本發(fā)明涉及一種新的合成(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的方法，屬于香料香精化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

二氫茉莉酮酸甲酯(methyldihydrojasmonate)具有濃郁的茉莉花香與水果香，廣泛應(yīng)用于化妝品、香水工業(yè)，是目前使用量最大的一類香料(frater,g.；bajgrowicz,j.a.；kraft,p.tetrahedron1998,54,7633.kraft,p.；bajgrowicz,j.a.；denis,c.；frater,g.angew.chem.,int.ed.,2000,39,2980.)。二氫茉莉酮酸甲酯于1962年，被首次合成(firmenich,a.；firmenich,r.；firmenich,g.；firmenich,r.e.patentgb907431a,1962,3,3.)。二氫茉莉酮酸甲酯結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性碳原子，具有四個(gè)不同的立體異構(gòu)體(式1)，手性結(jié)構(gòu)對(duì)二氫茉莉酮酸甲酯的香氣特征具有重要的影響。(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯具有最強(qiáng)的香氣，具有強(qiáng)烈的茉莉花香與水果香。其對(duì)映體(1s,2r)-二氫茉莉酮酸甲酯具有很弱的草藥香與花香。兩個(gè)反式立體異構(gòu)體，(1r,2r)-二氫茉莉酮酸甲酯與(1s,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯具有最弱的香氣，具有極其淡的茉莉花香與水果香(werkhoff,p.；krammer,g.；brennecke,s.；roloff,m.；bertram,h.j.foodrev.int.,2002,18,103.)。目前廣泛使用的二氫茉莉酮酸甲酯香料，商品名為hedione，是四個(gè)立體異構(gòu)體的混合物，順式與反式的比例約為10:90(nakano,t.；irifune,s.；umano,s.；inada,a.；ishii,y.；ogawa,m.j.org.chem.,1987,52,2239.)。在hedione香料中，真正起作用的立體異構(gòu)體是(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯。

使用二氫茉莉酮酸甲酯立體異構(gòu)體的混合物作為香料不僅造成原料浪費(fèi)，增加環(huán)境污染，而且影響化妝品與食品的香味。因而，研究合成(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯單一立體異構(gòu)體，進(jìn)而替代二氫茉莉酮酸甲酯立體異構(gòu)體的混合物作為香料具有重要的應(yīng)用價(jià)值。目前，合成(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的方法主要有三種，即手性源法、酶催化法與不對(duì)稱催化合成法。

(1)手性源法是以(3as,4s,-6ar)-羥甲基內(nèi)酯為原料，經(jīng)硫醚化、還原、保護(hù)羥基、氧化、等八步反應(yīng)得到手性羥基環(huán)戊烷乙酸，最后經(jīng)酯化與dmp氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯(porta,a.；vidari,g.；zanoni,g.j.org.chem.,2005,70,4876.vidari,g.；zanoni,g.；porta,a.patentwo2004/108652a2,2004,12,16.)。

(2)酶催化法是利用酯化酶novozym435催化外消旋環(huán)戊烯醇的酯化反應(yīng)，得到(r)-環(huán)戊烯醇丙二酸酯，再經(jīng)claisen重排，得到(r)-環(huán)戊烯乙酸酯，最后經(jīng)環(huán)氧化與1,2-氫遷移反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯(fehr,c.；galindo,j.,angew.chem.,int.ed.,2000,39,569.)。

(3)不對(duì)稱催化合成法是利用手性膦配體與金屬釕形成的手性配位化合物作為催化劑，催化2-正戊基-3-羰基環(huán)戊烯乙酸甲酯的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，得到(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯(dobbs,d.a.；vanhessche,k.p.m.；brazi,e.；rautenstrauch,v.；lenoir,j.-y.；genet,j.-p.；wiles,j.；bergens,s.h.angew.chem.,int.ed.,2000,39,1992.)。

雖然關(guān)于合成(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的研究已有幾例報(bào)道，但現(xiàn)有方法存在需要化學(xué)劑量的手性試劑、對(duì)溫度敏感的酶、合成路線繁瑣等問題。因此，研究新的、高效的、簡(jiǎn)捷的合成(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的方法，具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種利用不對(duì)稱michael加成反應(yīng)合成(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的新方法。本發(fā)明以環(huán)戊酮為起始原料，在堿性條件下先與正戊醛發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)，生成2-戊叉基環(huán)戊酮2，再在酸性條件下發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)位得到2-正戊基-2-環(huán)戊烯酮3。然后在手性氨基酸鋰鹽催化下，與丙二酸二甲酯發(fā)生不對(duì)稱michael加成反應(yīng)，經(jīng)過兩次硅膠柱色譜分離，得到(1s,2s)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮4。最后經(jīng)水解脫羧反應(yīng)，得到(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯。本發(fā)明合成路線簡(jiǎn)捷，反應(yīng)條件溫和，僅四步反應(yīng)就能制得目標(biāo)化合物。本發(fā)明合成(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的具體路線參見式2。

本發(fā)明合成(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的方法具體包括下列步驟。

(1)2-戊叉基環(huán)戊酮2的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將正戊醛滴入環(huán)戊酮的naoh水溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸將反應(yīng)液調(diào)至中性。減壓蒸餾制得2-戊叉基環(huán)戊酮2。

(2)2-正戊基-2-環(huán)戊烯酮3的合成

在2-戊叉基環(huán)戊酮2中，攪拌下加入含5％hbr的正丁醇溶液。將反應(yīng)混合液加熱至回流，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，用5％的na2co3水溶液將反應(yīng)液調(diào)至中性。減壓蒸餾制得2-正戊基-2-環(huán)戊烯酮3。

(3)(1s,2s)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮4的合成

在室溫下，將手性氨基酸鋰鹽cat.1與2-正戊基-2-環(huán)戊烯酮3依次加入二甲基亞砜與二氯甲烷的混合溶液。然后加入丙二酸二甲酯，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和nacl水溶液萃滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)干燥、減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后經(jīng)過兩次硅膠柱色譜純化，制得(1s,2s)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮4。

(4)(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的合成

在(1s,2s)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮4的二甲基亞砜溶液中，加入微量去離子水。將反應(yīng)混合液加熱至190℃攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，用乙醚稀釋反應(yīng)液。有機(jī)相經(jīng)水與食鹽水洗滌，干燥、減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱色譜純化，制得(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

2-戊叉基環(huán)戊酮2的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在100ml四口瓶中加入naoh(0.20g,0.5mmol)與水15ml，攪拌溶解。室溫下緩慢加入環(huán)戊酮1(8.40g,100mmol)，攪拌均勻后，通過滴液漏斗滴加正戊醛(5.18g,60mmol)。滴加完畢后，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸將反應(yīng)液調(diào)至中性。減壓蒸餾得到無(wú)色油狀物2-戊叉基環(huán)戊酮2(7.30g，產(chǎn)率80％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.20(t,j＝6.1hz,1h),2.80-2.71(m,2h),2.50-2.40(m,2h),2.23-2.14(m,2h),1.51-1.44(m,2h),1.43-1.30(m,4h),0.89(t,j＝6.7hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc10h17o[m+h]⁺153.1279,found153.1272.

實(shí)施例2

2-正戊基-2-環(huán)戊烯酮3的合成

在100ml反應(yīng)瓶中加入2-戊叉基環(huán)戊酮2(4.57g,30mmol)，攪拌下加入含5％hbr的正丁醇溶液30ml。將反應(yīng)混合液加熱至回流，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，用5％的na2co3水溶液將反應(yīng)液調(diào)至中性。減壓蒸餾得到無(wú)色油狀物2-正戊基-2-環(huán)戊烯酮3(3.88g，產(chǎn)率85％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.22(t,j＝6.0hz,1h),2.78-2.69(m,2h),2.50-2.42(m,2h),2.21-2.12(m,2h),1.51-1.43(m,2h),1.42-1.28(m,4h),0.88(t,j＝6.7hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc10h17o[m+h]⁺153.1279,found153.1274.

實(shí)施例3

(1s,2s)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮4的合成

在室溫下，將5ml二甲基亞砜與10ml二氯甲烷加入50mlschlenk反應(yīng)瓶中，攪拌下依次加入手性氨基酸鋰鹽cat.1(0.72g,2mmol)與2-正戊基-2-環(huán)戊烯酮3(1.52g,10mmol)，攪拌均勻。然后加入丙二酸二甲酯(2.64g,20mmol)，將反應(yīng)混合液在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，加入15ml飽和nacl水溶液萃滅反應(yīng)。分出有機(jī)相，水相用乙醚(3×20ml)萃取。合并有機(jī)相，用無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯10:1)，得到淺黃色油狀物(1s,2s)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮與(1s,2r)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮4的混合物(1.79g，產(chǎn)率63％)。最后將(1s,2s)-4與(1s,2r)-4的混合物用硅膠柱色譜分離(正己烷/乙醚8:1)，得到(1s,2s)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮4(0.70g)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.72(s,6h),3.46(d,j＝7.2hz,1h),2.67-2.54(m,1h),2.37-1.92(m,4h),1.77-1.12(m,8h),0.81(t,j＝6.7hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc15h25o5[m+h]⁺285.1702,found285.1690.

實(shí)施例4

(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯的合成

在50ml反應(yīng)瓶中加入(1s,2s)-2-正戊基-3-丙二酸二甲酯基環(huán)戊酮4(0.57g,2mmol)和15ml二甲基亞砜，再加入50μl去離子水。將反應(yīng)混合液加熱至190℃，在此溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液溫度降至室溫，然后小心倒入150ml乙醚。有機(jī)相依次用水(3×20ml)與飽和食鹽水20ml洗滌，經(jīng)無(wú)水na2so4干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱色譜(正己烷/乙醚4:1)純化，得到無(wú)色油狀物(1r,2s)-二氫茉莉酮酸甲酯(0.27g,產(chǎn)率60％)。[α]d²⁰＝+75(c1.2,ch2cl2).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.66(s,3h),2.85-2.74(m,1h),2.42(dd,j＝15.7,5.4hz,1h),2.30(dd,j＝15.7,5.4hz,1h),2.26-2.05(m,5h),1.88-1.78(m,1h),1.60-1.51(m,1h),1.50-1.13(m,6h),0.89(t,j＝6.9hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc13h23o3[m+h]⁺227.1647,found227.1640。