一種β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種β?硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，該合成方法以氮端氨基保護、羧基端引入8?氨基喹啉的氨基酸和六甲基二硅烷為原料，以六甲基二硅烷為硅基化試劑，以醋酸鈀為催化劑，以取代苯醌為氧化劑,以銀鹽和醋酸鹽作為添加劑，在有機溶劑中進行硅基反應(yīng)，經(jīng)柱層析純化分離，得到β?硅基取代非天然氨基酸衍生物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，操作便捷；產(chǎn)物的立體選擇性高。
【專利說明】
一種卜硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種鈀催化硅基取代非天然氨基酸的高效合成方法，屬于導(dǎo)向的過 渡金屬催化的碳氫鍵活化碳硅鍵偶聯(lián)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 硅基取代的氨基酸衍生物是一些具有生物活性天然產(chǎn)物的構(gòu)成片段;更重要的 是，隨著生物化學(xué)和藥物化學(xué)的發(fā)展，該類結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在許多存在氨基酸或乳酸片段的藥物 分子或藥物中間體中。最近有文獻報道，將硅基引入氨基酸之后，可以促進氨基酸的親油性 和抑制蛋白質(zhì)的降解。一些活性比較高的硅基化氨基酸結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0004] 通過導(dǎo)向的過渡金屬催化碳氫鍵活化碳硅鍵偶聯(lián)來構(gòu)筑特定位置的芳基取代基 是過渡金屬催化應(yīng)用于合成的一大特色，但是之前的一些文獻報道的都是芳環(huán)上碳氫鍵的 娃基化反應(yīng)，參見（Mita，T? ;Michigarni，K. ;Sato，Y.Chem. -Asian J. 2013，8，2970; Ihara， H.;Ueda，A.;Suginome，M.Chem.Lett.2011，40,916;Tsukada，N.;Hartwig， J. F.J.Am.Chem.Soc.2005，127，5022;Simmons，E.M.;Hartwig，J.F.Nature 2012，483，70; Li，B.-J.;Driess，M.;Hartwig，J?F?J?Am?Chem.Soc?2014，136，6586;Ghavtadze，N.; Melkonyan,F.S.；Gulevich,A.V.；Huang,C.-H.；Gevorgyan,V.Nat.Chem.2014,6,122； Kuninobu,Y.；Nakahara,T.；Takeshima,H.；Takai,K.Org.Lett.2013,15,426.；Kanyiva, K. S. ;Kuninobu，Y. ;Kanai，M.0rg.Lett. 2014,16，1968) D這些方法都涉及導(dǎo)向的過渡金屬 催化，這一類導(dǎo)向下的過渡金屬催化碳-氫鍵中SP3碳氫鍵大部分都是局限于活性較高的碳 氫鍵，底物適用范圍特別受限。
[0005] 目前在過渡金屬催化碳氫鍵活化芳基化領(lǐng)域，一方面對于sp3C-H較難活化，另一 方面由于硅基試劑空間位阻較大所以反應(yīng)比較困難，因此進一步開發(fā)鈀催化a-氨酸類化合 物位硅基化的合成方法，對天然產(chǎn)物的合成以及新藥篩選等都有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便、產(chǎn)物產(chǎn)率以及立體選擇性高的硅基取代的 氨基酸衍生物的合成方法。
[0007] -種硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步驟：
[0008] 以二價鈀鹽作為催化劑，在氧化劑的作用下，N-取代的氨基酸酰_(8_喹啉基)胺與 六甲基二硅烷在有機溶劑中加熱進行硅基化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，經(jīng)過后處理得到所述的 硅基取代的氨基酸衍生物；
[0009] 反應(yīng)式如下：
[0011]其中，R選自H、可取代的芳基或者烷基，PG為鄰苯二甲?；?，Q為8-喹啉基；
[0012]所述的芳基上的取代基包括三氟甲基、氟、氯、甲氧基和乙酰氨基中的一個或多 個。
[0013] 作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為120~150°C ;
[0014] 所述的N-取代的氨基酸酰_(8_喹啉基)胺、六甲基二硅烷和催化劑的摩爾比為1: 5:0.1~0?15〇
[0015] 當所述的R為H時，反應(yīng)過程中加入酸配體作為添加劑，所述的酸配體與N-取代的 氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩爾比為0.1~0.2:1。
[0016] 作為優(yōu)選，所述的有機溶劑為甲苯、叔丁醇和四氫呋喃中的至少一種；
[0017] 所述的二價鈀鹽為醋酸鈀或三氟醋酸鈀；
[0018] 所述的酸配體為特戊酸、金剛烷甲酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、Boc-保護的亮氨酸和 纈氨酸中的至少一種；
[0019] 所述的氧化劑為醋酸銀、碳酸銀、氧化銀的至少一種，所述的氧化劑與N-取代的 氨基酸酰_(8_喹啉基)胺的摩爾比為2:1。
[0020] 作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為120~130°C。
[0021] 當所述的R為芳基或烷基時，作為優(yōu)選，同時加入銀鹽和醋酸鹽作為添加劑；
[0022] 所述的銀鹽、醋酸鹽與N-取代的氨基酸酰_(8_喹啉基）胺的摩爾比為0.4~0.6: 0 ? 4~0 ? 6:1 〇
[0023]作為優(yōu)選，所述的有機溶劑為苯類或醚類溶劑；
[0024]所述的氧化劑為取代苯醌，所述的取代苯醌與N-取代的氨基酸酰_(8_喹啉基)胺 的摩爾比為1.5~2.0:1;
[0025]所述的二價鈀鹽為醋酸鈀或三氟醋酸鈀；
[0026]所述的銀鹽為醋酸銀、碳酸銀和氧化銀中的至少一種；
[0027]所述的醋酸鹽為醋酸鋰。
[0028]作為進一步的優(yōu)選，所述的有機溶劑為1，4_二氧六環(huán)或甲苯；
[0029] 所述的取代苯醌為2,6_二氯苯醌、苯醌、2,6_二甲基苯醌、2,6_二甲氧基苯醌中的 至少一種
[0030] 作為優(yōu)選，所述的R為烷基，反應(yīng)溫度為140~150°C。
[0031] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在:本發(fā)明的反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)通用性 強，可以適用于各種取代基取代的底物，同時，反應(yīng)的立體選擇性高，得到的產(chǎn)物具有較高 的dr值。
【附圖說明】
[0032]圖1為實施例1~12的實驗結(jié)果。
【具體實施方式】
[0033]以下結(jié)合實施例解釋說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明進行限制。
[0034] 實施例1
[0035]在反應(yīng)器中，加入0.1毫摩爾氮端用鄰苯二甲?；Ｗo和羧基端引入8-氨基喹啉 的丙氨酸、〇. 5毫摩爾六甲基二硅烷2、0.01毫摩爾醋酸鈀催化劑、0.02毫摩爾L-N-Boc-Val-OH、2.0毫摩爾碳酸銀和1毫升叔丁醇，在140°C反應(yīng)12小時后結(jié)束反應(yīng)進行后處理，通過硅 膠柱層析得到如結(jié)構(gòu)式1的硅基化產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為84%,H Mffi(400MHz，CDCl3)Sl0.47 (br，lH) ,8.74-8.70(m，2H)，8.14(dd，J = 8.4,1.2Hz，1H)，7.90(dd，J = 5.2,3.2 Hz，2H)， 7.75(dd,J = 5.2,3.2Hz,2H) ,7.50(d,J = 4.8Hz,2H) ,7.42(dd,J = 8.0,4.0Hz,lH) ,5.23 (dd,J=12.0,4.8Hz,lH) ,2.08(dd,J=14.4,12.0Hz,lH),1.66(dd,J = 14.4,4.8Hz,lH), 0.05(s，9H) ;13C 匪R(101MHz，CDC13)S168.41，168.19，148.50，138.77，136.40，134.34， 134.21,132.11,128.03,127.45,123.73,121.98,121.73,116.77,52.41,17.31 ,-1.31. [0036] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如下：
[0038] 實施例2
[0039] 在反應(yīng)器中，加入0.1毫摩爾氮端用鄰苯二甲?；Ｗo和羧基端引入8-氨基喹啉 的L-苯丙氨酸、0.5毫摩爾六甲基二硅烷2、0.015毫摩爾醋酸鈀催化劑、1.5毫摩爾2,6_二甲 氧基-1，4-苯醌，0.5毫摩爾碳酸銀和0.5毫摩爾醋酸鋰和1毫升1，4-二氧六環(huán)，在125 °C反應(yīng) 12小時后結(jié)束反應(yīng)進行后處理，通過硅膠柱層析得到如結(jié)構(gòu)式2的硅基化產(chǎn)物3b，產(chǎn)率為 71 % </H NMR(400MHz，CDCl3)Sl0.93(br，lH)，8.93(dd，J = 4.0,1.6Hz，1H) ,8.82-8.77(m， 1H) ,8.14(dd,J = 8.4,1.6Hz,lH) ,7.69(m,2H),7.57(td,J = 5.2,2.0Hz,2H),7.53(d,J = 1.6Hz,lH) ,7.52(s,lH) ,7.46(dd,J = 8.4,4.0Hz,lH) ,7.25-7.17(m,4H) ,6.95(ddd,J = 8.8,5.2,3.6Hz,lH),5.60(d,J= 13.6Hz, 1H),3.89(d,J= 13.6Hz, 1H),0.02(s,9H)；13C NMR (100MHz,CDC13)8168.26,167.32,148.81,139.66,138.98,136.27,134.61,134.04, 131.37,128.37,128.07,127.37,125.54,123.41,122.26,121.76,117.46,59.32,36.53,-1.88.
[0040]產(chǎn)物3b的結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0042] 實施例3~12
[0043] 操作步驟同實施例2,區(qū)別在于:按照表1改變氨基酸底物的取代基R，得到不同0-硅基化苯丙氨酸衍生物，反應(yīng)式如下：
[0045]表1:實施例3~12的實驗結(jié)果
[0047] a該實施例反應(yīng)溫度為140°C [0048]部分產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0049] 產(chǎn)物3e的結(jié)構(gòu)式：
[0051]產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)如下 JH NMR(400MHz，CDCl3)Sl0.93(br，lH)，8.94(dd，J = 4.0, 1.6Hz,lH),8.79(dd ,J = 5.2,3.6Hz,lH) ,8.14(dd ,J = 8.4,1.6 Hz , 1H) ,7.71-7.69(m,2H), 7.59-7.56(m,2H),7.52-7.51(m,2H),7.46(dd ,J = 8.4,4.4Hz,lH),6.99(d ,J = 8.4Hz,2H), 6.91(d,J = 7.6Hz,2H) ,5.57 (d,J= 13.6Hz, 1H) ,3.85(d,J= 13.6Hz, 1H) ,2.14(s,3H), 0 ? 0卜0 ? 00(m，9H); 13C 匪R( 100MHz，CDC13) S168 ? 29，167 ? 44，148 ? 80，138 ? 98，136 ? 30 , 136.26,134.86,134.63,133.99,131.45,129.08,128.06,127.36,123.43,122.24,121.75， 117.46,59.48,35.96,20.99,-1.88.
[0052] 產(chǎn)物31結(jié)構(gòu)如下：
[0054]表征數(shù)據(jù)如下：dr = 3:1;咕 Mffi(400MHz，CDCl3)Sl0.75(br，0.75H)，10.72(br， 0.25H),8.92(dd ,J = 4.0,1.6Hz,0.25H) ,8.88(dd ,J = 4.4,1.6Hz ,0.75H), 8.78-8.72(m, lH),8.14(dd,J=8.0,1.6Hz,lH),7.91-7.86(m,2H),7.75-7.70(m,2H),7.53-7.48(m,2H), 7.44(dd ,J = 8.4,4.0Hz, 1H) ,5.00(d,J= 12.0Hz, 0.75H) ,4.96(d,J= 12.0Hz, 0.25H), 2.63-2.56(m,0.25H),2.44-2.35(m,0.75H),1.19(d ,J = 7.2Hz,0.75H),0.99(d ,J = 7.6Hz, 2.25H),0.08(s，6.75H),-0.02(s，2.25H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13)S168.53,168.26， 167.67，167.47，148.72，139.00，138.94，136.28，134.56，134.52，134.42，134.37，131.89， 131.72,128.07,127.40,127.36,123.80,123.76,122.09,122.06,121.74,117.27,117.16， 60?67，60?08，20?02，19?67，13?17，12?60，-2?46。
【主權(quán)項】
1. 一種β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 以二價鈀鹽作為催化劑，在氧化劑的作用下，Ν-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺與六甲 基二硅烷在有機溶劑中加熱進行硅基化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，經(jīng)過后處理得到所述的β-硅基 取代的氨基酸衍生物； 反應(yīng)式如下：其中，R選自Η、可取代的芳基或者烷基，PG為鄰苯二甲?；琎為8-喹啉基； 所述的芳基上的取代基包括三氟甲基、氟、氯、甲氧基和乙酰氨基中的一個或多個。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的β_硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫 度為120~150°C; 所述的N-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺、六甲基二硅烷和催化劑的摩爾比為1:5:0.1 ~0.15〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的β_硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 R為Η，反應(yīng)過程中加入酸配體作為添加劑，所述的酸配體與Ν-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基） 胺的摩爾比為0.1~0.2:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 有機溶劑為甲苯、叔丁醇和四氫呋喃中的至少一種； 所述的二價鈀鹽為醋酸鈀或三氟醋酸鈀； 所述的酸配體為特戊酸、金剛烷甲酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、Boc-保護的亮氨酸和纈氨 酸中的至少一種； 所述的氧化劑為醋酸銀、碳酸銀、氧化銀的至少一種，所述的氧化劑與N-取代的氨基酸 酰-(8-喹啉基)胺的摩爾比為2:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫 度為120~130°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的β_硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 R為芳基或烷基，同時加入銀鹽和醋酸鹽作為添加劑； 所述的銀鹽、醋酸鹽與Ν-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩爾比為0.4~0.6:0.4~ 0.6 ： 1 〇7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 有機溶劑為苯類或醚類溶劑； 所述的氧化劑為取代苯醌，所述的取代苯醌與Ν-取代的氨基酸酰-(8-喹啉基)胺的摩 爾比為1.5~2.0:1; 所述的二價鈀鹽為醋酸鈀或三氟醋酸鈀； 所述的銀鹽為醋酸銀、碳酸銀和氧化銀中的至少一種； 所述的醋酸鹽為醋酸鋰。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)或甲苯； 所述的取代苯醌為2,6_二氯苯醌、苯醌、2,6_二甲基苯醌、2,6_二甲氧基苯醌中的至少 一種。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的β-硅基取代的氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 R為烷基，反應(yīng)溫度為140~150 °C。
【文檔編號】C07F7/10GK105820185SQ201610235556
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2016年4月15日
【發(fā)明人】史炳鋒, 劉悅進
【申請人】浙江大學(xué)