4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制備的研究領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥物4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4_嗎啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吉非替尼（gefitinib)是由Astra Zeneca公司開發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物，它是 世界上首個針對表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)的可以口服 的小分子抑制劑，具有抑制多種腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、血管生成和增加腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。 2002年8月，吉非替尼首先作為非小細(xì)胞肺癌(11〇11-81]^11-〇611〇31'〇;[1101]^，吧(^〇-線治 療藥物在日本上市，商品名為易瑞沙(1代％ &)。2003年5月，美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼成為鉑類 抗癌藥和多西紫杉醇化療無效的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三線單一治療藥物。2009年7月1 日，歐盟藥品管理局正式批準(zhǔn)吉非替尼用于成人EGFR基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì) 胞肺癌一線、二線和三線的治療。2005年2月28日，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)吉非替尼 用于治療既往接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。繼此適應(yīng)癥后，2010年11月， 易瑞沙在中國又獲準(zhǔn)用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR ΤΚ)基因具有敏感突變 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。吉非替尼的結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 吉非替尼的制備方法主要有以下五種：
[0005] 1.方法一 ：（EP 2155656、W0 2008125867、JP 2010524909、US 2010137586、US 8350029)
[0007]該路線以異香蘭素為原料，經(jīng)過氧化、成酯、硝化、還原、閉環(huán)、再成酯、氯代、芳胺 親核取代、水解，以及側(cè)鏈酚羥基的烷基化共十步反應(yīng)制得吉非替尼。過程中要對酚羥基進(jìn) 行保護(hù)和去保護(hù)，為工業(yè)生產(chǎn)帶來麻煩。同時，氯代時要使用高危險、高毒性的氯化試劑，如 氯化亞砜和三氯氧磷等，對環(huán)境造成污染。
[0008] 2.方法二：（US 7705145、JP201020971、CN 102030722、W0 2004024703等）
[0010] 該路線以異香蘭素為原料，經(jīng)過酚羥基的烷基化、硝化、縮合成肟、脫水、水解、還 原、閉環(huán)、氯代，以及芳胺親核取代等九步反應(yīng)得到吉非替尼。該方法反應(yīng)路線長，反應(yīng)過程 中得到的中間體肟具有順反異構(gòu)，這兩種異構(gòu)體具有不同的反應(yīng)活性。更重要的是，肟轉(zhuǎn)變 成腈的過程中需要在高溫下使用大大過量的醋酸酐，不僅浪費(fèi)能源，還縮短了設(shè)備的使用 壽命。而且，氯代時同樣需要用到高危險、高污染的鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等，對環(huán)境 造成污染。
[0011] 3.方法三：（CN 103864719)
[0013] 該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸酯為原料，經(jīng)過鹵代、酚羥基的烷基化、閉環(huán)、氯 代，以及芳胺親核取代等五步反應(yīng)，最終得到吉非替尼。苯環(huán)上的鹵代反應(yīng)要用到有強(qiáng)烈刺 激性及毒性的溴素及NBS，不利于工業(yè)生產(chǎn)，而且該步產(chǎn)率低，僅達(dá)50 %左右。這條路線同樣 需要采用到高危險、高污染的鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等。
[0014] 4 ·方法四：（Marzaro，G · ; Guiotto，A · ; Chi 1 in，A · A novel approach to quinazolin-4(3H)-one via quinazoline oxidation : An improved synthesis of anilinoquinazolines[J].Tetrahedron,2010,66(4):962.)
[0016] 該路線以2-甲氧基-4-硝基苯酚為原料，經(jīng)過酚羥基的烷基化、還原、?；?、閉環(huán)、 氧化、氯代，以及芳胺親核取代等七步反應(yīng)，最終制得吉非替尼。該合成路線較長，同樣不可 避免使用到高危險、高污染的鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等，不符合綠色化學(xué)的要求。
[0017] 5.方法五：（CN101638398)
[0018] (1)
[0020]該路線提供了一種制備脒的方法，雖然避免了使用氯化亞砜、三氯氧磷等鹵化試 劑，但是成脒步驟的產(chǎn)率并不理想。
[0022] 該路線以4-甲氧基-3-乙酰氧基苯甲醛為原料，經(jīng)過還原、硝化、還原、成脒、環(huán)合、 水解、酚羥基的烷基化等七步反應(yīng)得到吉非替尼，雖然避免了高污染、高危險的鹵化試劑的 使用，降低了污染，但是反應(yīng)路線較長，部分步驟的產(chǎn)率不理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 借鑒目前常見的制備吉非替尼的方法，通過比較其優(yōu)缺點(diǎn)，本發(fā)明將提供一種環(huán) 境友好、反應(yīng)步驟少、成本低、產(chǎn)率高的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基） 丙氧基]喹唑啉的制備方法。
[0024] 為了解決以上的技術(shù)問題，本方法提供一種4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7_甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)_丙氧基]喹唑啉的合成方法，包括以下步驟：
[0025] 1)以3-羥基-4-甲氧基苯甲腈1為原料，與3-氯丙基嗎啉2在催化劑和無機(jī)堿的作 用下，在極性溶劑中加熱反應(yīng)，得到4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈3;3_羥基- 4-甲氧基苯甲腈1與3-氯丙基嗎啉2的摩爾比為1:1~1:1.5,催化劑與3-羥基-4-甲氧基苯 甲腈1的質(zhì)量比為1~10%，3_羥基-4-甲氧基苯甲腈1與無機(jī)堿的摩爾比為1:1~1:2,反應(yīng) 時間3~12小時;催化劑為碘化鉀或碘化鈉，無機(jī)堿為碳酸鉀或碳酸鈉，溶劑為DMF或乙腈， 反應(yīng)溫度為50~100°C。
[0026] 2)4-甲氧基-3-[3_(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲腈3用混酸進(jìn)行硝化，得到2-硝基-4- 甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈4。
[0027] 3) 2-硝基-4-甲氧基-5- [ 3- (4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈4經(jīng)過還原，得到2-氨基-4- 甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈5;2_硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯 甲腈4與還原劑的摩爾比為1:1~1:3,還原劑為硫代亞硫酸鈉，溶劑為水，反應(yīng)溫度為40~ 75。。。
[0028] 4)N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒7的制備;DMF與硫酸二甲酯加熱反應(yīng)制 得亞胺配合物，然后與3_氯-4-氟苯胺反應(yīng)，得N '-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒7。 [0029] 5)2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲腈5與中間體N'-(3-氯-4-氟 苯基)-N，N-二甲基甲脒7在溶劑中加熱反應(yīng)，得4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉。
[0030]作為本發(fā)明的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn):步驟1)中的操作為3-羥基-4-甲氧基苯甲 腈與溶劑混合加熱至反應(yīng)溫度后，加入3-氯丙基嗎啉，并分批投入無機(jī)堿及催化劑，每批投 入無機(jī)堿及催化劑的時間間隔為20~60min。
[0031 ]作為本發(fā)明的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn):步驟2)中的混酸為98 %濃硫酸與67 %濃硝 酸的混合物，濃硝酸與4-甲氧基-3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈的摩爾比為1:1~2:1，濃 硫酸與濃硝酸的體積比為1:1~5:1，反應(yīng)溶劑為冰醋酸。
[0032]作為本發(fā)明的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn):步驟2)中的操作為4-甲氧基-3-[3-(4_嗎 啉基)丙氧基]苯甲腈與98 %濃硫酸混合加熱30min，冷卻，滴加67 %濃硝酸，繼續(xù)加熱反應(yīng)6 ~8小時。
[0033]作為本發(fā)明的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn):步驟4)中Ν'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N_二甲 基甲脒由亞胺配合物與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)制得。
[0034] 作為本發(fā)明的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn):步驟4)中制得的亞胺配合物與3-氯-4-氟 苯胺反應(yīng)溫度為〇~60°C，反應(yīng)時間為20~60min，溶劑為THF、甲醇、乙醇、乙醚。
[0035] 作為本發(fā)明的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn):步驟5)中反應(yīng)溶劑為甲苯，乙酸催化劑與 2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯甲腈的摩爾比為0.5:1~3:1。
[0036] 作為本發(fā)明的合成方法的進(jìn)一步改進(jìn):步驟5)中，反應(yīng)中加入適量無水硫酸鎂或 無水硫酸鈉。
[0037] 本發(fā)明的合成路線如下：
[0039] 目前吉非替尼的合成路線大多采用先合成中間體4-氯喹唑啉，接著與3-氯-4-氟 苯胺反應(yīng)得到吉非替尼的方法，過程中要用到高污染、高危險的氯化試劑，包括氯化亞砜、 三氯氧磷等，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來麻煩，對環(huán)境造成污染。
[0040] 本發(fā)明的合成方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲腈為原料，首先進(jìn)行酚羥基的側(cè)鏈烷 基化，避免了以往合成過程中羥基的保護(hù)與去保護(hù)，縮短了合成路線，同時，通過改進(jìn)操作 方法，得到產(chǎn)率高、純度好的產(chǎn)品；利用98%濃硫酸與67%濃硝酸作為硝化試劑，并提高反 應(yīng)溫度，大大縮短了以往合成過程中硝化反應(yīng)的時間；參照文獻(xiàn)(Chemische Berichte， 1963，96，1350-1355)方法合成了所需的亞胺配合物；制得的亞胺配合物與3-氯-4-氟苯胺 在室溫下反應(yīng)得到N'-(3-氯-4-氟苯基）-N，N-二甲基甲脒，避免了以往使用DMF-DMA與3-氯-4-氟苯胺在高溫、酸性條件下長時間反應(yīng)造成的脒的分解，減少了副反應(yīng);在2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]苯甲腈與N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒的環(huán)合 反應(yīng)中，通過加入適量的無水硫酸鎂或無水硫酸鈉，除去反應(yīng)體系中少量的水份，減少了脒 在酸性條件下的可能發(fā)生的副反應(yīng)，提高了產(chǎn)品純度。
[0041] 綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0042] 1.本發(fā)明的合成方法采用"會聚式合成方法"，先分別合成兩個片段后，再閉合成 環(huán)，提尚了反應(yīng)效率。
[0043] 2.本發(fā)明第一步直接在3位酚羥基上引入側(cè)鏈，避免了羥基的保護(hù)與去保護(hù)過程， 簡化了操作、降低了成本。同時通過改進(jìn)操作，提高了反應(yīng)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度，縮短了反應(yīng)時 間。
[0044] 3.利用98 %濃硫酸與67 %濃硝酸作為硝化試劑，大大縮短了以往合成過程中硝化 反應(yīng)的時間，提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。
[0045] 4.完全避免使用高危險、高污染的氯化試劑，降低了對環(huán)境的污染，符合"綠色化 學(xué)"的要求，改善了生產(chǎn)環(huán)境。
[0046] 5.本發(fā)明參考文獻(xiàn)方法合成了所需的亞胺配合物，制得的亞胺配合物與3-氯-4- 氟苯胺在室溫下反應(yīng)得到N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒，避免了以往使用DMF-DMA 與3-氯-4-氟苯胺在高溫、酸性條件下長時間反應(yīng)造成的脒的分解，減少了副反應(yīng)。同時在 環(huán)合反應(yīng)中，通過加入適量的無水硫酸鎂或無水硫酸鈉，除去反應(yīng)體系中少量的水份，減少 了副反應(yīng)，提高了產(chǎn)品純度。
[0047] 6.該合成路線步驟短，操作方便，原料廉價易得，收