用于生長(zhǎng)激素遞送的脂肪酸?；陌被岬闹谱鞣椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域涉及用于口服遞送治療性生長(zhǎng)激素化合物的脂肪酸?；陌?基酸（FA-aa)和包含此類FA-aa的藥物組合物。
[0002] 背景 許多由某些大分子（例如蛋白和肽）的產(chǎn)生的缺陷或完全失效引起的病理學(xué)狀態(tài)用治 療性大分子（諸如親水肽或蛋白）的侵襲性且不方便的胃腸外施用來治療。其一個(gè)實(shí)例是 通常通過每日一次劑量的hGH施用人生長(zhǎng)激素（hGH)用于治療生長(zhǎng)激素缺陷或其中患者得 益于循環(huán)生長(zhǎng)激素的量增加的疾病或病癥。相比于此，由于它的非侵襲性性質(zhì)對(duì)于口服施 用藥物而言是期望的，且具有減少患者的與藥物施用相關(guān)的不適和增加藥物依從性的巨大 潛力。然而，存在幾個(gè)障礙；諸如在胃腸（GI)道中的酶促降解，藥物流出泵，從腸粘膜的吸 收的不足和變化，以及在肝臟中的首過代謝，并且迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)用于口服遞送治療性 親水蛋白的廣品面市。
[0003] 生長(zhǎng)激素（GH)是一種由哺乳動(dòng)物垂體前葉分泌的多肽激素。根據(jù)物種，GH是一 種由約190個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白，相當(dāng)于約22 kDa的分子量。GH與細(xì)胞表面受體GH 受體（GHR)結(jié)合，并通過GH受體信號(hào)傳導(dǎo)。GH在促進(jìn)生長(zhǎng)、保持正常身體組成、合成代謝 和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它還對(duì)中間代謝具有直接作用，諸如葡萄糖攝取降低、脂解作 用增加以及氨基酸攝取和蛋白合成的增加。該激素還對(duì)其它組織發(fā)揮作用，包括脂肪組織、 肝、腸、腎、骨骼、結(jié)締組織和肌肉。重組hGH已經(jīng)生產(chǎn)且可商業(yè)獲得，例如 ：Gen〇tr〇pin? (Pharmacia Upjohn)、Nutropin? 和Protropin? (Genentech)、Humatrope? (Eli Lilly)、 Serostim ? (Serono)、諾地托品(Norditropin) (Novo Nordisk)、Omnitrope (Sandoz)、 Nutropin Depot (Genentech和Alkermes)。另外，在N末端具有額外甲硫氨酸殘基的變體 還作為例如 Somatonorm? (Pharmacia Upjohn/Pfizer)銷售。
[0004] 人生長(zhǎng)激素被存在于胃中（胃蛋白酶）、腸腔中（糜蛋白酶、胰蛋白酶、彈性酶、羧 肽酶等）和胃腸道粘膜表面中（氨肽酶、羧肽酶、腸肽酶、二肽基肽酶、內(nèi)肽酶等）的多種消 化酶降解。
[0005] 已經(jīng)探索用于獲得蛋白酶穩(wěn)定化的人生長(zhǎng)激素化合物的各種途徑，并且此類分子 的實(shí)例描述于W0 2011/089250和W02011/089255。隨后用于獲得口服治療劑的挑戰(zhàn)是口服 施用的化合物的增加的生物利用率。
[0006] 其次，口服施用的蛋白化合物必須在其進(jìn)程過程中通過胃腸道吸收?？漳c與十二 指腸和回腸連接，并且專門吸收消化產(chǎn)物，諸如糖、氨基酸和脂肪酸，這得到粘膜的大表面 積的幫助。
[0007] 空腸和回腸內(nèi)襯的上皮細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)素的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和氨基酸、小肽、維生素和 葡萄糖的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。上皮細(xì)胞對(duì)肽和特別大的蛋白分子的攝取因此對(duì)于生成口服藥物組合 物非常關(guān)鍵。
[0008] 正在探索多種技術(shù)，且本發(fā)明涉及脂肪酸酰化的氨基酸的用途，所述脂肪酸?；?的氨基酸是來自化妝品的先前已知成分，且主要用于增加經(jīng)皮吸收。
[0009] F5ger等人描述了分子量對(duì)親水肽藥物的口服吸收的影響，并顯示，滲透性隨著此 類親水肽藥物的分子量增加而降低（Amino Acids(2008) 25: 233-241，D0I10. 1007/S00726-007-0581-5)。
[0010] 對(duì)具有低刺激作用的新表面活性劑的研宄，已經(jīng)導(dǎo)致了源自氨基酸的不同表面活 性劑的開發(fā)（Mitjans 等人，2003; Benavides 等人，2004; Sdnchez 等人，ZOC^oFA-aa 是基于氨基酸的表面活性劑，并且因此是具有低毒性的、溫和的可生物降解的表面活性劑。
[0011] US2004147578 (W0 0207506)涉及脂肪酸?；陌被?，其被用作疏水分子包括 疏水大分子（諸如環(huán)孢菌素）的滲透增強(qiáng)劑。
[0012] W02001035998涉及?；陌被幔浔挥米鞔蠓肿樱ㄖT如親水肽或蛋白）的經(jīng)皮 和經(jīng)粘膜吸收促進(jìn)劑。
[0013] W02004064758涉及一種口服組合物，其用于遞送藥用肽，諸如胰島素、生長(zhǎng)激素和 GLP-1，其中活性肽在不是天然酰胺化的位點(diǎn)被酰胺化。所述組合物可以包含吸收增強(qiáng)劑， 例如?；舛緣A，其使用PTH1-34的制劑中的月桂酰肉毒堿例舉。
[0014] US2005282756涉及一種干粉組合物，其包含胰島素和吸收增強(qiáng)劑。
[0015] W02003030865涉及胰島素組合物，其包含表面活性劑諸如離子型表面活性劑，并 且還含有油或脂質(zhì)化合物諸如甘油三酯，且進(jìn)一步包含長(zhǎng)鏈酯化的脂肪酸。
[0016] W02004064758涉及一種用于遞送藥用肽的口服藥物組合物，其包含吸收增強(qiáng)劑 (諸如酰基肉毒堿、磷脂和膽汁酸）。
[0017] US2006093632涉及可注射組合物，當(dāng)注入水中時(shí)，其形成沉淀，導(dǎo)致產(chǎn)生持續(xù)釋放 制劑。
[0018] EP0552405公開了用于化合物諸如吲哚美辛和鄰氨基苯甲酸衍生物的經(jīng)皮吸收促 進(jìn)劑。
[0019] 口服施用途徑對(duì)于高分子量化合物諸如生長(zhǎng)激素是非常復(fù)雜的，并且需要進(jìn)一步 改進(jìn)以建立適合于治療患者的可接受的組合物，其具有生長(zhǎng)激素化合物的有效的生物利用 率。
[0020] 概述 已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，脂肪酸氨基酸（FA-aa)例如N-?；陌被嵩黾涌诜┯煤蟮?生長(zhǎng)激素化合物的吸收。
[0021] 由于它們的低毒性和增加治療性大分子（諸如親水肽或蛋白）的口服生物利用率 的作用，根據(jù)本發(fā)明的FA-aa是口服藥物組合物中的有價(jià)值的成分。根據(jù)本發(fā)明的FA-aa 在包含生長(zhǎng)激素化合物的口服藥物組合物中是特別有價(jià)值的。這對(duì)于需要長(zhǎng)期施用治療性 大分子（例如生長(zhǎng)激素）的疾?。ǖ幌抻诖耍┒允侵匾?，因?yàn)樽罘乔忠u性的、無毒的 藥物施用在任何治療中通常是有利的，對(duì)于治療劑的偶爾施用或大批施用也是如此。
[0022] 到目前為止，沒有任何生長(zhǎng)激素化合物可用作口服制劑，這主要是由于此類化合 物的酶促降解和非常低的腸滲透性的巨大挑戰(zhàn)。
[0023] 本發(fā)明的一個(gè)方面是藥物組合物，其包含在其a -氨基被8至18個(gè)碳的脂肪酸酰 化的某些氨基酸和活性成分，諸如生長(zhǎng)激素化合物。藥物組合物的組成使得其適合于口服 施用，因?yàn)橛^察到增加的生物利用率。
[0024] 本發(fā)明涉及適合用于口服施用生長(zhǎng)激素化合物的藥物組合物，其包含充當(dāng)滲透增 強(qiáng)劑的FA-aa。
[0025] 本發(fā)明還可以解決其它問題，這從示例性實(shí)施方案的公開內(nèi)容來看是顯而易見 的。本發(fā)明涉及包含F(xiàn)A-aa的藥物組合物，所述FA-aa適合用于增加生長(zhǎng)激素化合物的吸 收和/或生物利用率，這對(duì)于待口服施用的藥物組合物特別重要。
[0026] 如從本文公開內(nèi)容將顯而易見的是，目標(biāo)化合物被描述為（脂肪酸）?；陌被?酸或脂肪酸N-?；陌被?，或簡(jiǎn)單地，簡(jiǎn)稱FA-aa，其描述具有氨基酸基本結(jié)構(gòu)的化合 物，其中a氨基通過形成肽樣鍵被脂肪酸?；?。
[0027] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及包含至少一種生長(zhǎng)激素化合物和至少一種FA-aa的藥物 組合物。本文所述的FA-aa包括脂肪酸部分和作為核心結(jié)構(gòu)的氨基酸骨架。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該 化合物增加當(dāng)施用于腸時(shí)生長(zhǎng)激素化合物的生物利用率。在進(jìn)一步方面，所述組合物包含 FA-aa，其中脂肪酸部分具有12、14或16個(gè)碳原子。
[0028] 生長(zhǎng)激素化合物相比于人生長(zhǎng)激素增加的穩(wěn)定性對(duì)于獲得可以口服和/或以足 夠間隔施用的制劑是有利的。在進(jìn)一步的方面，組合物包含T/ 2高于30分鐘的生長(zhǎng)激素化 合物。
[0029] 在進(jìn)一步方面，本發(fā)明涉及用于增加生長(zhǎng)激素化合物的生物利用率的方法，其包 括在生長(zhǎng)激素化合物的藥物組合物中包括FA-aa的步驟。本發(fā)明的其他方法旨在增加生長(zhǎng) 激素化合物的血漿濃度，其包括以下步驟：使個(gè)體的胃腸道暴露于包含生長(zhǎng)激素化合物和 FA-aa的藥物組合物，由此在所述個(gè)體中觀察到所述生長(zhǎng)激素化合物的血漿濃度增加。其還 涉及到考慮，在組合物中包括FA-aa使得施用的生長(zhǎng)激素化合物的生物利用率或血漿濃度 的增加大于當(dāng)不包括至少一種FA-aa的情況下施用該化合物觀察到的增加。
[0030] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及用于治療生長(zhǎng)激素相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括施用 包含生長(zhǎng)激素化合物和至少一種FA-aa的藥物組合物。
[0031] 附圖簡(jiǎn)要說明 圖1.類似于實(shí)施例8和11中描述的程序使用有（實(shí)心標(biāo)記）和沒有（空心標(biāo)記） C16-G1U的制劑腸內(nèi)施用后隨著時(shí)間的生長(zhǎng)激素類似物GH-A2的平均血漿濃度。
[0032] 圖2.從含水緩沖液中配制的化合物GH-A1的藥代動(dòng)力學(xué)概況測(cè)定的平均AUC。 所比較的脂肪酸?；陌被岬臐舛葹?0 mg/ml。平均AUC值基于各種數(shù)量的體內(nèi)研宄： 無增強(qiáng)劑（69次研宄，其中n=6)，C~12-肌氨酸鹽（2次研宄，其中n=6)，和C16-肌氨酸鹽 (14次研宄，其中n=6)。
[0033] 圖3.從含水緩沖液中配制的化合物GH-A2的藥代動(dòng)力學(xué)概況測(cè)定的平均AUC。所 比較的脂肪酸?；陌被岬臐舛葹?0 mg/ml。平均AUC值基于各種數(shù)量的體內(nèi)研宄：無 增強(qiáng)劑（12次研宄，其中n從6-12變化），C10-Gly (1次研宄，n=12)，C12-His (1次研宄， n=12)，C12-Pro (1次研宄中，n=12)，C16-肌氨酸鹽（5次研宄，n從6-12變化）和C16-G1U (1次研宄，n=12)。
[0034] 圖4.從含水緩沖液中配制的化合物GH-A3的藥代動(dòng)力學(xué)概況測(cè)定的平均AUC。 所比較的脂肪酸?；陌被岬臐舛葹?0 mg/ml。平均AUC值基于各種數(shù)量的體內(nèi)研宄： 無增強(qiáng)劑（2次研宄，其中n=6)，C8-His (2次研宄，其中n=6)，C8-肌氨酸鹽（2次研宄， 其中 n=6)，ClO-Asp (2 次研宄，其中 n=6)，C10-Gln (2 次研宄，其中 n=6)，C12-Trp (2 次研宄，其中n=6)，C12-肌氨酸鹽（2次研宄，其中n=6)，C12-Pro (2次研宄，其中n=6)， C16-肌氨酸鹽（7次研宄，其中n=6)，C16-Glu (2次研宄，其中n=6)和C18=肌氨酸鹽（2 次研宄，其中n=6)。
[0035] 圖5.從含水緩沖液中配制的化合物GH-A1的藥代動(dòng)力學(xué)概況測(cè)定的平均AUC。 緩沖液用和不用脂肪酸?；陌被酑16-肌氨酸鹽（30 mg/ml)且用或不用大豆胰蛋白酶 抑制劑SBTI (2%)制備。平均AUC值基于各種數(shù)量的體內(nèi)研宄：無增強(qiáng)劑（69次研宄，其 中n=6)，C16-肌氨酸鹽（14次研宄，其中n=6)，SBTI (1次研宄，n=6)和C16-肌氨酸鹽+ SBTI (1 次研宄，n=6)。
[0036] 圖6.從含水緩沖液中配制的化合物GH-A2的藥代動(dòng)力學(xué)概況測(cè)定的平均AUC。緩 沖液用和不用脂肪酸?；陌被酑16-肌氨酸鹽（30 mg/ml)且用或不用大豆胰蛋白酶抑 制劑SBTI (2%)制備。平均AUC值基于各種數(shù)量的體內(nèi)研宄：無抑制劑（12次研宄，其中 n從6-12變化），C16-肌氨酸鹽（5次研宄，其中n從6-12變化），SBTI (3次研宄，其中n 從6-9變化）和C16-肌氨酸鹽+ SBTI (5次研宄，其中n從6-9變化）。
[0037] 圖7.從含水緩沖液中配制的化合物GH-A3的藥代動(dòng)力學(xué)概況測(cè)定的平均AUC。 緩沖液用和不用脂肪酸?；陌被酑16-肌氨酸鹽（30 mg/ml)且用或不用大豆胰蛋白酶 抑制劑SBTI (2%)制備。平均AUC值基于各種數(shù)量的體內(nèi)研宄：無抑制劑（2次研宄，其 中n=6)，C16-肌氨酸鹽（7次研宄，其中n=6)，SBTI (1次研宄，n=6)，和C16-肌氨酸鹽+ SBTI (1 次研宄，n=6)。
[0038] 詳述 所選定義 如本文所使用的術(shù)語"多肽"和"肽"是指通過肽鍵連接的至少兩個(gè)氨基酸構(gòu)成的化合 物。
[0039] 術(shù)語"氨基酸"包括遺傳密碼編碼的氨基酸（其在本文中被稱為標(biāo)準(zhǔn)氨基酸）的 組。還包括的是并非由遺傳密碼編碼的天然氨基酸以及合成氨基酸。通常已知的天然氨基 酸包括Y_羧基谷氨酸、羥脯氨酸、鳥氨酸、肌氨酸和磷酸絲氨酸。通常已知的合成氨基酸 包括通過化學(xué)合成制備的氨基酸，諸如Aib (a-氨基異丁酸）、Abu (a-氨基丁酸）、He (叔丁基甘氨酸）、0 _丙氨酸、3-氨基甲基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸。
[0040] 如本文所使用的術(shù)語"蛋白"是指由一個(gè)或多個(gè)多肽組成的生化化合物。
[0041] 當(dāng)本文中使用時(shí)，術(shù)語"藥物"、"治療劑"、"藥劑"或"藥品"是指藥物組合物中使 用的活性成分，其可以在治療中使用。
[0042] 自然界中已經(jīng)描述了至少300種氨基酸，但這些中只有二十種通常作為人肽和蛋 白中的組分存在。
[0043] 細(xì)胞在肽生物合成中使用20種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸，并且這些由一般遺傳密碼指定。所述 二十種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸是丙氨酸（Ala)、纈氨酸（Val)、亮氨酸（Leu)、異亮氨酸（lie)、苯丙氨酸 (Phe)、色氨酸（Trp)、甲硫氨酸（Met)、脯氨酸（Pro)、天冬氨酸（Asp)、谷氨酸（Glu)、甘氨酸 (Gly)、絲氨酸（Ser)、蘇氨酸（Thr)、半胱氨酸（Cys)、酪氨酸（Tyr)、天冬酰胺（Asn)、谷氨酰 胺（Gin)、賴氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)和組氨酸（His)。肌氨酸與甘氨酸的差異在于用_ CH 3交換-H，且對(duì)于以下也被認(rèn)為是氨基酸。
[0044]標(biāo)準(zhǔn)氨基酸可以分成極性氨基酸和非極性氨基酸。極性氨基酸是天冬氨酸（Asp)、 谷氨酸（Glu)、賴氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)、組氨酸（His)、谷氨酰胺（Gln)、天冬酰胺 (Asn)、絲氨酸（Ser)、蘇氨酸（Thr)和半胱氨酸（Cys)，且非極性氨基酸是甘氨酸（Gly)、丙 氨酸（Ala)、亮氨酸（Leu)、纈氨酸（Val)、異亮氨酸（lie)、甲硫氨酸（Met)、脯氨酸（Pro)、 酪氨酸（Tyr)、色氨酸（Trp)和苯丙氨酸（Phe)。
[0045] 極性氨基酸可以被細(xì)分為不帶電的極性氨基酸（谷氨酰胺（Gln)、天冬酰胺 (Asn)、絲氨酸（Ser)、蘇氨酸（Thr)和半胱氨酸（Cys))和帶電的極性氨基酸（天冬氨酸 (Asp)、谷氨酸（Glu)、賴氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)和組氨酸（His))。
[0046] 非極性氨基酸可以根據(jù)疏水性區(qū)分，使得非極性且疏水中性氨基酸是甘氨酸和丙 氨酸，和非極性且疏水性氨基酸是亮氨酸（Leu)、纈氨酸（Val)、異亮氨酸（lie)、甲硫氨酸 (Met)、脯氨酸（Pro)、酪氨酸（Tyr)、色氨酸（Trp)和苯丙氨酸（Phe)。
[0047]后一組可以基于側(cè)鏈?zhǔn)侵澹涟彼幔↙eu)、纈氨酸（Val)、異亮氨酸（lie)、甲硫 氨酸（Met)和脯氨酸（Pro))或芳族（酪氨酸（Tyr)、色氨酸（Trp)、苯丙氨酸（Phe))區(qū)分。 [0048] 脂肪酸是具有長(zhǎng)脂族尾（鏈）的羧酸。
[0049] 術(shù)語"脂肪酸氨基酸"、"脂肪酸N-?；陌被?或"?；陌被?或"脂肪酸 ?；陌被?可互換使用，并且當(dāng)本文中使用時(shí)是指在其a -氨基被脂肪酸?；陌被?酸。該分子簡(jiǎn)稱為"FA-aa"。
[0050] 術(shù)語"口服生物利用率"在本文中是指，施用的藥物劑量的部分，所述部分在已經(jīng) 口服施用之后到達(dá)全身循環(huán)。通過定義，當(dāng)靜脈內(nèi)施用藥物時(shí)，其生物利用率是100%。然 而，當(dāng)口服施用藥物時(shí)，活性成分的生物利用率由于降解、不完全吸收和首過代謝而下降。
[0051] 術(shù)語"生物活性"應(yīng)當(dāng)表示生長(zhǎng)激素化合物在相關(guān)參考系統(tǒng)中的活性，并且可以在 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種測(cè)定，例如，諸如實(shí)施例1中所述的BAF測(cè)定中進(jìn)行測(cè)量。
[0052] 如本文所使用的術(shù)語"表面活性劑"是指可以吸附在表面和界面（諸如但不限于 液體-空氣、液體-液體、液體-容器或液體-任何固體）處的任何物質(zhì)，尤其是去污劑。
[0053] 如本文所使用的術(shù)語"非離子型表面活性劑"是指可以吸附在表面和界面（如液 體-空氣、液體-液體、液體-容器或液體-任何固體）處的任何物質(zhì)，尤其是去污劑，且其 在其（一個(gè)或多個(gè)）親水基團(tuán)（有時(shí)被稱為"頭"）中不具有帶電荷的基團(tuán)。非離子型表面 活性劑可以選自去污劑諸如聚山梨醋，諸如聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚 山梨酯-80、超級(jí)精制的聚山梨酯（其中術(shù)語"超級(jí)精制的"由供應(yīng)商Croda針對(duì)他們的高 純度吐溫產(chǎn)品而使用）、泊洛沙姆諸如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407、聚氧乙烯脫水山梨糖 醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物諸如烷基化的和烷氧基化的衍生物（吐溫，例如吐溫-20或吐 溫-80)， 如本文所使用的術(shù)語"助表面活性劑"是指當(dāng)存在第一種表面活性劑時(shí)添加至組合物 或制劑中的額外表面活性劑。
[0054] 如本文所使用的術(shù)語"滲透增強(qiáng)劑"是指促進(jìn)藥物的吸收的生物品或化學(xué)品。
[0055] 術(shù)語"增強(qiáng)劑"當(dāng)測(cè)試FA-aa增加給定GH化合物的AUC的能力時(shí)使用。GH化合物 的AUC在測(cè)試化合物（增強(qiáng)劑）存在的情況下測(cè)量，并且與增強(qiáng)劑（測(cè)試化合物）不存在 的情況下測(cè)量的AUC進(jìn)行比較。
[0056] 如本文所使用的術(shù)語"防腐劑"是指，加入藥物組合物中以防止或延遲微生物活動(dòng) (生長(zhǎng)和代謝）的化合物。藥學(xué)上可接受的防腐劑的實(shí)例是苯酚、間甲酚以及苯酚和間甲酚 的混合物。
[0057] 如本文所使用的術(shù)語"微乳預(yù)濃縮物"是指這樣的組合物：其在口服施用后，在含 水介質(zhì)中（例如水中或胃腸液中）自發(fā)形成微乳或納米乳（例如，水包油微乳或納米乳、溶 脹膠束、膠束溶液）。在含水介質(zhì)中以例如1: 5、1:10、1:50、1:100或更高的稀釋度稀釋后， 所述組合物自乳化。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物形成微乳或納米乳，其包含直 徑大小小于l〇〇nm的顆粒或域（domain)。如本文所使用的術(shù)語"域大小"或"粒徑"是指重 復(fù)散射單位，且可以通過例如小角度X-射線來測(cè)量。顆粒/微滴大小可以基于動(dòng)態(tài)光散射 (DLS)，其估計(jì)分散顆?；蛭⒌蔚钠骄睆健Ｔ诒景l(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述域大小小于 150nm，在另一個(gè)實(shí)施方案中，小于100nm，且在另一個(gè)實(shí)施方案中，小于50nm，在另一個(gè)實(shí) 施方案中，小于20nm，在另一個(gè)實(shí)施方案中，小于15nm，諸如約12nm〇
[0058] "SEDDS"（自乳化藥物遞送系統(tǒng)）在本文中被定義為親水組分、表面活性劑、任 選的助表面活性劑或脂質(zhì)組分和治療性大分子的混合物，在輕輕攪拌或?qū)⒃谖?