一種低能耗合成高純度葉酸制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種低能耗合成高純度葉酸制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]葉酸作為一種基本維生素因其在植物綠葉中含量豐富而得名，目前市場上見到的多為化學(xué)合成方法制備。其傳統(tǒng)合成方法是采用N-對氨基苯甲酰谷氨酸和2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮對接制備葉酸粗品，再經(jīng)酸溶精制和堿精制來制備葉酸純品，專利CN101323614B提到的無污水排放的葉酸生產(chǎn)方法，其粗品收率達到85%，精制工藝收率60 %。目前能夠在市場上獲得的葉酸純度較低，多含有雜質(zhì)A (N-對氨基苯甲酰谷氨酸)、雜質(zhì)D(蝶酸)，其他雜質(zhì)也較高。目前國內(nèi)外標準中最嚴格的是英國藥典標準，其控制雜質(zhì)A為0.5%，雜質(zhì)D為0.6%，其他雜質(zhì)和不得過1.0%.專利CN101323614B合成的葉酸純度為98%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種低能耗合成高純度葉酸制備方法，采用這種方法減少能耗的同時提高了收率以及產(chǎn)品的純度，也大大節(jié)約了成本。
[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，一種低能耗合成高純度葉酸制備方法，包括下述工藝步驟:
[0005]I)按重量份數(shù)比稱取各原料:2，4，5三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽I份、N-對氨基苯甲酰谷氨酸1_1.5份、二氯丙酮1-2、乙酸鈉0.5-1、焦亞硫酸鈉2-3份；以2,4, 5 二氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽為起始物料，按照一定順序加入35-55°C水中，進行對接反應(yīng)2h-6h，pH通過反應(yīng)開始前加入固體乙酸鈉，反應(yīng)過程中以及結(jié)束后分兩次加入40%氣氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值2-4，過濾，得到葉酸粗品；
[0006]2)將葉酸粗品在7% -14%鹽酸溶液中進行酸洗0.25h_lh，過濾得到酸精制產(chǎn)品;
[0007]3)將酸精制產(chǎn)品在75_85°C水中加入重量份數(shù)比0.1-0.3份氧化鎂溶液中反應(yīng)
0.5h-lh，加入活性炭脫色0.25h-lh，過濾，濾液靜置析晶得到堿精制產(chǎn)品，即葉酸鎂；
[0008]4)將葉酸鎂在65_75°C水中，用10%鹽酸調(diào)pH值到1，降溫至15_25°C，過濾得到葉酸；
[0009]5)將所得葉酸用純化水水洗10_50min，過濾，濾餅烘干即為終產(chǎn)品。
[0010]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，上述對接步驟參數(shù)優(yōu)選溫度為40-50°C水中，進行對接反應(yīng)4h，通過反應(yīng)開始前加入固體乙酸鈉，反應(yīng)過程中和反應(yīng)結(jié)束時分別加入40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為3-3.5 ;最優(yōu)選溫度為45°C水中，進行對接反應(yīng)3h，通過反應(yīng)開始前加入固體乙酸鈉，反應(yīng)開始0.5h和反應(yīng)結(jié)束時分別加入40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為3.3。
[0011]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟2)優(yōu)選在10%鹽酸溶液中進行酸洗0.5h。
[0012]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟3)優(yōu)選在80°C水中加入重量份數(shù)比0.2份氧化鎂反應(yīng)0.5h，加入活性炭脫色0.5h。
[0013]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟4)優(yōu)選葉酸鎂在70°C水中，用10%鹽酸調(diào)pH值到I。
[0014]本發(fā)明所述的低能耗合成高純度葉酸制備方法，其上述步驟5)優(yōu)選在于得到的葉酸需要經(jīng)純化水進行水洗15min。
[0015]本發(fā)明的優(yōu)點:
[0016]I)對接步驟
[0017]采用反應(yīng)溫度為40_50°C水中，進行對接反應(yīng)2_6h,通過反應(yīng)開始前加入固體乙酸鈉，反應(yīng)過程中和反應(yīng)結(jié)束時分別加入40%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為3-3.5 ;采用合適的反應(yīng)溫度和較短的反應(yīng)時間以及PH值調(diào)節(jié)方式改善來提高收率，降低能耗。反應(yīng)時間較傳統(tǒng)的4-9h明顯縮短，收率提高到85% -90%，純度由傳統(tǒng)的50%左右提高到70% -80%。
[0018]2)酸洗
[0019]在10%鹽酸溶液中進行酸洗0.5h ;該步驟降低了酸濃度，不需文獻中先用濃鹽酸或使用稀硫酸溶解后再加水稀釋，明顯減少用水量，避免其他文獻中采用濃鹽酸或更高濃度鹽酸以及濃度較高的硫酸對葉酸的破壞，降低能耗并節(jié)約成本。同時避免硫酸或高濃度鹽酸使用中可能產(chǎn)生的安全性問題。
[0020]3)堿精制
[0021 ] 在80°C水中加入重量份數(shù)比0.15-0.25份氧化鎂反應(yīng)0.5h，加入活性炭脫色
0.5h。氧化鎂量過多會導(dǎo)致成品殘渣多，不合格，氧化鎂過少起不到精制的效果，本專利減少了氧化鎂的用量，避免成品殘渣含量超標。反應(yīng)溫度由文獻中90-98°C降低到80°C同時減少反應(yīng)時間，從而減少過高溫度下葉酸降解，降低能耗同時提高純度和收率。葉酸鎂在70°C水中，用10%鹽酸調(diào)pH值到1，較文獻中在98°C左右溶解調(diào)pH值到3并在55°C左右析晶，明顯降低能耗，避免高溫度下葉酸降解，在提高收率和純度的同時降低了能耗，節(jié)約成本。堿精制收率提高到70% -80%，純度提高到99.5%以上。
[0022]通過改進，我們在縮短反應(yīng)時間，減少能耗的同時提高了收率以及產(chǎn)品的純度，也大大節(jié)約了成本。
【具體實施方式】
[0023]實施例1
[0024]在500L的反應(yīng)釜中加入350L水，攪拌，體系升溫到45°C。依次一次性加入乙酸鈉2.1kg，焦亞硫酸鈉7.0kg，2，4，5三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽3.0kg，N-對氨基苯甲酰谷氨酸3.5kg。緩慢加入三氯丙酮4.5kg，滴加結(jié)束后反應(yīng)4h，在反應(yīng)0.5h時用40%的氫氧化鈉的水溶液調(diào)pH = 3.3。反應(yīng)結(jié)束后降溫至常溫，用40%氫氧化鈉水溶液調(diào)PH = 3.3。甩濾得葉酸粗品。將粗品用40L的7 %鹽酸溶液室溫下打漿0.5h，濾布過濾，將0.3kg氧化鎂加入到80°C的25L水中，然后再加入酸洗濾餅，攪拌0.5小時，加入0.1kg活性炭，80°C繼續(xù)攪拌0.5小時。趁熱過濾，濾液降溫到25°C析晶，過濾。將固體加入1L純化水中，加熱到70°C溶解，用10%的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH= 1，降溫到25°C。過濾，將濾餅加入到IL純化水中打漿30min，過濾，濾餅即為葉酸的精