一種二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷 酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿嘧啶、尿苷是RNA中的堿基組成成分之一。同時他也是一些抗病毒，抗腫瘤藥物 (如:氟尿嘧啶，齊多夫定，司他夫定，去氧氟尿嘧啶，卡莫氟等)的核心結(jié)構(gòu)。另一方面，二氟 烷基作為一個重要的砌塊在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著十分重要的應(yīng)用。然而，利用目前已知的方 法將二氟烷基引入到尿嘧啶中是十分少，通常是由保護好的尿嘧啶在銅鹽或者過氧化物存 在的情況下來實現(xiàn)的（Chemical Communications，50(44 )，5887-5890，2014; Tetrahedron， 67(12)，2323-2331; 2011)這些方法不僅產(chǎn)率低（〈60% )同時官能團兼容性很差，需要對氨 基和羥基進行保護才能順利進行。
[0003] 因此，探索一種更加高效、簡潔、普遍適用的二氟烷基取代尿嘧啶，尿苷，尿苷酸及 其衍生物的合成方法具有顯著的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明意在提供一種二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷酸的合成方法，以解 決現(xiàn)有技術(shù)無法高效、簡潔的合成二氟烷基取代的尿嘧啶，尿苷，尿苷酸及其衍生物的方法 的缺陷。
[0005] 本方案中的一種二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷酸的合成方法，包括步驟： 于惰性溶劑中，在可見光光照射下，以含銥，釕的絡(luò)合物為光催化劑，在堿存在下，將式A化 合物與式B化合物進行反應(yīng)，從而形成式C化合物；
上述各式中，Ri、R2各自獨立地為H、取代或未取代的糖環(huán)、Cho烷基、鹵代的&-3()烷基、 C2-30烯基、鹵代的C2-30烯基、C2-30炔基、被鹵素或苯基取代的C2-30炔基、-C0NR6R7、_⑶〇Cl-30燒 基、Ci-30烷基-羰基、甲?；?、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的 呋喃、取代或未取代的-CzC-COOCw烷基中的；其中，所述的"取代"指基團中一個或多個Η 被選自下組的取代基所取代：?'素、Cl-30烷基、Cl-20烷氧基、-⑶NR6R7、_C00Cl-20烷基、Cl-20燒 基-羰基或甲酰基； R3獨立地為Η、氰基、&-2Q烷基、鹵代的Ci-20烷基、C2-20烯基、鹵代的C2-20烯基、C2-20炔基、 鹵代的C2-2Q炔基、-COOChq烷基、Chq烷基-羰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的-C iC-COOCho烷基、取代或未取代的芐基;其中，所述的"取代"指基團中一個或多個Η被選自 下組的取代基所取代：鹵素、6烷基、Ci-6烷氧基、-⑶NR6R7、-COOCi-1Q烷基、Ci- 1Q烷基-羰基 或甲?；?； R4各自獨立地為Η、氰基、20烷基、鹵代的&-20烷基、C2-20烯基、鹵代的C2-20烯基、C 2-20炔 基、鹵代的C2-20炔基、-COO&-20烷基、Ci-20烷基-羰基、取代或未取代的苯基、Ci-20烷基取代的 膦酸基Xho烷基取代的亞膦酸基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的呋喃;X為Cl，Br， Ιο
[0006]在另一優(yōu)選例中，所述式Α化合物、光催化劑、堿、式Β化合物的摩爾比為1-8: 0.001-1:0.1-8:1-8。
[0007]在另一優(yōu)選例中，所述式Α化合物、光催化劑、堿、式Β化合物的摩爾比為1-3:0.03-0·1:0·5_2:1 _3 〇
[0008] 在另一優(yōu)選例中，所述的光催化劑選自：Ir(PPy)3、Ru(bpy)3PF6、Ru(bpy)3Cl2 · H2〇、Ir(PPy)2(dtbbpy)PF6。
[0009] 在另一優(yōu)選例中，所述的堿選自：碳酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、氟鹽或者有 機胺。
[0010] 在另一優(yōu)選例中，所述的惰性溶劑選自：N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二 甲基亞砜、1，3_二甲基_3,4,5,6_四氫-2-嘧啶酮、1，4_二氧六環(huán)、N，N-二甲基乙酰胺或其組 合。
[0011] 發(fā)明人通過長期深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一種二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷 酸的合成方法，于惰性溶劑中，在藍光或者綠光照射下，以含銥，釕的絡(luò)合物為光催化劑，在 堿存在下，將式A化合物與式B化合物進行反應(yīng)，從而形成式二氟烷基取代的尿嘧啶，尿苷， 尿苷酸及其衍生物的簡便方法。該方法具有原料簡單、易得，催化劑用量少，底物適用范圍 廣，操作簡便，反應(yīng)效率高等優(yōu)點。在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
[0012] 本發(fā)明的有益效果：（1)本發(fā)明的方法使用光來促進反應(yīng)，來源綠色，環(huán)保。同時反 應(yīng)步驟短，原料和試劑簡單易得，且無需經(jīng)過預(yù)活化處理，與現(xiàn)有方法相比，更具經(jīng)濟性和 簡潔性。
[0013] (2)本發(fā)明的方法中，催化劑用量少(小于等于千分之五），底物適用范圍廣，操作 簡便，反應(yīng)效率高，適合較大量的生產(chǎn)， (3)本發(fā)明制得的二氟烷基取代的尿嘧啶，尿苷，尿苷酸及其衍生物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有 著較為重要的應(yīng)用前景。
[0014] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
[0015] 術(shù)語:如本文所用，術(shù)語"d-30烷基"指具有1-30個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基 或類似基團。
[0016] 術(shù)語"C2-3Q烯基"指具有2-30個碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯基、烯丙基、 1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸稀 基、或類似基團。
[0017] 術(shù)語"C2-3Q炔基"是指具有2-30個碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如乙炔基、丙炔 基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、或類似基團。
[0018] 術(shù)語"(^30烷氧基"指具有1-30個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團。
[0019] 術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴、或碘。
[0020] 術(shù)語"鹵代的"指基團中的Η被相同或不同的一個或多個鹵素原子所取代，例如三 氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟乙烯基、或類似基團。
[0021] 術(shù)語"&―30烷基-羰基"指&―30烷基-(C = 0)-。
【具體實施方式】
[0022] 本發(fā)明提供了一種二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷酸的合成方法。優(yōu)選地， 所述方法包括步驟:于惰性溶劑中，一定溫度下（如0°C_100°C ;較佳地10°C_60°C)，在可見 光中的藍光或者綠光的照射下，以含銥，釕的絡(luò)合物為光催化劑，將式A化合物（即尿嘧啶、 尿苷、尿苷酸或其衍生物）與式B化合物）反應(yīng)一段時間（如1-36小時）從而形成式C化合物 (二氟烷基取代的尿嘧啶，尿苷，尿苷酸及其衍生物）；
各式中，1?1、1?2、1?3、1?4、乂定義如前所述。
[0023] 更優(yōu)選地，所述的式A化合物為選自下組的化合物：
其中，所述的式B化合物優(yōu)選為選自下組的化合物： ClCF2R4、BrCF2R4、ICF2R4。
[0024] 各式中，R4如上所述。
[0025] 更優(yōu)選地，所述的式B化合物為選自下組的化合物： C1CF2 ⑶ 0Et、BrCF2 ⑶ 0Et、ICF2 ⑶ OEt、ClCF2CON(Et)2、BrCF2raN(Et)2、ICF2raN(Et)2、 BrCF2Ar、BrCF2P(0)(0Et)2、ICF2Ar、ICF2P(0)(0Et)2、ClCF2Ar、BrCF2P(0)(0Et)2、ClCF2P(0) (0Et) 2或ICF2P(0)(0Et)2。
[0026] 本發(fā)明式A和式B化合物可通過市售或本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制 備獲得，然而該方法的具體條件，例如反應(yīng)物、溶劑、所用化合物的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)所需 時間等不限于下面的解釋。
[0027]作為光催化劑可以選用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的光催化劑，Ir(PPy)3、Ru(bpy) 3PF6、Ru(bpy)3Ch · H2〇、Ir(PPy)2(dtbbpy)PF6。
[0028]該反應(yīng)體系中，所使用的光催化劑的摩爾百分比為式A化合物摩爾量的0.1%-100%，優(yōu)選為 0.5-2 %。
[0029]本發(fā)明所述的堿包括:碳酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、亞磷酸鹽、氟鹽或者有機胺鹽。 [0030] 所述的惰性溶劑包括選自下組的溶劑:N-甲基吡咯烷酮(匪P)、N，N_二甲基甲酰 胺、二甲基亞砜、1，3-二甲基_3,4,5,6_四氫-2-嘧啶酮(DMPU)、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基 乙酰胺、或其組合。優(yōu)選地，采用二甲基亞砜。
[0031 ]所述的反應(yīng)體系中，式A化合物或式B化合物的反應(yīng)濃度為0.01-lmmol/mL;優(yōu)選 地，為〇· 1-0.5mmol/mL〇
[0032] 可以根據(jù)需要對本發(fā)明制備得到的式C化合物進行進一步的修飾從而制備得到各 類功能性化合物，如含氟RNA，具有抗腫瘤活性的二氟取代的尿嘧啶。
[0033] 本發(fā)明制備方法制得的產(chǎn)物可以通過多種方法進行分離純化，所述方法包括:重 結(jié)晶、薄層層析、柱層析等。以上純化方法均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如，進行重結(jié)晶時，可 采用極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑，優(yōu)選為乙酸乙酯-石油醚，乙醇-石油醚等混和溶 劑。使用薄層層析和柱層析時，所用的展開劑可單一的溶劑，也可采用混合溶劑，例如石油 醚或乙酸乙酯-石油醚的混合溶劑等。
[0034] 本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說明書所揭示 的所有特征可與任