為70%。
[0025] 實(shí)施例3
[0026] (1)格氏試劑:先在1000mL三口燒瓶中，加入600mLTHF及200g4-溴二苯醚攪拌制成 溶液，備用。然后在2000mL三□燒瓶中加入20.0g鎂，20mL THF，一小粒碘，將已配制的4-溴 二苯醚的THF溶液20mL滴入，加熱引發(fā)后，在45-50 °C下滴加剩余4-溴二苯醚的THF溶液，滴 加完后在45-50°C保溫?cái)嚢?小時(shí)，用液氮將反應(yīng)瓶冷卻至_30°C以下備用。
[0027] (2)硼酸化:在上述格式液中，緩慢滴加91.8g硼酸三甲酯的600mL THF溶液，滴加 過程維持-50~_40°C以下，滴完后攪拌自然升至室溫，滴加400mL 10 %鹽酸，回流1小時(shí)，蒸 餾出THF后，加入500mL涼水，攪拌30分鐘、冷卻、結(jié)晶、分離，得到150.6g4-苯氧基苯硼酸，收 率為88 %。
[0028] (3)純化:在1L三口燒瓶中加入150 ? 6g濕的4-苯氧基苯硼酸粗品，加200mL甲苯溶 解、脫溶、冷卻、結(jié)晶、離心得130.1 g4-苯氧基苯硼酸產(chǎn)品，收率為76%。
[0029] 實(shí)施例4
[0030] (1)格氏試劑:先在1000mL三口燒瓶中，加入600mLTHF及200g4-溴二苯醚攪拌制成 溶液，備用。然后在2000mL三□燒瓶中加入21.5g鎂，20mL THF，一小粒碘，將已配制的4-溴 二苯醚的THF溶液20mL滴入，加熱引發(fā)后，在30-35 °C下滴加剩余4-溴二苯醚的THF溶液，滴 加完后在30_35°C保溫?cái)嚢?小時(shí)，用液氮將反應(yīng)瓶冷卻至_30°C以下備用。
[0031] (2)硼酸化:在上述格式液中，緩慢滴加100. lg硼酸三甲酯的600mL THF溶液，滴加 過程維持-40~-30 °C以下，滴完后攪拌自然升至室溫，滴加400ml 10 %鹽酸，回流1小時(shí)，蒸 餾出THF后，加入500mL涼水，攪拌30分鐘、冷卻、結(jié)晶、分離，得到154. Ig4-苯氧基苯硼酸，收 率為90 %。
[0032] (3)純化:在1L三口燒瓶中加入154. lg濕的4-苯氧基苯硼酸粗品，加200mL甲苯溶 解、脫溶、冷卻、結(jié)晶、離心得137g4-苯氧基苯硼酸產(chǎn)品，收率為80%。
[0033]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變 化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其 等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-苯氧基苯硼酸的制備方法，其特征在于：以4-溴二苯醚為原料，四氫呋喃為溶 劑，先與鎂片反應(yīng)制得格氏試劑，所得格氏試劑與硼酸三甲酯反應(yīng)，再經(jīng)鹽酸水解后制得4-苯氧基苯硼酸粗品，最后經(jīng)純化即得4-苯氧基苯硼酸成品。2. -種4-苯氧基苯硼酸的制備方法，其特征在于，包括下列步驟： (1) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，先將鎂片和四氫呋喃投入反應(yīng)容器中，再滴加少量碘和4-溴二苯醚引 發(fā)，攪拌控制滴加溫度在10~70°C，然后滴加剩余4-溴二苯醚與四氫呋喃的混合溶液，滴加 完畢后進(jìn)行保溫反應(yīng)，原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，制得格氏試劑； (2) 將硼酸三甲酯和四氫呋喃混合溶液投入反應(yīng)容器中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，降溫至-60 ~-10°C開始滴加上述制得的格氏試劑，滴加完畢，升溫至0~20 °C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng) 體系中加入質(zhì)量濃度10%的鹽酸攪拌，然后靜置分層，經(jīng)萃取，合并有機(jī)層，脫溶，得到4-苯 氧基苯棚酸粗品； (3) 將4-苯氧基苯硼酸粗品溶解于甲苯中，經(jīng)加熱、冷卻、結(jié)晶和離心處理后得到4-苯 氧基苯硼酸純品。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-苯氧基苯硼酸的制備方法，其特征在于:所述4-溴二苯 醚與鎂片的投料摩爾比為1: (1.0-1.2)，優(yōu)選1:1.1。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-苯氧基苯硼酸的制備方法，其特征在于:所述4-溴二苯醚滴 加溫度為20~50°C，保溫反應(yīng)溫度為20-50°C，滴加溫度優(yōu)選30~35°C，保溫反應(yīng)溫度為30 ~35。。。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-苯氧基苯硼酸的制備方法，其特征在于:所述格氏試劑的滴 加溫度為-60~20°C，優(yōu)選-40~-30°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-苯氧基苯硼酸的制備方法，其特征在于:所述4-溴二苯醚與 硼酸三甲酯的投料摩爾比為1: (1.0-1.5)，優(yōu)選1:1.2。
【文檔編號(hào)】C07F5/02GK105820184SQ201610304200
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年5月6日
【發(fā)明人】楊青, 劉洪強(qiáng), 趙士民, 徐劍霄
【申請(qǐng)人】蚌埠中實(shí)化學(xué)技術(shù)有限公司