本發(fā)明涉及一種醫(yī)用顯像劑制備方法，特別是涉及一種合成¹⁸f乙基膽堿的方法。

背景技術(shù)：

pet-ct是以發(fā)射正電子的放射性核素做為發(fā)射體，稱為正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像，pet是核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最先進(jìn)的顯像設(shè)備，被視為核醫(yī)學(xué)史上劃時(shí)代的里程碑，是最高水平核醫(yī)學(xué)的標(biāo)志，它在腫瘤診斷中具有十分重要的作用。¹⁸f-fdg是目前應(yīng)用最廣泛的腫瘤顯像劑。在多種腫瘤的診斷中發(fā)揮作用，但有些腫瘤用¹⁸f-fdg進(jìn)行珍斷不能得到明確結(jié)論，有的腫瘤甚至不能用¹⁸f-fdg進(jìn)行診斷。因此開發(fā)特異性強(qiáng)、靈敏度高的腫瘤顯像劑已成為一項(xiàng)十分迫切的任務(wù)。膽堿是細(xì)胞膜的組成成分之一，腫瘤組織惡性增生增加了對(duì)膽堿的需求。mri及生化分析等方法發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)膽堿的含量升高，¹¹c膽堿用于前列腺癌及腦腫瘤顯像中獲得了良好的效果。但¹¹c的半衰期太短(20min)，限制了它的使用。為了克服¹¹c膽堿的缺陷，制備半衰期長的¹⁸f膽堿(109min)成為一種熱點(diǎn)議題。

¹⁸f-氟甲基膽堿(¹⁸f-fch)和¹⁸f-氟乙基膽堿(¹⁸f-fech)是兩種重要的¹⁸f標(biāo)記的膽堿類似物它們既被磷酸激酶磷酸化，又參與膜磷脂的合成，¹⁸f-fchpet／ct已用于腦腫瘤、原發(fā)性前列腺癌及其轉(zhuǎn)移病灶、肝癌的檢查診斷，圖像清晰、靈敏度很高。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王明偉等報(bào)道，利用改裝的商品化合成模塊，已能合成¹⁸f-fch，但產(chǎn)率不高，且不穩(wěn)定。

福建省腫瘤醫(yī)院王勁報(bào)道了新的¹⁸f-fch合成方法，但此方法為提高合成收率，使用了三氟甲磺酸銀(triflate-ag)，此試劑對(duì)皮膚腐蝕很強(qiáng)且不易保存，為合成操作帶來不便，反應(yīng)過程中需要在避光的情況下將三氟甲磺酸銀(triflate-ag)恒溫加熱到230℃持續(xù)時(shí)間約2小時(shí)，對(duì)設(shè)備要求較高。

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，¹⁸f-fech在腫瘤組織內(nèi)生物學(xué)行為性質(zhì)幾乎與¹¹c一膽堿一樣，在前列腺癌患者體內(nèi)的pet-ct顯像獲得很好結(jié)果。

hara等利用專門模塊自動(dòng)化合成了¹⁸f-fech，與¹⁸f-fch相比，¹⁸f-fech的合成產(chǎn)率更高更穩(wěn)定，方便臨床應(yīng)用，但該方法缺乏通用性。

近年來，為提高¹⁸f-fech合成效率和穩(wěn)定性，大量的研究改良合成工藝，但普遍使用的合成原料都為進(jìn)口昂貴的tsoch2ch2tso。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種¹⁸f乙基膽堿的方法，本發(fā)明利用較便宜的起始反應(yīng)物2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）合成¹⁸f-fech。合成路線，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)設(shè)備及工藝簡單，易操作，反應(yīng)溫度低，耗能低，從而降低了生產(chǎn)成本；制備過程無廢氣排放，生產(chǎn)安全；整個(gè)合成過程，在鉛制合成熱室中由合成模塊全自動(dòng)化完成，無人為干預(yù)，避免被輻射的風(fēng)險(xiǎn)。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種¹⁸f乙基膽堿的方法，所述方法包括2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）與¹⁸f^-取代反應(yīng)，再高溫將生成中間體brc2h4¹⁸f蒸餾通入n,n-二甲基乙醇胺（dmae）的dmf溶液中，通過sep-pakcm柱除去雜質(zhì)，最后用生理鹽水淋洗得到產(chǎn)品；

具體制備步驟如下：

（1）用回旋加速器質(zhì)子束流連續(xù)轟擊h2¹⁸o，通過¹⁸o(p,n)¹⁸f核反應(yīng)，生產(chǎn)¹⁸f^-，氦氣將¹⁸f^-從靶傳到合成模塊的靶水回收瓶中；

（2）從靶水回收瓶壓出¹⁸f^－通過qma柱，¹⁸f^－被捕獲在qma柱上；

（3）用0.9mlk2.2.2/k2co3溶液將吸附在qma柱上的¹⁸f^－淋洗至反應(yīng)管，然后開始加熱反應(yīng)管除去體系里面的水和乙腈。蒸干后繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入0.5ml無水乙腈，再次加熱蒸干，兩次加熱蒸發(fā)溶劑，確保反應(yīng)體系里沒有水的存在；

（4）加入鄰二氯苯溶解的brc2h4otf至反應(yīng)瓶，進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體brc2h4¹⁸f；

（5）在120℃下加熱將brc2h4¹⁸f蒸出，并將其通入到dmf溶解的n,n-二甲基乙醇胺（dmae）溶液中；brc2h4¹⁸f與dmae在100℃下反應(yīng)10min后冷卻至室溫；

（6）將最終的反應(yīng)液通過sep-pakcm柱進(jìn)行純化，用95%的乙醇進(jìn)行淋洗，沒有參加反應(yīng)的dmae和dmf、鄰二氯苯等雜質(zhì)淋洗下來，流入廢液瓶；然后用注射用水淋洗sep-pakcm再次除雜質(zhì)。最后用生理鹽水淋洗，生理鹽水中的鈉離子與¹⁸f-fech完成離子交換，經(jīng)0.22μm無菌濾膜過濾即得產(chǎn)品。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)與效果是：

本發(fā)明利用較便宜的起始反應(yīng)物2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）合成¹⁸f-fech。合成路線，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)設(shè)備及工藝簡單，易操作，反應(yīng)溫度低，耗能低，從而降低了生產(chǎn)成本；制備過程無廢氣排放，生產(chǎn)安全；整個(gè)合成過程，在鉛制合成熱室中由合成模塊全自動(dòng)化完成，無人為干預(yù)，避免被輻射的風(fēng)險(xiǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。

本發(fā)明利用起始反應(yīng)物2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）為原料合成¹⁸f-fech包括以下步驟：

（1）用回旋加速器以70μa的質(zhì)子束流連續(xù)轟擊h2¹⁸o，通過¹⁸o(p,n)¹⁸f核反應(yīng)，50min后用氦氣將¹⁸f^-從靶傳到合成模塊的靶水回收瓶中。

（2）用0.9mlk2.2.2/k2co3溶液（k2.2.222mg溶于0.7ml乙腈/7mg碳酸鉀溶于0.2ml水）將吸附在qma柱上的¹⁸f^－淋洗至反應(yīng)管，然后開始加熱反應(yīng)管除去體系里面的水和乙腈。蒸干后繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入0.5ml無水乙腈，再次加熱蒸干，反應(yīng)體系中殘留的任何極其微量的水分都會(huì)明顯降低合成效率，所以兩次加熱蒸發(fā)溶劑，是確保反應(yīng)體系里沒有水的存在。

（3）加入鄰二氯苯溶解的brc2h4otf(15μlbrc2h4otf溶解于1.0ml鄰二氯苯)至反應(yīng)瓶，在120℃進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體brc2h4¹⁸f。

（4）繼續(xù)在120℃下加熱將brc2h4¹⁸f蒸出，并將其通入到dmf溶解的n,n-二甲基乙醇胺（dmae）溶液中（500μl的dmae溶解于1ml的dmf）。brc2h4¹⁸f與dmae在100℃下反應(yīng)10min后冷卻至室溫。

（5）將最終的反應(yīng)液通過sep-pakcm柱進(jìn)行純化，sep-pakcm柱為弱陽離子交換柱，¹⁸f-fech被cm柱捕獲。用95%的乙醇進(jìn)行淋洗，此時(shí)乙醇將沒有參加反應(yīng)的dmae和dmf、鄰二氯苯等雜質(zhì)淋洗下來，流入廢液瓶；然后用注射用水淋洗sep-pakcm再次除雜質(zhì)。最后用生理鹽水淋洗，生理鹽水中的鈉離子與¹⁸f-fech完成離子交換，經(jīng)0.22μm無菌濾膜過濾即得產(chǎn)品。

本發(fā)明提供的合成方法，可在任何能滿足合成條件的合成模塊上合成，本發(fā)明沒有特定的限制。本發(fā)明所制得的高效減水劑的減水率較其他減水劑高，且水泥強(qiáng)度提升。對(duì)混凝土材料的敏感性低，特別是針對(duì)強(qiáng)度差的混凝土加入本產(chǎn)品后能得到顯著地改善，而且對(duì)高標(biāo)號(hào)混凝土還有降低其粘度的作用而不影響其強(qiáng)度，從而實(shí)現(xiàn)高層或遠(yuǎn)距離泵送高標(biāo)號(hào)混凝土的目的。

實(shí)施例1

一種以2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）為起始原料合成¹⁸f乙基膽堿（¹⁸f-fech）的方法。

（1）用回旋加速器質(zhì)子束流連續(xù)轟擊h2¹⁸o，生產(chǎn)¹⁸f^-，用氦氣將¹⁸f^-從靶傳到合成模塊的靶水回收瓶中。

（2）從靶水回收瓶壓出¹⁸f^－通過qma柱，¹⁸f^－被捕獲在qma柱上。

（3）用0.9mlk2.2.2/k2co3溶液將吸附在qma柱上的¹⁸f^－淋洗至反應(yīng)管，然后開始加熱反應(yīng)管除去體系里面的水和乙腈。蒸干后繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入0.5ml無水乙腈，再次加熱蒸干。

（4）加入鄰二氯苯溶解的brc2h4otf(10μlbrc2h4otf溶解于1.0ml鄰二氯苯)至反應(yīng)瓶，進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體brc2h4¹⁸f。

（5）在120℃下加熱將brc2h4¹⁸f蒸出，并將其通入到dmf溶解的n,n-二甲基乙醇胺（dmae）（500μl的dmae溶解于1ml的dmf）溶液中。brc2h4¹⁸f與dmae在100℃下反應(yīng)10min后冷卻至室溫。

（6）將最終的反應(yīng)液通過sep-pakcm柱進(jìn)行純化，用95%的乙醇進(jìn)行淋洗，然后用注射用水淋洗sep-pakcm再次除雜質(zhì)。最后用生理鹽水淋洗，生理鹽水中的鈉離子與¹⁸f-fech完成離子交換，經(jīng)0.22μm無菌濾膜過濾即得產(chǎn)品。

實(shí)施例2

一種以2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）為起始原料合成¹⁸f乙基膽堿（¹⁸f-fech）的方法。

（1）用回旋加速器質(zhì)子束流連續(xù)轟擊h2¹⁸o，生產(chǎn)¹⁸f^-，用氦氣將¹⁸f^-從靶傳到合成模塊的靶水回收瓶中。

（2）從靶水回收瓶壓出¹⁸f^－通過qma柱，¹⁸f^－被捕獲在qma柱上。

（3）用0.9mlk2.2.2/k2co3溶液將吸附在qma柱上的¹⁸f^－淋洗至反應(yīng)管，然后開始加熱反應(yīng)管除去體系里面的水和乙腈。蒸干后繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入0.5ml無水乙腈，再次加熱蒸干。

（4）加入鄰二氯苯溶解的brc2h4otf(15μlbrc2h4otf溶解于1.0ml鄰二氯苯)至反應(yīng)瓶，進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體brc2h4¹⁸f。

（5）在120℃下加熱將brc2h4¹⁸f蒸出，并將其通入到dmf溶解的n,n-二甲基乙醇胺（dmae）（500μl的dmae溶解于1ml的dmf）溶液中。brc2h4¹⁸f與dmae在100℃下反應(yīng)10min后冷卻至室溫。

（6）將最終的反應(yīng)液通過sep-pakcm柱進(jìn)行純化，用95%的乙醇進(jìn)行淋洗，然后用注射用水淋洗sep-pakcm再次除雜質(zhì)。最后用生理鹽水淋洗，生理鹽水中的鈉離子與¹⁸f-fech完成離子交換，經(jīng)0.22μm無菌濾膜過濾即得產(chǎn)品。

實(shí)施例3

一種以2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）為起始原料合成¹⁸f乙基膽堿（¹⁸f-fech）的方法。

（1）用回旋加速器質(zhì)子束流連續(xù)轟擊h2¹⁸o，生產(chǎn)¹⁸f^-，用氦氣將¹⁸f^-從靶傳到合成模塊的靶水回收瓶中。

（2）從靶水回收瓶壓出¹⁸f^－通過qma柱，¹⁸f^－被捕獲在qma柱上。

（3）用0.9mlk2.2.2/k2co3溶液將吸附在qma柱上的¹⁸f^－淋洗至反應(yīng)管，然后開始加熱反應(yīng)管除去體系里面的水和乙腈。蒸干后繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入0.5ml無水乙腈，再次加熱蒸干。

（4）加入鄰二氯苯溶解的brc2h4otf(20μlbrc2h4otf溶解于1.0ml鄰二氯苯)至反應(yīng)瓶，進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體brc2h4¹⁸f。

（5）在120℃下加熱將brc2h4¹⁸f蒸出，并將其通入到dmf溶解的n,n-二甲基乙醇胺（dmae）（500μl的dmae溶解于1ml的dmf）溶液中。brc2h4¹⁸f與dmae在100℃下反應(yīng)10min后冷卻至室溫。

（6）將最終的反應(yīng)液通過sep-pakcm柱進(jìn)行純化，用95%的乙醇進(jìn)行淋洗，然后用注射用水淋洗sep-pakcm再次除雜質(zhì)。最后用生理鹽水淋洗，生理鹽水中的鈉離子與¹⁸f-fech完成離子交換，經(jīng)0.22μm無菌濾膜過濾即得產(chǎn)品。

實(shí)施例4

一種以2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）為起始原料合成¹⁸f乙基膽堿（¹⁸f-fech）的方法。

（1）用回旋加速器質(zhì)子束流連續(xù)轟擊h2¹⁸o，生產(chǎn)¹⁸f^-，用氦氣將¹⁸f^-從靶傳到合成模塊的靶水回收瓶中。

（2）從靶水回收瓶壓出¹⁸f^－通過qma柱，¹⁸f^－被捕獲在qma柱上。

（3）用0.9mlk2.2.2/k2co3溶液將吸附在qma柱上的¹⁸f^－淋洗至反應(yīng)管，然后開始加熱反應(yīng)管除去體系里面的水和乙腈。蒸干后繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入0.5ml無水乙腈，再次加熱蒸干。

（4）加入鄰二氯苯溶解的brc2h4otf(15μlbrc2h4otf溶解于1.0ml鄰二氯苯)至反應(yīng)瓶，進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體brc2h4¹⁸f。

（5）在120℃下加熱將brc2h4¹⁸f蒸出，并將其通入到dmf溶解的n,n-二甲基乙醇胺（dmae）（400μl的dmae溶解于1ml的dmf）溶液中。brc2h4¹⁸f與dmae在100℃下反應(yīng)10min后冷卻至室溫。

（6）將最終的反應(yīng)液通過sep-pakcm柱進(jìn)行純化，用95%的乙醇進(jìn)行淋洗，然后用注射用水淋洗sep-pakcm再次除雜質(zhì)。最后用生理鹽水淋洗，生理鹽水中的鈉離子與¹⁸f-fech完成離子交換，經(jīng)0.22μm無菌濾膜過濾即得產(chǎn)品。

實(shí)施例5

一種以2-溴三氟甲磺酸乙酯（brc2h4otf）為起始原料合成¹⁸f乙基膽堿（¹⁸f-fech）的方法。

（1）用回旋加速器質(zhì)子束流連續(xù)轟擊h2¹⁸o，生產(chǎn)¹⁸f^-，用氦氣將¹⁸f^-從靶傳到合成模塊的靶水回收瓶中。

（2）從靶水回收瓶壓出¹⁸f^－通過qma柱，¹⁸f^－被捕獲在qma柱上。

（3）用0.9mlk2.2.2/k2co3溶液將吸附在qma柱上的¹⁸f^－淋洗至反應(yīng)管，然后開始加熱反應(yīng)管除去體系里面的水和乙腈。蒸干后繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入0.5ml無水乙腈，再次加熱蒸干。

（4）加入鄰二氯苯溶解的brc2h4otf(15μlbrc2h4otf溶解于1.0ml鄰二氯苯)至反應(yīng)瓶，進(jìn)行取代反應(yīng)生成中間體brc2h4¹⁸f。

（5）在120℃下加熱將brc2h4¹⁸f蒸出，并將其通入到dmf溶解的n,n-二甲基乙醇胺（dmae）（600μl的dmae溶解于1ml的dmf）溶液中。brc2h4¹⁸f與dmae在100℃下反應(yīng)10min后冷卻至室溫。

（6）將最終的反應(yīng)液通過sep-pakcm柱進(jìn)行純化，用95%的乙醇進(jìn)行淋洗，然后用注射用水淋洗sep-pakcm再次除雜質(zhì)。最后用生理鹽水淋洗，生理鹽水中的鈉離子與¹⁸f-fech完成離子交換，經(jīng)0.22μm無菌濾膜過濾即得產(chǎn)品。

對(duì)上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果如下：

本發(fā)明以brc2h4otf為起始原料進(jìn)行¹⁸f-fech的合成，制得的合成產(chǎn)品的放化純度大于98%，未校正eos%產(chǎn)率為20%，合成時(shí)間小于40min。改變了傳統(tǒng)報(bào)道中使用1,2-乙二醇二對(duì)甲苯磺酸酯為前體，此種合成方法過程簡單、容易操作，是合成¹⁸f-fech的一條新途徑。