本發(fā)明涉及一種吲哚類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的制備方法、含有這類化合物的藥物組合物，以及這類化合物在抗hiv病毒以及抗流感病毒方面的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，hiv)通過感染人體免疫細(xì)胞，破壞人體免疫系統(tǒng)，使患者最終死于嚴(yán)重感染或繼發(fā)性腫瘤等并發(fā)癥。由該病毒所導(dǎo)致的疾病稱為獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome)，即艾滋病[1]。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署(unaids)報(bào)告顯示，截至2012年底，全球艾滋病病毒感染人數(shù)共為3500萬[3220萬-3880萬]，其中包括330萬兒童[300萬-370萬]。2012年全球艾滋病新發(fā)感染者230萬[190萬-270萬]，全年死亡人數(shù)160萬[140萬-190萬][http://www.actoronto.org/home.nsf/pages/hivaidsstatsworldhivandaidsstatistics–worldwide]。2012年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，我國累計(jì)報(bào)告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人43.4萬，死亡8.8萬人。截至2011年底，估計(jì)我國存活艾滋病病人15.4萬人[http://www.avert.org/hiv-aids-china.htm]。報(bào)告還顯示我國艾滋病感染人數(shù)逐年上升，部分地區(qū)疫情嚴(yán)重，因此對(duì)艾滋病的防治工作仍需深入展開。hiv屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬人類慢病毒組，分為ⅰ型人類免疫缺陷病毒(hiv-1)和ⅱ型人類免疫缺陷病毒(hiv-2)，多數(shù)國家艾滋病患者是由于hiv-1型病毒感染所致，hiv-2主要分布在非洲西部[2]。艾滋病尚不能被治愈，且無預(yù)防性疫苗。現(xiàn)階段主要采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highlyactiveanti-retroviraltherapy,haart)，即同時(shí)服用幾種(通常是3種或4種)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，其中聯(lián)合使用兩個(gè)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑是常規(guī)用藥方案[3]。截至2013年底，已有26種藥物批準(zhǔn)上市用于艾滋病的治療，這些藥物按作用機(jī)制分為6類：7個(gè)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；5個(gè)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors,nnrtis)；10個(gè)蛋白酶抑制劑；2個(gè)整合酶抑制劑；1個(gè)融合抑制劑；1個(gè)ccr5抑制劑。通過聯(lián)合用藥可有效降低病毒復(fù)制速度，恢復(fù)患者免疫功能，達(dá)到延長(zhǎng)患者生命的目的。但是由于無法徹底清除病毒，并且病人需要終生服藥，耐藥病毒必然產(chǎn)生，導(dǎo)致haart治療效果顯著下降。因此研發(fā)高效抗耐藥hiv-1病毒的新藥是艾滋病治療領(lǐng)域重要課題。hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶(reversetranscriptase，rt)是完成單鏈rna逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈dna所必須的功能基團(tuán)，在hiv-1生命周期中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，因此rt成為治療艾滋病藥物的經(jīng)典靶點(diǎn)[4]。rt是由p66亞基和p51亞基組成的異源二聚體，p66是功能亞基，具有rna依賴dna聚合酶活性、dna依賴dna聚合酶活性和核糖核酸酶h(rnaseh)活性。p66亞基分為聚合酶活性區(qū)域和rnaseh活性區(qū)域，其中聚合酶活性區(qū)域序列高度保守，形似人的右手，包括“手指”(1-85和118-155殘基)、“手掌”(86-117殘基)、“拇指”(238-318殘基)和連接區(qū)(319-426殘基)區(qū)，聚合酶活性中心位于“手掌”中心，是一段高度保守的區(qū)域(包括d110,d185和d186)。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作用于距逆轉(zhuǎn)錄酶活性中心位點(diǎn)1nm處的疏水性“口袋”(non-nucleosideinhibitorbindingpocket,nnibp)，該類藥物與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合后，通過改變逆轉(zhuǎn)錄酶催化活性區(qū)的有效構(gòu)象，從而抑制酶與底物結(jié)合[5]。目前已上市的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑分別是地拉韋啶、奈韋拉平、依法韋侖、依曲偉林和利匹韋林。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中重要組成部分，通常與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。隨著haart長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用，耐藥病毒隨之產(chǎn)生，并且具有多藥耐藥的特點(diǎn)，從而導(dǎo)致治療失敗。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床至少50％患者體內(nèi)存在一種耐藥病毒。奈韋拉平和依法韋侖經(jīng)臨床十余年應(yīng)用，已出現(xiàn)穩(wěn)定的耐藥毒株[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，依曲韋林和利匹韋林服用48周后，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)這兩種藥物的耐藥病毒。因此研發(fā)新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是抗艾滋病領(lǐng)域的重點(diǎn)。表1：臨床常見nnrtis耐藥突變位點(diǎn)，發(fā)病幾率及耐藥倍數(shù)病毒性疾病是人類的主要傳染病，由病毒引起的常見疾病有：(1)流行性疾病，如流行性感冒、麻疹、腮腺炎等；(2)慢性感染疾病，如艾滋病、乙型肝炎等；(3)潛伏感染疾病，如皰疹性角膜炎等；(4)某些腫瘤，如鼻咽癌，宮頸癌等。病毒性疾病的防治是當(dāng)前醫(yī)學(xué)及藥學(xué)領(lǐng)域的重要研究課題，治療病毒性疾病，尤其是同時(shí)治療多種病毒性疾病的藥物研究和發(fā)明具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。流感病毒是引起流行性感冒的病原體，是引起人類死亡的主要病因之一。流感病毒屬于正粘病毒科，根據(jù)內(nèi)部蛋白抗原性的不同分為甲(a)、乙(b)、丙(c)三種類型，與人類關(guān)系最密切的是甲型流感病毒，其基因組由8個(gè)單鏈負(fù)鏈rna組成，編碼至少10種蛋白：血凝素蛋白(hemagglutinin,ha)、神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase,na)、聚合酶(polymerasebasicprotein1,pb1；polymerasebasicprotein2,pb2；polymeraseacidicprotein3,pa)、核蛋白(nucleoprotein,np)、基質(zhì)蛋白(matrixprotein1,m1；matrixprotein2,m2)、非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structuralprotein1,ns1；non-structuralprotein2,ns2)。流感病毒株系眾多，根據(jù)病毒包膜蛋白血凝素ha和神經(jīng)氨酸酶na抗原性的不同將甲型流感病毒分為多種亞型，目前已發(fā)現(xiàn)17種ha和10種na，ha和na亞型可形成不同組合，例如h1n1、h2n2、h3n2、h5n1、h7n9亞型等。目前臨床應(yīng)用的抗流感藥物，按作用機(jī)理主要分為兩類：一類是抑制m2離子通道蛋白的金剛烷胺和金剛乙胺；另一類是抑制流感病毒釋出的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，奧司他韋、扎納米韋和帕拉米韋。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前所有已上市的抗流感藥物均出現(xiàn)了耐藥病毒株，由于耐藥性過于嚴(yán)重，美國疾病控制與預(yù)防中心已建議金剛烷胺、金剛乙胺類藥物不作為臨床治療使用。除了上述抗流感藥物外，多種單味和復(fù)方中藥制劑，如板藍(lán)根顆粒、雙黃連口服液等，也是抗流感病毒的有效治療藥物。板藍(lán)根為十字花科植物菘藍(lán)(isatistinctorial.)和草大青(i.indigoticafort.)的根，全國各地均有栽培，資源豐富，也是我國傳統(tǒng)常用中藥，具有清熱解毒、涼血利咽之功效，臨床上多用于治療流行性感冒、流行性腮腺炎、流行性乙型肝炎、單皰病毒性角膜炎、咽炎、扁平疣、紅眼病、淚囊炎、水痘、麻疹等病毒性感染疾病[7,8]。2010年版《中國藥典》明確板藍(lán)根具有清熱解毒，涼血利咽功效，用于溫疫時(shí)毒，發(fā)熱咽痛，溫毒發(fā)斑，痄腮，爛喉丹痧，大頭瘟疫，丹毒和癰腫。尤其是板藍(lán)根及其制劑在sars和禽流感防治中，作為我國推薦應(yīng)急的中藥品種之一發(fā)揮了重要作用。以往板藍(lán)根的藥理學(xué)研究主要集中在其水或醇提取物及其制成的注射液和分離得到部位的活性評(píng)價(jià)方面，相關(guān)研究結(jié)果顯示板藍(lán)根注射液對(duì)甲型流感病毒、乙型腦炎病毒和腮腺炎病毒等有抑制感染和抑制增殖作用，對(duì)出血熱病毒、單皰病毒有明顯的殺病毒作用[7]，對(duì)乙型肝炎表面抗原(hbsag)、乙型肝炎病毒抗原(hbeag)、乙型肝炎病毒核心抗原(hbcag)及hbv-dna有顯著抑制作用[9]；板藍(lán)根提取物或分離得到的部位具有抑制人單純性皰疹病毒hsv-i及hsv-ⅱ型病毒、抑制tk基因轉(zhuǎn)錄[10,11]、抑制hsv-i對(duì)hep-2細(xì)胞感染、hsv-i滅活[12]、抑制狗腎細(xì)胞(mdck)接種人甲1型流感病毒pr8株(a/pr/8/34,h1n1)復(fù)制[13,14]、抑制人巨細(xì)胞病毒hcmv[15]、抑制hela細(xì)胞系轉(zhuǎn)染流行性腮腺炎病毒[16]和抑制豬腎臟細(xì)胞感染假性狂犬病毒前及后細(xì)胞病變[17]等作用。并且在一些評(píng)價(jià)中顯示板藍(lán)根提取物的活性與陽性對(duì)照阿昔洛韋(aciclovir)、齊多夫定(zidovudine，azt)或聚肌胞的活性相當(dāng)或更強(qiáng)。另外，板藍(lán)根乙醇提取物及其分離部位對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌有抑制作用，對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹和角叉菜膠引起的足腫脹有顯著抑制作用，效果與陽性對(duì)照藥吲哚美辛相當(dāng)[18,19]。由此可見，板藍(lán)根提取物的抗病毒作用確切肯定。從上世紀(jì)80年代開始，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)板藍(lán)根及其葉的化學(xué)成分也進(jìn)行了持續(xù)研究，已分離鑒定了包括生物堿、木脂素、神經(jīng)酰胺和黃酮，以及表告依春和2-羥基-3-丁烯基硫氰酸等結(jié)構(gòu)多樣的近80余個(gè)化合物。盡管在研究中也發(fā)現(xiàn)吲哚生物堿類成分如靛玉紅衍生物、色胺酮類、2,4(1h,3h)-喹唑二酮、腺苷等成分分別具有一定的抗腫瘤、抗菌和抗病毒等藥理活性[20～22]；丁香酸、水楊酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸和4(3h)-喹唑酮等成分有顯著的抗內(nèi)毒素、抑制tnfα和no釋放等作用[23-30]，以及抑制5-脂氧化酶的活性或降低細(xì)胞分泌白三烯b(4)水平的作用[31～33]。然而由于樣品量和藥理評(píng)價(jià)模型的限制，絕大多數(shù)化合物并未進(jìn)行活性測(cè)定評(píng)價(jià)，特別是已報(bào)道化合物的含量和活性強(qiáng)度等難以與板藍(lán)根提取物和分離部位顯示出的抗多種病毒的強(qiáng)活性相對(duì)應(yīng)。由此可見板藍(lán)根提取物中的抗病毒活性成分目前尚不完全清楚?；谝陨媳尘?，結(jié)合以往板藍(lán)根化學(xué)成分研究中，多數(shù)用乙醇或甲醇進(jìn)行提取，而板藍(lán)根的傳統(tǒng)應(yīng)用和藥理評(píng)價(jià)多以水煎煮為主的情況，我們開展了板藍(lán)根水煎煮提取物的研究，已從從化學(xué)成分分離、抗病毒活性評(píng)價(jià)、結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化關(guān)聯(lián)和衍生化以及構(gòu)效關(guān)系等方面，進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究[34～36]。在研究中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有顯著抑制hiv-1復(fù)制活性的n-烷氧基吲哚類衍生物，甲基-2-[2-(1-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺]苯甲酸酯{methyl2-[2-(1-methoxy-1h-indol-3-yl)acetamido]benzoate，1}。因此，以該化合物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，通過結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化，獲得了本發(fā)明的創(chuàng)造性結(jié)果。吲哚類衍生物不但在植物中廣泛存在，而且很多臨床上使用的藥物含有吲哚結(jié)果單元，它們具有很多種多樣的生物活性，例如抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗菌等。同時(shí)，也有文獻(xiàn)報(bào)道一些吲哚類衍生物具有良好的抗hiv-1活性[37,38]。然而，這些文獻(xiàn)所示化合物不但均屬吲哚n上無取代的衍生物，而且整體結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)之間存在顯著不同。另外，也有文獻(xiàn)報(bào)道了吲哚氮原子為烷基取代的復(fù)雜結(jié)構(gòu)衍生物[39]，但未發(fā)現(xiàn)它們具有抗hiv以及抗流感病毒活性。參考文獻(xiàn)：1)douekdc,roedererm,koupra.emergingconceptsintheimmunopathogenesisofaids[j].annualreviewofmedicine,2009,60:471-81.2)levyja.hivpathogenesisandlong-termsurvival[j].aids,1993,7:1401-1410.3)engelmana,cherepanovp.thestructuralbiologyofhiv-1:mechanisticandtherapeuticinsights[j].naturereviewsmicrobiology,2012,10(4):279-290.4)jonckheereh,annéj,declercqe.thehiv-1reversetranscription(rt)processastargetforrtinhibitors[j].medicinalresearchreviews,2000,20:129-154.5)sarafianossg,marchandb,dask,etal.structureandfunctionofhiv-1reversetranscriptase:molecularmechanismsofpolymerizationandinhibition[j].journalofmolecularbiology,2009,385:693-713.6)renj,stammersdk.structuralbasisfordrugresistancemechanismsfornon-nucleosideinhibitorsofhivreversetranscriptase[j].virusresearch,2008,134:157-170.7)江蘇新醫(yī)學(xué)院.中藥大辭典.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.1986:1250-1252.8)國家中醫(yī)藥管理局《中華本草》編委會(huì).中華本草.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社.1999:709-713.9)蔣錫源,楊珍珠,胡志軍.50種治療肝炎中草藥與制劑體外抑制hbag活性的比較,現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)1992,9,208-211.10)何立巍,李祥,陳建偉,等.板藍(lán)根抗病毒有效部位篩選,中國藥房,2008,19(3):2565-2566.11)董偉,張軍峰,何立巍,等.板藍(lán)根活性組分抗單純皰疹病毒1型分子機(jī)制的研究,時(shí)珍國醫(yī)國藥2011,22,396-398.12)方建國,湯杰,楊占秋,等.板藍(lán)根體外抗單純皰疹病毒i型作用,中草藥,2005,36,242-244.13)劉盛,陳萬生,喬傳卓.不同種質(zhì)板藍(lán)根和大青葉的抗甲型流感病毒作用,第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2000,26,204-206.14)王玉濤,楊子峰,招惠珊.板藍(lán)根抗甲1型流感病毒活性物質(zhì)的初篩研究,廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)2011,28,419-422.15)孫廣蓮,胡志力,孟紅.mtt法檢測(cè)板藍(lán)根抗巨細(xì)胞毒效應(yīng),山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)2000,24,137-139.16)趙艷玲,肖小河,胡艷.生物熱力學(xué)法比較板藍(lán)根不同提取部位的抗病毒作用,解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)2005,21,410-412.17)s.l.hsuan,s.c.chang,s.y.wang,etal.thecytotoxicitytoleukemiacellsandantiviraleffectsofisatisindigoticaextractsonpseudorabiesvirus,j.ethnopharm.,2009,123,61-67.18)湯杰,施春陽,徐晗,等.板藍(lán)根抑菌抗炎活性組分的評(píng)價(jià),中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2003,2,:327-328.19)hoy.l.changy.s.studiesontheantinociceptive,anti-inflammatoryandantipyreticeffectsofisatisindigoticaroot,phytomedicine,2002,9,419-424.20)肖珊珊,金郁,孫毓慶.板藍(lán)根化學(xué)成分、藥理及質(zhì)量控制研究進(jìn)展,沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2003,20,455-459.21)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所編著.中草藥現(xiàn)代研究,北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.第一卷,1994:227.22)梁永紅,侯華新,黎丹戎.板藍(lán)根二酮b體外抗癌活性研究,中草藥2000,31,531-533.23)劉云海,林愛華,丁水平,等.板藍(lán)根氯仿提取物及其組份抗內(nèi)毒素作用比較,中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2001,21,326-328.24)林愛華,方淑賢,方建國,等.板藍(lán)根f022部位抗內(nèi)毒素活性研究,中國中藥雜志2002,27,439-442.25)j.g.fang,y.h.liu,w.q.wang,etal.theanti-endotoxiceffectofo-aminobenzoicacidfromradixisatidis,actapharm.sini2005,26,593-597.26)g.w.qin,r.s.xu，recentadvancesonbioactivenaturalproductsfromchinesemedicinalplants,med.res.rev.1998,18,375-382.27)fangj.g.,liuy.h.,wangw.q.,etal.anti-endotoxiceffectsofsyringicacidofradixisatidis,jhuazhonguniv.sci.tech.[med.sci.]2003,23,206-208.28)劉云海,方建國,貢雪兀,等.板藍(lán)根中丁香酸的抗內(nèi)毒素作用,中草藥2003,31,926-928.29)李敬,劉云海,湯杰,等.板藍(lán)根中水楊酸的抗內(nèi)毒素作用,中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2007,27,1349-1352.30)李敬,劉云海,黃明生,等.板藍(lán)根中4(3h)-喹唑酮的抗內(nèi)毒素作用,華西藥學(xué)雜志2008,23,07-09.31)h.danz,s.stoyanova,m.hamburger,identificationandisolationofthecyclooxygenase-2inhibitoryprincipleinisatistinctoria,plantamed.2001,67,411-416.32)c.oberthur,r.jaggi,m.hamburger,hplcbasedactivityprofilingfor5-lipoxygenaseinhibitoryactivityinisatistinctorialeafextracts,fitoterapia2005,76,324-332.33)p.molina,a.tárraga,a.gonzalez-tejero,etal.inhibitionofleukocytefunctionsbythealkaloidisaindigotonefromisatisindigoticaandsomenewsyntheticderivatives,j.nat.prod.2001,64,1297–1300.34)m.h.chen,l.s.gan,s.lin,x.l.wang,l.li,y.h.li,c.g.zhu,y.n.wang,b.y.jiang,j.d.jiang,y.c.yang,j.g.shi,alkoloidsfromtherootofisatisindigoticaj.nat.prod.2012,75,1167–1176.35)m.h.chen,s.lin,l.li,c.g.zhu,x.l.wang,y.n.wang,b.y.jiang,s.j.wang,y.h.li,j.d.jiang,j.g.shi,alkoloidsfromtherootofisatisindigotica,org.lett.2012,22,5668–5671.36)王曉良,陳明華,王芳,卜鵬濱,林生*,朱承根,李玉環(huán),蔣建東,石建功.板藍(lán)根水提取物的化學(xué)成分研究.中國中藥雜志2013,38,1172-1182.37)吳叔文、周海兵、田波、董春娥、歐陽文杰、韓欣，cn103113285a.38)t.wang,z.yin,z.zhang,j.a.bender,z.yang,g.johnson,z.yang,l.m.zadjura,c.j.d’arienzo,d.d.parker,c.gesenberg,g.a.yamanaka,y.-f.gong,h.-t.ho,h.fang,n.zhou,b.v.mcauliffe,b.j.eggers,l.fan,b.nowicka-sans,i.b.dicker,q.gao,r.j.colonno,p.-f.lin,n.a.meanwellandj.f.kadow,inhibitorsofhumanimmunodeficiencyvirustype1(hiv-1)attachment.5.anevolutionfromindoletoazaindolesleadingtothediscoveryof1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4,7-dimethoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione(bms-488043),adrugcandidatethatdemonstratesantiviralactivityinhiv-1infectedsubjects,j.med.chem.,2009,52(23),7778–778739)wucherpfennigkaiw[us]；nicholsonmelissajoy[nz]；xingxuechao[us]；steinrossl[us]；cunygregory[us],wo2008121836(a1)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一類吲哚類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其制備方法，藥物組合物和該類化合物在制備抗hiv或抗流感病毒藥物或保健品中的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案第一方面是提供了一類吲哚類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其結(jié)構(gòu)式如通式(i)所示：其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧酰基；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；x選自取代或未取代的c1-16烷基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、nh2、no2、氰基、羧基、苯基、c1-6不飽和烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧?；?；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基；z選自碳原子或氮原子。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ia)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；x選自取代或未取代的c1-16烷基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、nh2、no2、氰基、羧基、苯基、c1-6不飽和烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧酰基；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ia1)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ia2)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，x選自取代或未取代的c1-16烷基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、nh2、no2、氰基、羧基、苯基、c1-6不飽和烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧?；粂選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ia3)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，x選自取代或未取代的c1-16烷基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、nh2、no2、氰基、羧基、苯基、c1-6不飽和烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧?；粂選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧酰基；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；x選自取代或未取代的c1-16烷基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、nh2、no2、氰基、羧基、苯基、c1-6不飽和烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧?；?；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib1)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib2)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧酰基；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib3)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；黄渲兴龅膯稳〈x自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib4)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；黄渲兴龅膯稳〈x自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib5)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib6)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib7)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧酰基；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib8)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib9)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧?；?；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib10)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，r為單取代或多取代，選自鹵素或c1-6烷氧酰基；其中所述的單取代選自鄰位、間位、對(duì)位單取代；所述的多取代選自二取代、三取代、四取代；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib11)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，x選自取代或未取代的c1-16烷基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、nh2、no2、氰基、羧基、苯基、c1-6不飽和烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧酰基；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(ib12)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中，x選自取代或未取代的c1-16烷基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、nh2、no2、氰基、羧基、苯基、c1-6不飽和烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧酰基；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。優(yōu)選的式(i)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限定于式(i)、(ia)、(ia2)、(ia3)、(ib)、(ib11)、(ib12)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中x選自取代或未取代的c1-6烷基；其中所述的取代基任選被以下基團(tuán)取代：oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、nh2、no2、氰基、羧基、苯基、c1-6不飽和烷基、c3-6環(huán)烷基、c1-6烷氧?；?；y選自氫，鹵素，氰基，羧基，c1-6烷基。本發(fā)明技術(shù)方案第二方面是提供第一方面所述化合物的制備方法，其可以通過以下步驟和方法合成得到：其中r、x、y、z的定義如本發(fā)明第一方面所述取代的3-吲哚羧酸(式1)在堿性條件下進(jìn)行n-取代反應(yīng)，得到n-烷基化產(chǎn)物式2，式2再與不同的胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物式3。本發(fā)明技術(shù)方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明的吲哚類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選的含有藥用載體。其中所述的藥用載體指藥學(xué)領(lǐng)域常用的藥用載體；該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑組合，制成適于人或動(dòng)物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95％重量百分比。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤(rùn)滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的膠囊劑。為將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、ph調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；ph調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。因此，本發(fā)明的另一目的是提供了本發(fā)明吲哚類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制藥和保健品領(lǐng)域中的應(yīng)用，特別是本發(fā)明吲哚類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抗病毒的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明的吲哚類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備治療由病毒引起的疾病，特別是抗hiv病毒以及抗流感病毒的藥物和保健品。在將本發(fā)明的吲哚類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā)明的組合物用于治療上述疾病時(shí)，其用藥量可參照使用吲哚類衍生物進(jìn)行治療時(shí)的用量；在將本發(fā)明的吲哚類衍生物或本發(fā)明的組合物用作保健品，或?qū)⑵浼尤氡＝∑窌r(shí)，其用量應(yīng)少于通常的治療量。本發(fā)明人進(jìn)行了大量的藥物實(shí)驗(yàn)，證明了本發(fā)明的吲哚類衍生物具有抑制hiv病毒以及抗流感病毒復(fù)制的作用，對(duì)由hiv病毒以及抗流感病毒引起的疾病具有良好的治療作用，并可用作或加入保健品，有利于改善身體狀況，提高免疫力。本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動(dòng)物的個(gè)體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/kg體重。上述劑量可以一個(gè)劑量單位或分成幾個(gè)劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。本發(fā)明的化合物或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供第一方面所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和第三方面所述藥物組合物在制備抗hiv藥物或保健品中的應(yīng)用。本發(fā)明技術(shù)方案的第五方面是提供第一方面所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和第三方面所述藥物組合物在制備抗流感病毒藥物或保健品中的應(yīng)用。發(fā)明詳述：下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。下面是本發(fā)明所用多種術(shù)語的定義，這些定義適用于本申請(qǐng)整個(gè)說明書中所用的術(shù)語，除非在具體情況中另作說明。如本發(fā)明所提及的，術(shù)語“鹵”、“鹵素”、“鹵素原子”、“鹵代”等表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或溴。以下提供本發(fā)明化合物各種基團(tuán)的定義，除另行定義外，它們?cè)谡f明書和權(quán)利要求書中統(tǒng)一使用。如本發(fā)明所提及的，術(shù)語“烷基”是指具有指定數(shù)目碳原子數(shù)的烷基，其可以為直鏈或支鏈的烷基，例如提及的“c1-16烷基”時(shí)，其指碳原子數(shù)為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16的烷基，可以包括c2-16烷基、c2-10烷基、c3-8烷基、c2-6烷基、c3-5烷基等表示的子范圍的基團(tuán)，以及優(yōu)選的具體基團(tuán)例如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、仲丁基、叔丁基，進(jìn)一步優(yōu)選正丁基；例如提及的“c1-6烷基”時(shí)，其指碳原子數(shù)為1、2、3、4、5、6的烷基，可以包括c1-5烷基、c1-4烷基、c2-5烷基、c2-4烷基、c2-3烷基、c3-5烷基等表示的子范圍的基團(tuán)，以及優(yōu)選的具體基團(tuán)例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。如本發(fā)明所提及的，術(shù)語“c3-6環(huán)烷基”，其指碳原子數(shù)為3、4、5、6的環(huán)烷基，可以包括c3-5環(huán)烷基、c3-4環(huán)烷基、c4-6環(huán)烷基、c4-5環(huán)烷基、c5-6環(huán)烷基、等表示的子范圍的基團(tuán)，以及優(yōu)選的具體基團(tuán)例如環(huán)丙烷基、環(huán)戊烷基以及環(huán)己烷基。如本發(fā)明所提及的，術(shù)語“c1-6烷氧基”，其指碳原子數(shù)為1、2、3、4、5、6的烷氧基，可以包括c1-5烷氧基、c1-2烷氧基、c2-4烷氧基、c2-3烷氧基、c3-4烷氧基等表示的子范圍的基團(tuán)，以及優(yōu)選的具體基團(tuán)例如甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基；如本發(fā)明所提及的，術(shù)語“c1-6烷氧酰基”，其指碳原子數(shù)為1、2、3、4、5、6的烷氧?；梢园╟1-5烷氧?；?、c1-3烷氧酰基、c2-5烷氧?；?、c2-3烷氧?；?、c3-4烷氧?；缺硎镜淖臃秶幕鶊F(tuán)，以及優(yōu)選的具體基團(tuán)例如甲氧?；⒁已貂；?；如本發(fā)明所提及的，術(shù)語“c1-6不飽和烷基”，其指碳原子數(shù)為1、2、3、4、5、6的不飽和烷基，可以包括c1-5的不飽和烷基、c1-4的不飽和烷基、c2-5的不飽和烷基、c2-4的不飽和烷基等表示的子范圍的基團(tuán)，以及優(yōu)選的具體基團(tuán)例如乙烯基、乙炔基、異丙烯基、異丙炔基、異丁烯基、異戊烯基、1,4-二丁烯基。有益技術(shù)效果：本發(fā)明的發(fā)明人在對(duì)傳統(tǒng)中藥板藍(lán)根的活性成分研究過程中，通過活性跟蹤的方法從板藍(lán)根中分離得到了具有顯著抗hiv病毒以及抗流感病毒作用的甲基-2-[2-(1-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺]苯甲酸酯。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了甲基-2-[2-(1-甲氧基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺]苯甲酸酯的合成和衍生化修飾，并對(duì)這類化合物的抗病毒活性進(jìn)行了進(jìn)一步的評(píng)價(jià)，確證了它們的抗hiv病毒以及抗流感病毒的作用，該類化合物對(duì)野生及耐藥hiv病毒以及流感病毒復(fù)制具有強(qiáng)抑制活性。其中對(duì)hiv病毒抑制活性最高的化合物的ic50值可以達(dá)到0.03μm，而且該類化合物對(duì)奈韋拉平和依法韋侖耐藥型hiv病毒也有較好的活性；對(duì)流感病毒a/puertorico/8/1934(h1n1)抑制活性最高的化合物的ic50值可以達(dá)到0.64μm，優(yōu)于臨床一線藥物利巴韋林，在抗甲型流感病毒a/湖北洪山/50/2005(h1n1)、甲型a/京防262/95(h1n1)、甲型a/京防/359/95(h3n2)和乙型b/江西新建/bv/39/2008感染活性方面優(yōu)于臨床一線藥物達(dá)菲。具體實(shí)施方式下面的實(shí)施例可進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1：甲基2-[2-(1-乙基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺基]苯甲酸酯的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴乙烷(0.98g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2mim內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-乙基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-乙基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入鄰氨基苯甲酸甲酯(1g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入2n鹽酸快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:5)洗脫，得到淺黃色固體甲基-2-(2-(1-乙基-1h-吲哚-3-基)乙酰氨基)苯甲酸酯(1.1g)。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ10.89(1h,brs,n-h),8.75(1h,d,j＝7.6hz,h-3’),7.89(1h,d,j＝8.0hz,h-6’),7.55(2h,m,h-4,4’),7.42(2h,m,h-2,7),7.15(1h,t,j＝7.6hz,h-6),7.04(2h,m,h-5,5’),4.27(2h,m,h-10),3.87(2h,s,h-8),3.70(3h,s,h-8’),1.49(3h,t,j＝7.2hz,h-11)；13cnmr(400mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),168.5(c-7’),142.3(c-2’),137.3(c-7a),135.0(c-4’),131.5(c-6’),129.0(c-3a),128.4(c-2),123.0(c-5’),122.3(c-6),120.6(c-4),119.8(c-3’),119.5(c-5),116.0(c-1’),110.3(c-7),107.8(c-3),52.5(c-8’),41.4(c-10),35.9(c-8),15.8(c-11)；(+)-hr-esimsm/z337.1546[m+h]+(calcdforc20h20n2o3,337.1507)。實(shí)施例2：甲基2-[2-(1-丙基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺基]苯甲酸酯的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴丙烷(1.1g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2mim內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-丙基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-丙基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入鄰氨基苯甲酸甲酯(1g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入2n鹽酸快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:5)洗脫，得到淺黃色固體甲基-2-(2-(1-丙基-1h-吲哚-3-基)乙酰氨基)苯甲酸酯(1.15g)。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ10.90(1h,s,n-h),8.76(1h,d,j＝8.4hz,h-3’),7.89(1h,d,j＝8.0hz,h-6’),7.54(2h,m,h-4,4’),7.44(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.39(1h,s,h-2),7.15(1h,t,j＝7.6hz,h-6),7.04(2h,m,h-5,5’),4.19(2h,t,j＝7.2hz,h-10),3.92(2h,s,h-8),3.70(3h,s,h-8’),1.92(2h,m,h-11),0.96(3h,t,j＝7.2hz,h-12)；13cnmr(400mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),168.5(c-7’),142.4(c-2’),137.7(c-7a),135.0(c-4’),131.5(c-6’),129.0(c-3a),128.9(c-2),123.0(c-5’),122.3(c-6),120.6(c-4),119.7(c-3’),119.5(c-5),116.0(c-1’),110.5(c-7),107.7(c-3),52.5(c-8’),48.3(c-10),36.0(c-8),24.4(c-11),11.7(c-12)；(+)-hr-esimsm/z351.1713[m+h]+(calcdforc21h22n2o3,351.1664)。實(shí)施例3：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-乙基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴乙烷(0.98g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-乙基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-乙基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-乙基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(1.1g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.62(1h,brs,n-h),8.36(3h,m,h-2’,5’,6’),7.63(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.45(2h,m,h-2,7),7.20(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.25(2h,m,h-1”),3.99(2h,s,h-8),1.42(3h,t,j＝6.4hz,h-2”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.81(c-2’),149.78(c-6’),142.4(c-4’),137.2(c-7a),128.6(c-3’),128.1(c-6),122.7(c-2),120.1(c-5’),120.0(c-3a),119.6(c-4),114.7(c-5),110.5(c-7),107.7(c-3),41.4(c-1”),34.9(c-8),15.8(c-2”)；(+)-hr-esimsm/z313.0984[m+h]+(calcdforc17h16cln3o,313.0982)。實(shí)施例4：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-丙基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴丙烷(1.1g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-丙基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-丙基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-丙基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(1.2g)。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ8.58(1h,brs,n-h),8.37(3h,m,h-2’,5’,6’),7.63(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.47(1h,d,j＝8.4hz,h-7),7.42(1h,s,h-2),7.19(1h,t,j＝7.6hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.6hz,h-5),4.18(2h,t,j＝6.8hz,h-1”),3.99(2h,s,h-8),1.86(2h,m,h-2”),0.90(3h,t,j＝7.2hz,h-3”)；13cnmr(400mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),137.6(c-7a),128.8(c-2),128.5(c-3a),122.6(c-6),120.1(c-5),120.0(c-3’),119.6(c-4),114.7(c-5’),110.7(c-7),107.4(c-3),48.3(c-1”),34.9(c-8),24.3(c-2”),11.6(c-3”)；(+)-hr-esimsm/z327.114[m+h]+(calcdforc18h19cln3o,327.1138)。實(shí)施例5：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-異丙基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入2-溴丙烷(1.1g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-異丙基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-異丙基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-異丙基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(1.2g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.56(1h,brs,n-h),8.36(3h,m,h-2’,5’,6’),7.62(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.57(1h,s,h-2),7.50(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.19(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.81(1h,m,h-1”),3.99(2h,s,h-8),1.53(6h,d,j＝6.5hz,h-2”,3”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.81(c-2’),149.78(c-6’),142.3(c-4’),137.1(c-7a),128.5(c-3’),124.7(c-2),122.6(c-6),120.2(c-5’),120.0(c-3’),119.5(c-4),114.6(c-5),110.7(c-7),107.9(c-3),47.8(c-1”),35.1(c-8),22.9(c-2”,3”)；(+)-hr-esimsm/z327.1144[m+h]+(calcdforc18h19cln3o,327.1138)。實(shí)施例6：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-丁基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴丁烷(1.2g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-丁基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-丁基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-丁基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(1.3g)。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ8.57(1h,brs,n-h),8.37(3h,m,h-2’,5’,6’),7.62(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.47(1h,d,j＝8.4hz,h-7),7.43(1h,s,h-2),7.19(1h,t,j＝7.6hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.6hz,h-5),4.22(2h,t,j＝6.8hz,h-1”),3.99(2h,s,h-8),1.82(2h,m,h-2”),1.32(2h,m,h-3”),0.91(3h,t,j＝7.6hz,h-4”)；13cnmr(400mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),137.5(c-7a),128.8(c-2),128.5(c-3a),122.6(c-6),120.1(c-5),120.0(c-3’),119.5(c-4),114.7(c-5’),110.8(c-7),107.4(c-3),46.4(c-1”),34.9(c-8),33.2(c-2”),20.7(c-3”),14.0(c-4”)；(+)-hr-esimsm/z341.1294[m+h]+(calcdforc19h21cln3o,341.1295)。實(shí)施例7：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-異丁基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入2-甲基溴丙烷(1.2g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-異丁基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-異丁基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色膠狀物n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-異丁基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(1.3g)。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ8.57(1h,brs,n-h),8.37(3h,m,h-2’,5’,6’),7.62(1h,d,j＝7.6hz,h-4),7.47(1h,d,j＝8.4hz,h-7),7.41(1h,s,h-2),7.19(1h,t,j＝7.2hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.2hz,h-5),4.01(2h,m,h-8,1”),2.21(1h,m,h-2”),0.92(6h,d,j＝6.4hz,h-3”,4”)；13cnmr(400mhz,acetone-d6):δ170.5(c-9),149.0(c-2’,6’),141.6(c-4’),137.2(c-7a),128.6(c-2),127.7(c-3a),121.9(c-6),119.34(c-5),119.26(c-3’),118.8(c-4),114.0(c-5’),110.2(c-7),106.6(c-3),53.4(c-1”),34.2(c-8),29.7(c-2”),19.6(c-3”,4”)；(+)-hr-esimsm/z341.1298[m+h]+(calcdforc19h20cln3o,341.1295)。實(shí)施例8：2-[1-(仲丁基)-1-氫-吲哚-3-基]-n-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入2-溴丁烷(1.2g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-仲丁基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-仲丁基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色膠狀物2-[1-(仲丁基)-1-氫-吲哚-3-基]-n-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺(1.2g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.53(1h,brs,n-h),8.37(3h,m,h-2’,5’,6’),7.61(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.55(1h,s,h-2),7.52(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.19(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.06(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.56(1h,m,h-1”),4.00(2h,s,h-8),1.91(2h,m,h-2”),1.52(3h,d,j＝6.5hz,h-4”),0.82(3h,t,j＝6.5hz,h-3”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.9(c-2’),149.8(c-6’),142.4(c-4’),137.8(c-7a),128.3(c-3a),125.2(c-2),122.6(c-6),120.2(c-5’),120.0(c-3’),119.5(c-4),114.6(c-5),110.8(c-7),108.0(c-3),53.8(c-1”),35.1(c-8),30.7(c-4”),21.3(c-2”),11.2(c-3”)；(+)-hr-esimsm/z341.1304[m+h]+(calcdforc19h20cln3o,341.1295)。實(shí)施例9：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(環(huán)丙基甲基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴甲基環(huán)丙烷(1.2g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-環(huán)丙甲基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-環(huán)丙甲基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(環(huán)丙基甲基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(1.2g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.60(1h,brs,n-h),8.37(3h,m,h-2’,5’,6’),7.63(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.49(2h,m,h-2,7),7.20(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.07(2h,d,j＝7.0hz,h-1”),4.00(2h,s,h-8),1.29(1h,m,h-2”),0.54(2h,m,h-3”),0.41(2h,m,h-4”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.78(c-2’),149.76(c-6’),142.4(c-4’),137.7(c-7a),128.54(c-2),128.50(c-3a),122.7(c-6),120.11(c-5),120.06(c-3’),119.5(c-4),114.7(c-5’),110.7(c-7),107.5(c-3),50.8(c-1”),35.0(c-8),12.2(c-2”),4.3(c-3”,4”)；(+)-hr-esimsm/z339.1141[m+h]+(calcdforc19h18cln3o,339.1138)。實(shí)施例10：2-(1-丁基-2-甲基-1-氫-吲哚-3-基)-n-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺的制備第一步，稱取2-甲基吲哚乙酸(1.13g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴丁烷(1.2g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-丁基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-丁基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色膠狀物2-(1-丁基-2-甲基-1-氫-吲哚-3-基)-n-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺(1.4g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.39(1h,brs,n-h),8.35(3h,m,h-2’,5’,6’),7.55(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.41(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.14(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.04(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.20(2h,t,j＝7.5hz,h-1”),3.94(2h,s,h-8),2.50(3h,s,h-2a),1.74(2h,m,h-2”),1.39(2h,m,h-3”),0.94(3h,t,j＝7.5hz,h-4”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.1(c-9),149.8(c-2’),149.7(c-6’),142.3(c-4’),137.3(c-7a),135.9(c-3a),128.4(c-2),122.0(c-6),120.2(c-5’),119.8(c-3’),118.4(c-4),114.5(c-5),110.2(c-7),104.2(c-3),43.6(c-1”),34.2(c-8),33.1(c-2a),20.8(c-2”),14.1(c-3”),10.3(c-4”)；(+)-hr-esimsm/z355.1458[m+h]+(calcdforc20h22cln3o,355.1451)。實(shí)施例11：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-戊基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴戊烷(1.4g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-戊基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-戊基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色膠狀物n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-戊基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(1.3g)。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ8.57(1h,brs,n-h),8.36(3h,m,h-2’,5’,6’),7.62(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.46(2h,m,h-2,7),7.19(1h,t,j＝7.6hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.6hz,h-5),4.23(2h,t,j＝7.2hz,h-1”),3.99(2h,s,h-8),1.85(2h,s,h-2”),1.32(4h,m,h-3”,4”),0.85(3h,t,j＝6.4hz,h-5”)；13cnmr(400mhz,acetone-d6):δ171.3(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),137.6(c-7a),128.8(c-2),128.5(c-3a),122.7(c-6),120.1(c-5,3’),119.6(c-4),114.7(c-5’),110.7(c-7),107.5(c-3),46.7(c-1”),35.0(c-8),30.8(c-2”),29.7(c-3”),23.0(c-4”),14.2(c-5”)；(+)-hr-esimsm/z355.1458[m+h]+(calcdforc20h23cln3o,355.1451)。實(shí)施例12：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-異戊基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入3-甲基溴丁烷(1.4g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-異戊基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-異戊基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色膠狀物n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-異戊基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(1.4g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.65(1h,brs,n-h),8.45(3h,m,h-2’,5’,6’),7.71(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.54(2h,m,h-2,7),7.28(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.15(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.34(2h,m,h-1”),4.07(2h,s,h-8),1.83(2h,m,h-2”),1.70(1h,m,h-3”),1.05(6h,d,j＝6.5hz,h-4”,5”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),137.5(c-7a),128.7(c-3a),128.6(c-2),122.7(c-6),120.1(c-5),120.0(c-3’),119.6(c-4),114.7(c-5’),110.6(c-7),107.6(c-3),45.0(c-1”),39.9(c-2”),35.0(c-8),26.4(c-3”),22.7(c-4”,5”)；(+)-hr-esimsm/z355.1455[m+h]+(calcdforc20h22cln3o,355.1451)。實(shí)施例13：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(甲基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入2-甲基溴丁烷(1.4g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(2-甲基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(2-甲基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(甲基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(1.4g)。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ8.61(1h,brs,n-h),8.42(3h,m,h-2’,5’,6’),7.67(1h,d,j＝7.6hz,h-4),7.51(1h,d,j＝8.4hz,h-7),7.45(1h,s,h-2),7.24(1h,t,j＝7.2hz,h-6),7.12(1h,t,j＝7.2hz,h-5),4.14(4h,m,h-8,1”),2.05(1h,m,h-2”),1.36(2h,m,h-3”),0.94(6h,m,h-4”,5”)；13cnmr(400mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),137.9(c-7a),129.4(c-2),128.4(c-3a),122.7(c-6),120.1(c-5),120.0(c-3’),119.5(c-4),114.7(c-5’),110.9(c-7),107.3(c-3),52.7(c-1”),36.8(c-2”),35.0(c-8),27.6(c-5”),17.3(c-3”),11.5(c-4”)；(+)-hr-esimsm/z355.1458[m+h]+(calcdforc20h22cln3o,355.1451)。實(shí)施例14：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-異戊基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺的制備第一步，稱取2-甲基吲哚乙酸(1.13g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴丁烷(1.2g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-(1-異戊基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-(1-異戊基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色膠狀物n-(3-氯吡啶-4-基)-2-(1-異戊基-2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙酰胺(1.4g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.35(4h,m,n-h,h-2’,5’,6’),7.55(1h,d,j＝7.0hz,h-4),7.40(1h,d,j＝8.5hz,h-7),7.14(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.04(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.21(2h,t,j＝8.0hz,h-1”),3.94(2h,s,h-8),2.50(3h,s,h-2a),1.74(1h,m,h-3”),1.63(2h,m,h-2”),1.00(6h,d,j＝6.5hz,h-4”,5”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.1(c-9),149.8(c-2’),149.7(c-6’),142.3(c-4’),137.1(c-7a),135.8(c-2),128.4(c-3’),122.0(c-6),120.2(c-5’),119.8(c-3a),118.5(c-4),114.5(c-4),110.0(c-7),104.3(c-3),42.3(c-1”),39.7(c-2a),34.1(c-8),26.8(c-3”),22.8(c-2”),10.3(c-4”,5”)；(+)-hr-esimsm/z369.1608[m+h]+(calcdforc21h24cln3o,369.1608)。實(shí)施例15：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入3,3-二甲基溴丁烷(1.5g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(2-叔丁基乙基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(2-叔丁基乙基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3,3-二甲基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(1.1g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.57(1h,brs,n-h),8.36(3h,m,h-2’,5’,6’),7.63(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.45(2h,m,h-2,7),7.20(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.26(2h,m,h-1”),3.98(2h,s,h-8),1.76(2h,m,h-2”),1.04(9h,s,h-4”,5”,6”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),137.4(c-7a),128.7(c-3a),128.6(c-2),122.7(c-6),120.1(c-5),120.0(c-3’),119.6(c-4),114.7(c-5’),110.6(c-7),107.7(c-3),44.6(c-1”),43.4(c-2”),34.9(c-8),30.5(c-3”),29.5(c-4”,5”,6”)；(+)-hr-esimsm/z369.1611[m+h]+(calcdforc21h24cln3o,369.1608)。實(shí)施例16：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(2-乙基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入2-乙基溴丁烷(1.5g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(2-乙基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(2-乙基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色晶體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(2-乙基丁基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(1.2g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.54(1h,brs,n-h),8.37(3h,m,h-2’,5’,6’),7.62(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.45(2h,m,h-2,7),7.19(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.12(2h,d,j＝7.5hz,h-1”),3.99(2h,s,h-8),1.89(1h,m,h-2”),1.35(4h,m,h-3”,5”),0.91(6h,t,j＝7.5hz,h-4”,6”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.3(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),137.9(c-7a),129.4(c-2),128.5(c-3a),122.7(c-6),120.1(c-5),120.0(c-3’),119.6(c-4),114.7(c-5’),110.7(c-7),107.5(c-3),50.2(c-1”),42.5(c-2”),35.0(c-8),24.0(c-3”,5”),10.9(c-4”,6”)；(+)-hr-esimsm/z369.1611[m+h]+(calcdforc21h24cln3o,369.1608)。實(shí)施例17：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(2-氰基乙基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴丙氰(1.2g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(2-氰基乙基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(2-氰基乙基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(2-氰基乙基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(0.8g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.63(1h,brs,n-h),8.40(1h,s,h-2’),8.35(2h,s,h-5’,6’),7.66(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.57(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.51(1h,s,h-2),7.23(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.11(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.60(2h,t,j＝6.5hz,h-1”),4.02(2h,s,h-8),3.04(2h,t,j＝6.5hz,h-2”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.1(c-9),149.8(c-2’),149.7(c-6’),142.4(c-4’),137.3(c-7a),128.8(c-3”),128.5(c-2),123.1(c-6),120.6(c-5),120.2(c-3a),119.8(c-4),118.7(c-3’),114.9(c-5’),110.6(c-7),108.8(c-3),42.6(c-1”),34.8(c-8),19.5(c-2”)；(+)-hr-esimsm/z338.0942[m+h]+(calcdforc18h16cln4o,338.0934)。實(shí)施例18：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-羥基丙基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入3-溴丙醇(1.2g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(3-羥基丙基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(3-羥基丙基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-羥基丙基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(0.4g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.60(1h,brs,n-h),8.39(3h,m,h-2’,5’,6’),7.64(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.52(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.47(1h,s,h-2),7.21(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.09(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.38(2h,t,j＝7.0hz,h-1”),4.01(2h,s,h-8),3.59(2h,m,h-2”),2.06(3h,m,h-3”,-oh)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),137.6(c-7a),129.0(c-3’),128.5(c-6),122.7(c-2),120.1(c-5),119.6(c-4),114.7(c-3a),110.7(c-7),107.5(c-3),59.1(c-1”),43.4(c-3”),34.9(c-8),34.1(c-2”)；(+)-hr-esimsm/z343.1094[m+h]+(calcdforc18h18cln3o2,343.1088)。實(shí)施例19：2-[1-(丁基-3-烯-1-基)-1-氫-吲哚-3-基]-n-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入1-溴-3-丁烯(1.3g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(丁基-3-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(丁基-3-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺黃色固體2-[1-(丁基-3-烯-1-基)-1-氫-吲哚-3-基]-n-(3-氯吡啶-4-基)乙酰胺(1.0g)。1hnmr(400mhz,acetone-d6):δ8.57(1h,brs,n-h),8.38(3h,m,h-2’,5’,6’),7.62(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.49(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.45(1h,s,h-2),7.20(1h,t,j＝7.2hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.2hz,h-5),5.85(1h,m,h-3”),5.03(2h,m,h-4”),4.31(2h,t,j＝7.2hz,h-1”),3.98(2h,s,h-8),2.62(2h,m,h-2”)；13cnmr(400mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.9(c-2’),149.8(c-6’),142.4(c-4’),137.6(c-7a),136.0(c-2),128.8(c-3),128.6(c-3’),122.7(c-6),120.2(c-5),119.6(c-3’),119.6(c-4),117.4(c-5’),114.8(c-3a),110.7(c-7),107.7(c-3),46.3(c-1”),35.4(c-8),35.0(c-2”)；(+)-hr-esimsm/z339.1145[m+h]+(calcdforc19h19cln3o,339.1138)。實(shí)施例20：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-氰基丙基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入溴丁氰(1.4g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(3-氰基丙基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(3-氰基丙基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到淺棕色膠狀物n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-氰基丙基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(0.8g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.61(1h,brs,n-h),8.40(1h,s,h-2’),8.35(2h,m,h-5’,6’),7.65(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.52(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.48(1h,s,h-2),7.22(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.10(1h,t,j＝7.5hz,h-5),4.40(2h,t,j＝7.0hz,h-1”),4.01(2h,s,h-8),2.48(2h,t,j＝7.0hz,h-3”),2.24(2h,m,h-2”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.9(c-2’),149.8(c-6’),142.5(c-4’),137.5(c-7a),128.7(c-4”),128.6(c-2),122.9(c-6),120.4(c-5),120.2(c-3a),119.8(c-4),114.9(c-5’),110.5(c-7),108.3(c-3),45.2(c-1”),34.8(c-8),27.1(c-3”),14.8(c-2”)；(+)-hr-esimsm/z352.1093[m+h]+(calcdforc19h17cln4o,352.1091)。實(shí)施例21：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-戊基-4-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入1-溴-4-戊烯(1.4g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(戊基-4-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(戊基-4-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到紅棕色膠狀物n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(3-戊基-4-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(1.3g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.57(1h,brs,n-h),8.36(3h,m,h-2’,5’,6’),7.63(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.46(2h,m,h-2,7),7.20(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.5hz,h-5),5.84(1h,m,h-4”),4.98(2h,m,h-5”),4.25(2h,t,j＝7.0hz,h-1”),3.99(2h,s,h-8),2.09(2h,m,h-2”),1.95(2h,m,h-3”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),138.6(c-2),137.6(c-7a),128.8(c-4”),128.6(c-3a),122.7(c-6),120.2(c-5),120.0(c-4),119.8(c-3’),115.6(c-5”),114.7(c-5’),110.7(c-7),107.7(c-3),46.1(c-1”),35.0(c-8),31.5(c-2”)；(+)-hr-esimsm/z353.13[m+h]+(calcdforc20h20cln3o,353.1295)。實(shí)施例22：n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(己基-5-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺的制備第一步，稱取吲哚乙酸(1.05g)，加入dmf(5ml)中攪拌溶解，降溫至0～5℃攪拌；加入60％氫化鈉(0.72g)，攪拌10min，加入1-溴-5-己烯(1.5g)，0～5℃反應(yīng)0.5h，緩慢升至室溫反應(yīng)2h；加入乙酸乙酯(40ml)，水(40ml)；快速攪拌，2min內(nèi)滴加6n鹽酸溶液10ml，攪拌5min；分相，水相用乙酸乙酯(20ml)萃取，分相，合并乙酸乙酯相；加入飽和食鹽水(30ml)快速攪拌5min，分相，乙酸乙酯相50℃減壓除去溶劑得到第一步產(chǎn)物粗品2-[1-(己基-5-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酸。第二步，第一步產(chǎn)物2-[1-(己基-5-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酸加入二氯甲烷(20ml)中攪拌，室溫下加入edci(1.27g)，攪拌溶解；加入3-氯-4-氨基吡啶(0.9g)，dmap(0.15g)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h；加入水(10ml)快速攪拌10min，分相；有機(jī)相加入飽和食鹽水(10ml)攪拌10min，分相；有機(jī)相經(jīng)柱色譜分離，用乙酸乙酯-石油醚(1:3)洗脫，得到紅棕色膠狀物n-(3-氯吡啶-4-基)-2-[1-(己基-5-烯-1-基)-1h-吲哚-3-基]乙酰胺(1.4g)。1hnmr(500mhz,acetone-d6):δ8.56(1h,brs,n-h),8.36(3h,m,h-2’,5’,6’),7.62(1h,d,j＝8.0hz,h-4),7.48(1h,d,j＝8.0hz,h-7),7.44(1h,s,h-2),7.19(1h,t,j＝7.5hz,h-6),7.07(1h,t,j＝7.5hz,h-5),5.76(1h,m,h-5”),4.96(2h,m,h-6”),4.25(2h,t,j＝7.0hz,h-1”),3.99(2h,s,h-8),2.07(2h,m,h-4”),1.87(2h,m,h-2”),1.43(2h,m,h-3”)；13cnmr(500mhz,acetone-d6):δ171.2(c-9),149.8(c-2’,6’),142.4(c-4’),139.2(c-2),137.6(c-7a),128.8(c-6”),128.5(c-3a),122.7(c-6),120.1(c-5),120.0(c-4),119.6(c-3’),115.1(c-5”),114.7(c-5’),110.7(c-7),107.7(c-3),46.5(c-1”),35.0(c-8),34.0(c-4”),30.6(c-2”),26.9(c-3”)；(+)-hr-esimsm/z367.1456[m+h]+(calcdforc21h22cln3o,367.1451)。藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例1、抗hiv病毒活性(1)重組病毒篩選原理本模型應(yīng)用vsvg/hiv重組病毒模型技術(shù)，將表達(dá)水泡性口膜炎病毒外殼蛋白(vesicularstomatitisvirusglycoprotein,vsv-g)和表達(dá)hiv-1核心基因(pnl4-3.可為野生株或含突變位點(diǎn)的耐藥株)的質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染至293t細(xì)胞，細(xì)胞表達(dá)的vsv-g與hiv-1核心可組裝成重組病毒。該重組病毒的特點(diǎn)是將hiv基因組中env、vpr和nef基因敲除，因此重組病毒顆粒僅能單次感染細(xì)胞并且在細(xì)胞內(nèi)能復(fù)制，不具有再次包裝和繁殖的能力，可在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行操作；在nef基因處引入表達(dá)熒光素酶基因，通過測(cè)定報(bào)告基因表達(dá)即可反應(yīng)hiv的復(fù)制水平[曹穎莉郭穎.應(yīng)用假病毒技術(shù)研究hiv-1復(fù)制抑制劑.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，43:253-258.]。(2)實(shí)驗(yàn)方法感染前一天，將293t細(xì)胞按細(xì)胞數(shù)5×104/孔接種到24孔板中。用dmso溶解本實(shí)施例中的化合物或陽性藥物(奈韋拉平或依法韋侖)。感染前15分鐘加入待測(cè)化合物/陽性藥物(dmso終濃度為0.1％)，以dmso為溶劑對(duì)照，以奈韋拉平和依法韋侖為陽性對(duì)照。再加入0.5ml重組病毒液(根據(jù)p24濃度將病毒原液稀釋至0.1–0.5ngp24/ml)。感染后48h，去除培養(yǎng)基，每孔加入50μl細(xì)胞裂解液(promega)裂解，取20μl細(xì)胞裂解產(chǎn)物加入至30μl熒光素酶底物中，混勻，用fb12熒光檢測(cè)器測(cè)定細(xì)胞中熒光素酶的相對(duì)活性，其活性強(qiáng)弱反應(yīng)hiv復(fù)制水平強(qiáng)弱，以dmso為對(duì)照，結(jié)果見表1和表2。(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果1)、對(duì)野生hiv復(fù)制活性評(píng)價(jià)結(jié)果本發(fā)明研究了實(shí)施例化合物1-22抗hiv-1活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)21個(gè)化合物有較強(qiáng)抑制野生hiv-1活性(半數(shù)抑制濃度30nm～9μm，表1)，其中實(shí)施例14、16活性與臨床一線非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥物奈韋拉平相當(dāng)，實(shí)施例12、13活性優(yōu)于奈韋拉平，結(jié)果見表1和表2。表1.部分化合物體外抑制野生hiv-1復(fù)制活性評(píng)價(jià)結(jié)果實(shí)施例號(hào)ic50(μm)實(shí)施例號(hào)ic50(μm)18.3140.0531.2150.1540.6160.0555.8170.660.5189.070.2190.380.7200.590.3210.14100.3220.09110.1奈韋拉平0.05120.04依法韋侖0.001130.032)、對(duì)耐藥hiv-1復(fù)制活性評(píng)價(jià)結(jié)果hiv-1是rna病毒，其逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能，導(dǎo)致該病毒復(fù)制的保真度較低，在藥物選擇性壓力下，突變耐藥株得以生存，野生型則被抑制，從而使耐藥株大量增殖，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，是艾滋病治療的難點(diǎn)?？拱滩》呛塑疹惸孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(nvp)、地拉韋啶(dlv)和依法維綸(efv)經(jīng)十余年臨床應(yīng)用，患者體內(nèi)已存在耐藥毒株。etr和rpv分別于2009年和2011年批準(zhǔn)上市。臨床研究顯示，患者服用藥物48周后，體內(nèi)即會(huì)出現(xiàn)針對(duì)這兩種藥物的耐藥病毒。因此持續(xù)研發(fā)針對(duì)耐藥hiv-1毒株的藥物仍是抗病毒藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要課題，本發(fā)明測(cè)定了2個(gè)目標(biāo)化合物對(duì)臨床出現(xiàn)幾率最高的兩種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥突變毒株hiv-1rt-k103n(出現(xiàn)幾率11％)和hiv-1rt-y181c(出現(xiàn)幾率3％)的抑制活性[曹穎莉,李少雄,陳虹,郭穎.非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥型hiv-1藥理評(píng)價(jià)體系的建立,藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44:355-361.]，結(jié)果顯示這兩個(gè)化合物對(duì)兩種耐藥毒株的抑制活性及耐藥倍數(shù)均優(yōu)于奈韋拉平(表2)。表2.部分化合物體外抑制耐藥hiv-1復(fù)制活性評(píng)價(jià)結(jié)果實(shí)驗(yàn)例2、抗流感病毒活性(1)流感病毒的制備：為檢測(cè)化合物的抗流感作用，我們制備了人流感病毒甲型a/puertorico/8/1934(h1n1)、甲型a/湖北洪山/50/2005(h1n1)、甲型a/京防262/95(h1n1)、甲型a/京防/359/95(h3n2)、甲型a/冀防/15/90(h3n2)和乙型b/江西新建/bv/39/2008，制備方法如下：將病毒儲(chǔ)液接種9日齡雞胚的尿囊腔和羊膜腔，35℃培養(yǎng)雞胚2-3天后，收獲尿囊液和羊水中的病毒，離心后分裝，-70℃保存。選用適合流感病毒生長(zhǎng)的敏感細(xì)胞株系mdck細(xì)胞(犬腎細(xì)胞)為病毒感染細(xì)胞，dmem+0.2％bsa+2μg/mltpck為病毒維持液，將病毒液作10倍梯度稀釋接種于mdck細(xì)胞，每個(gè)梯度設(shè)3個(gè)復(fù)孔，37℃培養(yǎng)3天后，觀察細(xì)胞病變，并按照reed-muench方法計(jì)算病毒半數(shù)感染量(tcid50)。(2)化合物抑制流感病毒感染宿主細(xì)胞的細(xì)胞病變感染前一天，按每孔3×104個(gè)細(xì)胞的密度將mdck細(xì)胞接種于96孔板，細(xì)胞培養(yǎng)基為dmem+10％fbs(gibco)，細(xì)胞培養(yǎng)條件為37℃，5％co2。感染當(dāng)天，mdck細(xì)胞長(zhǎng)至90-100％滿后棄去細(xì)胞培養(yǎng)液，將細(xì)胞用pbs溶液(ph7.4)洗滌2次，用無血清dmem培養(yǎng)基洗滌1次(排除血清對(duì)流感病毒感染宿主細(xì)胞的干擾)。將流感病毒甲型a/puertorico/8/1934(h1n1)、甲型a/湖北洪山/50/2005(h1n1)、甲型a/京防262/95(h1n1)、甲型a/冀防/15/90(h3n2)和乙型b/江西新建/bv/39/2008病毒液分別稀釋至100tcid50、316tcid50、100tcid50、100tcid50和43tcid50，加入細(xì)胞孔中，同時(shí)設(shè)不加病毒的正常細(xì)胞對(duì)照組和只加病毒、不加化合物的病毒對(duì)照組，37℃孵育2小時(shí)后棄去病毒溶液，用pbs溶液(ph7.4)洗滌2次，用無血清dmem培養(yǎng)基洗滌1次。用病毒維持液稀釋化合物，每孔100μl，每組設(shè)4個(gè)復(fù)孔，37℃，5％co2培養(yǎng)3天后觀察細(xì)胞病變(cpe)，并按照reed-muench方法計(jì)算化合物抑制病毒感染的半數(shù)抑制濃度(ic50)。(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明研究了實(shí)施例化合物1-22抗流感病毒活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)18個(gè)化合物有較強(qiáng)抑制a/puertorico/8/1934(h1n1)感染活性(半數(shù)抑制濃度0.64μm～65μm，表3)，其中實(shí)施例化合物6、12、15、16和21活性優(yōu)于臨床一線藥物利巴韋林。發(fā)明人還測(cè)定了這5個(gè)化合物抗甲型流感病毒a/湖北洪山/50/2005(h1n1)、甲型a/京防262/95(h1n1)、甲型a/京防/359/95(h3n2)、甲型a/冀防/15/90(h3n2)和乙型b/江西新建/bv/39/2008感染活性，結(jié)果顯示，它們的活性均優(yōu)于臨床一線藥物達(dá)菲(表4)。此結(jié)果表明，此類化合物不僅對(duì)甲型流感病毒有良好的抑制作用，對(duì)乙型流感病毒復(fù)制的阻斷效果也優(yōu)于現(xiàn)有藥物，即此類化合物具有廣譜抗流感作用。表3化合物對(duì)流感病毒a/puertorico/8/1934(h1n1)感染活性評(píng)價(jià)結(jié)果化合物ic50(μm)化合物ic50(μm)154.2132.0265.0140.6433.2151.545.9161.565.9191.672.1202.882.4211.592.8221.5115.9利巴韋林15.0125.9表4化合物對(duì)流感病毒甲型a/湖北洪山/50/2005(h1n1)、甲型a/京防262/95(h1n1)、甲型a/京防/359/95(h3n2)、甲型a/冀防/15/90(h3n2)和乙型b/江西新建/bv/39/2008感染活性評(píng)價(jià)結(jié)果nd:notdetect。當(dāng)前第1頁12