一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 消旋卡多曲是一種新的作用機(jī)制的抗腹瀉藥，直接抑制腸道過度分泌，快速改善 腹瀉癥狀，治療小兒輪狀病毒性腹瀉療效顯著，能明顯縮短病程、減少患兒的痛苦，適用于 成人及1月以上嬰兒和兒童的急性腹瀉。消旋卡多曲最早由法國的Biopro jet公司研發(fā)成 功，于1993年首先在法國以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大兒科協(xié)會(huì)和美國疾病預(yù) 防中心（簡稱CDC)就把消旋卡多曲列入兒童腹瀉治療的必備用藥，2011年也列入了中國兒 科腹瀉病治療共識(shí)的推薦用藥。目前國內(nèi)臨床一線的兒科醫(yī)生已經(jīng)將消旋卡多曲作為臨床 兒童腹瀉治療的高效安全藥物。
[0003] 甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽是消旋卡多曲的合成過程一個(gè)重要的中間體。甘氨酸芐 酯對甲苯磺酸鹽，英文名稱：glycine benzyl ester toluene-4-sulfonate;分子式： C16H19N05S;分子量337.39;化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0005] 甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法研究較少。文獻(xiàn)《N-[2_(4-特戊酰氧基苯磺 酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸芐酯的合成》(孫晉瑞，國大亮.山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所[J]，2006 年第2期）中給出的甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法為:在四頸瓶中加入甘氨酸18.8g、 對甲苯磺酸一水合物48.5g、芐醇100ml和苯100ml;加熱，回流反應(yīng)5.0~6. Oh，至反應(yīng)液變 澄清，分水至不再有水層出現(xiàn)。冰水浴冷卻至〇°C，有固體析出，過濾，用乙醚洗滌固體，烘 干，得白色片狀結(jié)晶53.0g;甲醇-乙醚重結(jié)晶，得白色片狀結(jié)晶17.7g。此工藝采用把甘氨 酸、對甲苯磺酸一水合物、芐醇、苯一起加入反應(yīng)瓶中，由于對甲苯磺酸一水合物含一定量 的水，降低了反應(yīng)的速度，其反應(yīng)時(shí)間較長，且產(chǎn)品的純度偏低，需要進(jìn)行重結(jié)晶，影響了產(chǎn) 品的收率。另外該方法中的苯的毒性較大，乙醚易燃易爆，會(huì)增加生產(chǎn)操作的危險(xiǎn)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種新的甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的 制備方法。該方法首先分出對甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、芐醇在繼續(xù)反應(yīng)過程中 不斷分出生成的水，使反應(yīng)的快速進(jìn)行，從而縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了工作效率，同時(shí)也提 高了收率，產(chǎn)品的質(zhì)量也得到了提高。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征是，
[0008] (1)將對甲苯磺酸一水合物（或?qū)妆交撬崴乃衔铮┖图妆交旌秃蠹訜峄亓?，?回流時(shí)分出生成的水，直至再?zèng)]有水產(chǎn)生；
[0009] (2)然后向上述料液中加入甘氨酸和芐醇，繼續(xù)加熱回流，分出生成的水，直至沒 有水產(chǎn)生后繼續(xù)回流1.5~2.5小時(shí)；
[0010] (3)然后降溫至5~15°C攪拌析晶，過濾、洗滌和烘干后得到甘氨酸芐酯對甲苯磺 酸鹽。
[0011]優(yōu)選的，所述對甲苯磺酸一水合物(或?qū)妆交撬崴乃衔?和甘氨酸的摩爾比為 1.0 ~1.1:1〇
[0012] 優(yōu)選的，甘氨酸和芐醇的質(zhì)量比為1:8~9。
[0013] 優(yōu)選的，所述甲苯的用量為2~3g/g對甲苯磺酸一水合物（或?qū)妆交撬崴乃?物)。
[0014] 本發(fā)明的優(yōu)勢是:首先分出對甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、芐醇在繼續(xù)反 應(yīng)過程中不斷分出生成的水，使反應(yīng)的快速進(jìn)行，從而縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了工作效率， 同時(shí)也提高了收率(產(chǎn)品的收率2 85%)，產(chǎn)品的質(zhì)量也得到了提高(產(chǎn)品的純度2 95%)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明并不局限于此。
[0016] 實(shí)施例1:
[0017]向1000L反應(yīng)釜中投入135kg對甲苯磺酸一水合物，甲苯300kg，開啟攪拌，加熱回 流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生，向反應(yīng)液中加入甘氨酸50kg，芐醇 420kg，繼續(xù)加熱回流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生，繼續(xù)回流2小時(shí)，降溫 至l〇°C，攪拌1小時(shí)，過濾，用50kg丙酮洗滌濾餅，烘干得196kg甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽，收 率87.7%，純度99.55%。
[0018] 實(shí)施例2:
[0019]向1000L反應(yīng)釜中投入170kg對甲苯磺酸四水合物，甲苯350kg，開啟攪拌，加熱回 流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生，向反應(yīng)液中加入甘氨酸50kg，芐醇 450kg，繼續(xù)加熱回流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生，繼續(xù)回流2.5小時(shí)，降 溫至12°C，攪拌1小時(shí)，過濾，用50kg丙酮洗滌濾餅，烘干得193kg甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽， 收率 86.4%，純度99.52 %。
[0020] 實(shí)施例3:
[0021]向2000L反應(yīng)釜中投入270kg對甲苯磺酸一水合物，甲苯550kg，開啟攪拌，加熱回 流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生，向反應(yīng)液中加入甘氨酸l〇〇kg，芐醇 850kg，繼續(xù)加熱回流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生，繼續(xù)回流2小時(shí)，降溫 至l〇°C，攪拌1小時(shí)，過濾，用100kg丙酮洗滌濾餅，烘干得395kg甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽， 收率 88.4%，純度99.62 %。
[0022] 實(shí)施例4:
[0023]向2000L反應(yīng)釜中投入350kg對甲苯磺酸四水合物，甲苯700kg，開啟攪拌，加熱回 流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生，向反應(yīng)液中加入甘氨酸l〇〇kg，芐醇 880kg，繼續(xù)加熱回流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生，繼續(xù)回流2.5小時(shí)，降 溫至12°C，攪拌1小時(shí)，過濾，用100kg丙酮洗滌濾餅，烘干得390kg甘氨酸芐酯對甲苯磺酸 鹽，收率87.5%，純度99.50%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征是， (1) 將對甲苯磺酸一水合物或?qū)妆交撬崴乃衔锖图妆交旌秃蠹訜峄亓?，在回流時(shí) 分出生成的水，直至再?zèng)]有水產(chǎn)生； (2) 然后向上述料液中加入甘氨酸和芐醇，繼續(xù)加熱回流，分出生成的水，直至沒有水 產(chǎn)生后繼續(xù)回流1.5~2.5小時(shí)； (3) 然后降溫至5~15°C攪拌析晶，過濾、洗滌和烘干后得到甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征是，所述對甲 苯磺酸一水合物或?qū)妆交撬崴乃衔锖透拾彼岬哪柋葹?. 〇~1.1:1。3. 如權(quán)利要求1所述的一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征是，所述甘氨 酸和芐醇的質(zhì)量比為1:8~9。4. 如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特 征是，以對甲苯磺酸一水合物或?qū)妆交撬崴乃衔锏挠昧坑?jì)，所述甲苯的用量為2~3g/
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法。它是將對甲苯磺酸一水合物或?qū)妆交撬崴乃衔锖图妆交旌秃蠹訜峄亓?，在回流時(shí)分出生成的水，直至再?zèng)]有水產(chǎn)生；然后向上述料液中加入甘氨酸和芐醇，繼續(xù)加熱回流，分出生成的水，直至沒有水產(chǎn)生后繼續(xù)回流1.5～2.5小時(shí)；然后降溫?cái)嚢栉鼍?，過濾、洗滌和烘干后得到產(chǎn)物。本發(fā)明首先分出對甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、芐醇在繼續(xù)反應(yīng)過程中不斷分出生成的水，使反應(yīng)快速進(jìn)行，從而縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了工作效率，同時(shí)也提高了收率，產(chǎn)品的質(zhì)量也得到了提高。
【IPC分類】C07C227/18, C07C303/32, C07C309/29, C07C229/08
【公開號(hào)】CN105503665
【申請?zhí)枴緾N201510902119
【發(fā)明人】趙孝杰, 劉遠(yuǎn)慧, 梁輝
【申請人】山東鉑源藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月8日