本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種一鍋法合成2,4-二烯基取代吲哚化合物的方法以及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

吲哚類化合物是自然界中分布最廣的雜環(huán)化合物，作為醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和其它精細(xì)化工產(chǎn)品的中間體，其應(yīng)用越來(lái)越廣。近年來(lái)，有機(jī)熒光材料已經(jīng)成為發(fā)光材料領(lǐng)域中最為活躍的研究課題之一。吲哚是一種由紫外光激發(fā)的熒光試劑，由于其顯著的熒光位移變化，吲哚可應(yīng)用于雙波長(zhǎng)比率法實(shí)驗(yàn)，從而可以避免染色不均、光致褪色等問(wèn)題，得到廣泛應(yīng)用。本發(fā)明圍繞該領(lǐng)域，選用具有電荷給予能力的吲哚發(fā)色基團(tuán)為主要結(jié)構(gòu)單元，通過(guò)改變吲哚環(huán)以及乙烯基上的取代基團(tuán)來(lái)設(shè)計(jì)不同的結(jié)構(gòu)，以得到最優(yōu)的熒光化合物。以下是一些具有典型的吲哚類的熒光化合物：

Wattenberg報(bào)道(Cancer Res.1983,43,2448)：人們大量食用的十字花科蔬菜所含的微量吲哚類化合物是抑制癌癥發(fā)生的因素之一。大量研究表明,吲哚-3-甲醇有較好的抗致癌作用(Anticancer Res.1996,16,2709)。長(zhǎng)春新堿和靛玉紅等抗癌藥都含有吲哚或類吲哚結(jié)構(gòu),所以吲哚類化合物在抗癌方面也有不可忽視的作用。

文獻(xiàn)報(bào)道中合成二烯基取代吲哚的主要方法有：1)Ulf Pindur和Reinhard Adam利用吲哚-2-甲醛，吲哚-3-甲醛或者吲哚-2,3-二甲醛與磷葉立德進(jìn)行Wittig反應(yīng)得到2,3-二烯基取代吲哚(U.Pindur,R.Adam,Helv.Chim.Acta.1990,73,827)；2)Peter Langer和Munawar Hussain利用2,3-二溴吲哚與端位烯基化合物以Pd(OAc)₂為催化劑，SPhos為配體進(jìn)行Heck反應(yīng)，從而合成2,3-二烯基取代吲哚(M.Hussain,S.-M.Tengho Toguem,R.Ahmad,Thanh Tùng,I.Knepper,A.Villinger,P.Langer,Tetrahedron 2011,67,5304.)。鑒于上述合成方法具有一定的局限性，比如反應(yīng)物的合成需要額外的步驟，而且條件也比較苛刻，對(duì)于合成2,4-二苯乙烯基取代吲哚的結(jié)構(gòu)也有局限性。近年來(lái)，小分子有機(jī)熒光化合物逐漸引起人們的關(guān)注，而且對(duì)于2,4-二烯基取代吲哚的光學(xué)性質(zhì)至今很少進(jìn)行研究。因此，發(fā)展高效合成2,4-二烯基取代吲哚化合物的方法具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種一鍋法合成2,4-二烯基取代吲哚化合物的方法，該方法步驟簡(jiǎn)單，原料容易得到，而且能高效地合成2,4-二烯基取代吲哚化合物，對(duì)于2,4-二苯乙烯基取代吲哚也能以較好的收率制得。

一種一鍋法合成2,4-二烯基取代吲哚化合物的方法，包括如下步驟：將吲哚甲酸、乙烯類化合物、[Cp*RhCl₂]₂(五甲基環(huán)戊二烯氯化銠二聚體)、堿式碳酸銅、醋酸鉀以及六氟銻酸銀加入到有機(jī)溶劑中，加熱進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后，后處理得到所述的2,4-二烯基取代吲哚化合物；

所述的芳香胺的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：

所述的乙烯類化合物的結(jié)構(gòu)如式(III)所示：

所述的2,4-二烯基取代吲哚化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

式(I)～(III)中，R¹為氫、C₁～C₅烷氧基、鹵素；

R²為C₁～C₅烷氧羰基、取代或者為取代的苯基，所述的苯基上的取代基選自C₁～C₅酯基、三氟甲基或鹵素中的一個(gè)或者多個(gè)。

本發(fā)明中，通過(guò)采用特定催化劑、堿和添加劑，使吲哚甲酸、乙烯類化合物得C-H鍵活化、烯基化和脫羧化反應(yīng)同時(shí)發(fā)生，操作條件簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高。

反應(yīng)式如下：

作為優(yōu)選，R¹為氫、甲氧基、氟、氯或溴，此時(shí)，所述的吲哚甲酸容易得到，并且反應(yīng)的產(chǎn)率較高。

作為優(yōu)選，R²為甲氧羰基、取代或者為取代的苯基，所述的苯基上的取代基選自氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或酯基，此時(shí)，所述的乙烯類化合物容易得到，并且反應(yīng)的產(chǎn)率較高。

所述的吲哚甲酸和苯乙烯的價(jià)格較便宜，在自然界中廣泛存在，所述的苯乙烯用量為過(guò)量，作為優(yōu)選，以摩爾量計(jì)，吲哚甲酸：乙烯類化合物：[Cp*RhCl₂]₂：堿式碳酸銅：六氟銻酸銀：醋酸鉀：＝1：3～4：0.05：2～2.1：0.2：1～1.2。

本發(fā)明中，所用的催化劑為五甲基環(huán)戊二烯氯化銠二聚體，該催化劑相對(duì)于其他銠金屬催化劑活性較高，反應(yīng)條件溫和，而且反應(yīng)效率較高。所用的堿式碳酸銅價(jià)格便宜，在此反應(yīng)中很大地促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行。所用的六氟銻酸銀添加量較少，相對(duì)于其他添加劑來(lái)說(shuō)，對(duì)反應(yīng)起到?jīng)Q定性的作用，并且使反應(yīng)非常高效。所用的醋酸鉀具有中等堿性，能有效的使反應(yīng)的產(chǎn)率提高。

作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為110～120℃，反應(yīng)的時(shí)間為20～24小時(shí)。反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)增加反應(yīng)成本，相反則難以保證反應(yīng)的完全。

本發(fā)明中，能將原料充分溶解的有機(jī)溶劑都能使反應(yīng)發(fā)生，但反應(yīng)效率差別較大，優(yōu)選為非質(zhì)子性溶劑，非質(zhì)子性溶劑能夠有效地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行；作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為DMF或者二氯甲烷；作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷，此時(shí)，各種原料都能以較高的轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。

所述的有機(jī)溶劑的用量能將原料較好的溶解即可，一般情況下，0.1mmol的吲哚甲酸使用的有機(jī)溶劑的量約為1mL。

作為優(yōu)選，所述的2,4-二烯基取代吲哚化合物為式(I-1)-式(I-10)所示化合物中的一種：

本發(fā)明中，可選用的后處理過(guò)程包括：萃取，洗滌，干燥，硅膠拌樣，最后經(jīng)過(guò)柱層析純化得到相應(yīng)的2,4-二烯基取代吲哚化合物，采用柱層析純化為本領(lǐng)域常用的技術(shù)手段。

上述制備方法中，所述的吲哚甲酸、苯乙烯、[Cp*RhCl₂]₂、堿式碳酸銅、六氟銻酸銀以及醋酸鉀一般采用市售產(chǎn)品，都能從市場(chǎng)上方便地得到。

同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：該制備方法比較簡(jiǎn)單，易于操作，后處理簡(jiǎn)便；反應(yīng)原料容易得到，底物可設(shè)計(jì)性強(qiáng)，可根據(jù)實(shí)際需要設(shè)計(jì)合成出所需結(jié)構(gòu)的化合物，并且可以通過(guò)改變吲哚甲酸或者苯乙烯上的取代基，從而改變產(chǎn)物2,4-二烯基吲哚的光學(xué)性質(zhì)。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖2為實(shí)施例2得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖3為實(shí)施例3得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖4為實(shí)施例4得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖5為實(shí)施例5得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖6為實(shí)施例6得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖7為實(shí)施例7得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖8為實(shí)施例8得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖9為實(shí)施例9得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；

圖10為實(shí)施例10得到的化合物的紫外-可見(jiàn)吸收光譜和熒光光譜圖；其中，紫外-可見(jiàn)吸收光譜在Shimadzu UV-2450光譜儀上進(jìn)行測(cè)試。熒光發(fā)射光譜在Shimadzu RF-5301PC熒光分光光度計(jì)上進(jìn)行測(cè)定。測(cè)試條件均為室溫下使用二氯甲烷作溶劑(氫化鈣處理)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，以下具體實(shí)施例都是本發(fā)明的最優(yōu)實(shí)施方式。

實(shí)施例1～10

按照表1的原料配比在35ml的Schlenk管中加入吲哚甲酸(0.1mmol)、乙烯類化合物(0.4mmol)、[Cp*RhCl₂]₂(0.005mmol)、堿式碳酸銅(0.21mmol)、六氟銻酸銀(0.02mmol)以及醋酸鉀(0.1mmol)和有機(jī)溶劑1ml，混合攪拌均勻，按照表2的反應(yīng)條件反應(yīng)完成后，萃取，洗滌，干燥，硅膠拌樣，經(jīng)過(guò)柱層析純化得到相應(yīng)的2,4-二烯基取代吲哚化合物(Ⅰ)，反應(yīng)過(guò)程如下式所示：

表1實(shí)施例1～10的原料配比

表2實(shí)施例1～10的反應(yīng)條件和反應(yīng)結(jié)果

表1和表2中，T為反應(yīng)溫度，t為反應(yīng)時(shí)間，COOMe為甲氧基羰基，OMe為甲氧基，CF₃為三氟甲基，Ph為苯基。

實(shí)施例1～10制備得到部分化合物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)：

(2E,2'E)-dimethyl 3,3'-(1-methyl-1H-indole-2,4-diyl)diacrylate(I-1)

R_f 0.51(hexane/EtOAc＝5/1).Yellow-green solid.Isolated yield:29.0mg,97％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.042(d,J＝16Hz,1H),7.761-7.805(m,1H),7.323-7.359(m,2H),7.259(dd,J₁＝4.0Hz,J₂＝7.2Hz,1H),7.204(s,1H),6.531-6.619(m,2H),3.839(d,J＝3.2Hz,6H),3.812(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.760,167.268,143.032,139.410,136.065,132.255,127.075,126.521,123.462,121.054,119.032,118.334,111.659,101.923,51.904,51.738,30.222.HRMS(ESI-TOF)calcd for C₁₇H₁₇NO₄([M+H⁺]):300.1236,found:300.1238.

1-methyl-2,4-distyryl-1H-indole(I-2)

R_f 0.52(hexane/EtOAc＝20/1).Red solid.Isolated yield:25.8mg,77％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.510(d,J＝5.6Hz,2H),7.435-7.475(m,3H),7.253-7.3410(m,5H),7.218(d,J＝10.0Hz,1H),7.180(d,J＝7.2Hz,2H),7.085-7.130(m,3H),7.052(d,J＝16.0Hz,1H),7.003(s,1H),3.671(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ138.814,138.750,138.073,137.162,131.226,129.349,129.204,128.741,127.985,127.429,127.241,126.608,126.564,126.542,122.050,117.612,116.922,108.587,97.767,30.070.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₅H₂₁N(M⁺):335.1674,found:335.1674.

2,4-bis(4-fluorostyryl)-1-methyl-1H-indole(I-3)

R_f 0.50(hexane/EtOAc＝20/1).Brown solid.Isolated yield:26.3mg,71％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.535-7.570(m,2H),7.485-7.520(m,2H),7.440(d,J＝16.0Hz,1H),7.331(dd,J₁＝3.2Hz,J₂＝5.6Hz,1H),7.183-7.245(m,4H),7.052-7.091(m,6H),3.806(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ163.764,163.484,161.300,161.026,138.702,138.664,134.211,134.171,133.309,133.289,130.034,129.175,128.064,127.979,127.895,126.970,126.950,126.466,122.057,117.570,116.647,116.637,115.931,115.711,115.504,108.580,97.591,30.077.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₅H₁₉F₂N(M⁺):371.1486,found:371.1490.

2,4-bis(4-chlorostyryl)-1-methyl-1H-indole(I-4)

R_f 0.43(hexane/EtOAc＝20/1).Orange solid.Isolated yield:33.4mg,83％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.525(d,J＝2.0Hz,2H),7.506-7.516(m,1H),7.448-7.475(m,1H),7.331-7.358(m,5H),7.254(d,J＝1.6Hz,1H),7.211-7.227(m,3H),7.167(d,J＝6.8Hz,2H),7.084(s,1H),3.820(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ138.778,138.536,136.487,135.571,135.551,132.907,129.877,129.008,128.838,127.899,127.741,127.642,126.477,122.192,117.800,117.361,108.809,97.910,30.107.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₅H₁₉Cl₂N(M⁺):403.0895,found:403.0890.

1-methyl-2,4-bis(4-(trifluoromethyl)styryl)-1H-indole(I-5)

R_f 0.46(hexane/EtOAc＝20/1).Brown solid.Isolated yield:37.6mg,67％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.644-7.678(m,2H),7.622(s,6H),7.594(d,J＝8.8Hz,1H),7.367-7.387(m,1H),7.272-7.320(m,1H),7.218-7.255(m,4H),7.139(s,1H),3.828(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ141.391,140.439,138.904,138.258,129.546,128.866,128.822,127.717,126.535,125.842,125.807,125.770,125.731,125.673,125.651,125.565,122.460,119.140,118.235,109.291,98.444,30.219,30.134,29.741,29.697.HRMS(EI-TOF)calcd for C₂₇H₁₉F₆N(M⁺):471.1422,found:471.1426.

Dimethyl 4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(1-methyl-1H-indole-2,4-diyl)bis(ethene-2,1-diyl)Dibenzoate(I-6)

R_f 0.33(hexane/EtOAc＝5/1).Brown solid.Isolated yield:33.9mg,75％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.037(d,J＝8.4Hz,4H),7.606-7.646(m,5H),7.384(d,J＝7.2Hz,2H),7.283-7.330(m,4H),7.247-7.265(m,1H),3.925(s,6H),3.817(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.019,167.798,136.487,142.557,137.225,130.948,130.212,130.109,130.035,129.968,129.540,129.418,129.150,128.884,128.587,128.037,126.964,126.636,126.255,121.742,111.703,109.354,99.510,52.129,52.085,33.065.HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₉H₂₅NO₄([M+H⁺]):452.1862,found:452.1872.

Dimethyl 4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(5-fluoro-1-methyl-1H-indole-2,4-diyl)bis(ethene-2,1-diyl)dibenzoate(I-7)

R_f 0.28(hexane/EtOAc＝5/1).Brown solid.Isolated yield:26.3mg,56％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.044(d,J＝7.2Hz,4H),7.915(d,J＝1.6Hz,1H),7.620-7.662(m,2H),7.578-7.599(m,2H),7.444-7.494(m,1H),7.301-7.334(m,1H),7.250-7.261(m,2H),7.119-7.148(m,2H),3.925(d,J＝7.2Hz,6H),3.894(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.985,166.783,141.243,141.301(d,J_C-F＝120.08Hz),139.091,135.216,131.273(d,J_C-F＝33.2Hz),130.471,130.156,130.039,129.973,129.804,129.301,128.954,126.332(d,J_C-F＝11.2Hz),123.642,118.832,113.042(d,J_C-F＝105.2Hz),111.169,111.077,111.024,109.618(d,J_C-F＝46.4Hz),108.352,108.099,99.204,99.149,52.182,52.121,34.320.HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₉H₂₄FNO₄([M+H⁺]):470.1768,found:470.1774.

Dimethyl 4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(5-chloro-1-methyl-1H-indole-2,4-diyl)bis(ethene-2,1-diyl)dibenzoate(I-8)

R_f 0.28(hexane/EtOAc＝5/1).Brown solid.Isolated yield:25.2mg,52％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.027-8.072(m,4H),7.741(d,J＝16.4Hz,1H),7.665(d,J＝8.4Hz,2H),7.578(d,J＝8.4Hz,2H),7.361(d,J＝8.4Hz,1H),7.217-7.260(m,3H),7.127-7.165(m,2H),7.117-7.125(m,1H),3.935(d,J＝4.2Hz,6H),3.823(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.948,166.766,142.251,141.184,139.331,137.370,132.237,130.559,130.158,130.074,129.336,129.079,128.036,126.492,126.355,126.062,123.537,118.711,109.947,99.699,52.188 52.147,30.181.HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₉H₂₄ClNO₄([M+H⁺]):486.1472,found:486.1480.

dimethyl 4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(5-bromo-1-methyl-1H-indole-2,4-diyl)bis--(ethene-2,1-diyl)dibenzoate(I-9)

R_f 0.28(hexane/EtOAc＝5/1).Brown solid.Isolated yield:27.5mg,52％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.056(dd,J₁＝8.4Hz,J₂＝11.6Hz,4H),7.661-7.702(m,3H),7.584(d,J＝8.4Hz,2H),7.404(d,J＝8.4Hz,1H),7.273-7.332(m,2H),7.255(d,J＝4.4Hz,2H),7.095-7.125(m,1H),3.938(d,J＝5.6Hz,6H),3.835(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.946,166.779,142.147,141.180,139.154,137.833,132.387,130.613,130.539,130.154,130.096,129.343,129.110,128.612,127.722,126.971,126.503,126.388,126.354,125.279,118.677,116.138,111.541,110.247,99.781,52.196,52.152,29.727.HRMS(ESI-TOF)calcd for C₂₉H₂₄BrNO₄([M+H⁺]):530.0967,found:530.1968.

Dimethyl 4,4'-(1E,1'E)-2,2'-(5-methoxy-1-methyl-1H-indole-2,4-diyl)bis--(ethene-2,1-diyl)dibenzoate(I-10)

R_f 0.26(hexane/EtOAc＝5/1).Red solid.Isolated yield:29.9mg,62％.¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.038(d,J＝8.0Hz,4H),7.798(d,J＝16.4Hz,1H),7.656(d,J＝8.0Hz,2H),7.581(d,J＝8.4Hz,2H),7.462-7.534(m,1H),7.252(d,J＝5.2Hz,2H),7.187(d,J＝8.8Hz,1H),7.137(s,1H),6.940(d,J＝8.8Hz,1H),3.928-3.937(m,9H),3.798(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.113,166.819,152.670,143.464,141.459,139.203,134.581,130.124,129.976,129.847,129.108,128.308,126.864,126.308,126.276,126.183,119.145,116.492,109.604,108.856,99.075,57.221,52.160,52.065,29.723.HRMS(ESI-TOF)calcd for C₃₀H₂₇NO₅([M+H⁺]):482.1967,found:482.1965。