一種烏拉地爾藥物中間體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種烏拉地爾藥物中間體1，3_二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶的 合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 烏拉地爾藥物具有阻斷突觸后受體的作用和阻斷外周α2受體的作用，但以前者為 主。此外，它尚有激活中樞5羥色胺1Α受體的作用，可降低延腦心血管調(diào)節(jié)中樞的交感反饋 而起到降低血壓。本品對靜脈的舒張作用大于對動(dòng)脈的作用，在降壓時(shí)并不影響顱內(nèi)血壓。 本品尚可降低心臟前后負(fù)荷和平均肺動(dòng)脈壓，改善心搏出量和心輸出量，降低腎血管阻力， 對心率無明顯影響。口服本品緩釋膠囊后，生物利用度為72%。與血漿蛋白結(jié)合率約80%。 主要在肝內(nèi)代謝，部分代謝產(chǎn)物仍可能有降壓活性。tl/2約5小時(shí)。常用于各類型的高血壓 (口服)可與利尿降壓藥、β阻斷藥合用;也用于高血壓危象及手術(shù)前、中、后對高血壓升高的 控制性降壓(靜脈注射）。本品具有外周和中樞雙重降壓作用。外周主要阻斷突觸后α?受體， 使血管擴(kuò)張顯著降低外周阻力。同時(shí)也有較弱的突觸前α2阻滯作用，阻斷兒茶酚胺的收縮 血管作用（不同于哌唑嗪的外周作用）；中樞作用主要通過激動(dòng)5-羥色胺-lA(5-HTla)受體， 降低延髓心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而降壓（不同于可樂定的中樞作用）。在降血壓同時(shí)， 本品一般不會(huì)引起反射性心動(dòng)過速。在臨床開放性研究中，單項(xiàng)麻醉時(shí)可分別降低收縮壓 和舒張壓3.1 %和2.1%，對高血壓病人分別降低為12%和6.7%。本藥對高血壓病效果顯 著。而對血壓正常者沒有降壓效果。脊髓麻醉時(shí)，可明顯地降低收縮壓約32%、舒張壓27%。 在心功能不全的病人中應(yīng)用烏拉地爾可降低心肌氧耗量、降低肺楔嵌壓及外周阻力，改善 左心室功能，增加心排血量。烏拉地爾不影響糖及脂肪代謝，亦不損害腎功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研 究表明，給貓脊椎動(dòng)脈注射烏拉地爾可引起顯著的中樞性降壓效應(yīng)，其中樞性降壓效應(yīng)不 受中樞α2腎上腺素能受體介導(dǎo)，α2受體阻滯劑不能阻斷烏拉地爾的中樞性降壓效應(yīng)。烏拉 地爾對大鼠具有中度的鎮(zhèn)靜作用，這一作用亦不受α2受體阻滯劑的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給 麻醉后高血壓犬的腦池內(nèi)注射lmg烏拉地爾后，高血壓犬的血壓開始下降，但心率仍保持在 對照前水平。當(dāng)注射劑量達(dá)2~4mg時(shí)，心率開始下降，但血壓恢復(fù)至對照前水平，未見反射 性心動(dòng)過速。1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶作為烏拉地爾藥物中間體，其合成方 法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種烏拉地爾藥物中間體1，3_二甲基-6-(3-羥基丙基)氨 基尿嘧啶的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1，3_二甲基-6-羥基 尿嘧啶(2)0.61mol，3-氨基-1-丙醇0.72-0.75mol，亞硫酸鈉溶液0.16mol，控制攪拌速度 130-160rpm，升高溶液溫度至150-160°C，反應(yīng)90-120min，降低溶液溫度至60-65°C，加 入環(huán)己烷230ml，回流30-50min，過濾，濾液降低溫度至5-9°C，靜置30-35h，析出晶體，過 濾，所得晶體依次用鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水，在異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1， 3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶（1);其中，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 30-35%，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫 酸鈉中的任意一種，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的脫水劑為無 水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種烏拉地爾藥物中間體1，3_二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1，3_二甲基-6-羥基尿 嘧啶(2)0.61mol，3-氨基-1-丙醇0.72mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%亞硫酸鈉溶液0.16mol，控制攪 拌速度130rpm，升高溶液溫度至150°C，反應(yīng)90min，降低溶液溫度至60°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 60 %環(huán)己烷230ml，回流30min，過濾，濾液降低溫度至5°C，靜置30h，析出晶體，過濾，所得晶 體依次用硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %乙腈洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 % 異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1，3-二甲基-6-( 3-羥基丙基)氨基尿嘧啶105.24g，收率81 %。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1，3_二甲基-6-羥基尿 嘧啶(2)0.61mol，3-氨基-1-丙醇0.73mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32%亞硫酸鈉溶液0.16mol，控制攪 拌速度150rpm，升高溶液溫度至155°C，反應(yīng)1 lOmin，降低溶液溫度至62°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 62 %環(huán)己烷230ml，回流40min，過濾，濾液降低溫度至7°C，靜置32h，析出晶體，過濾，所得晶 體依次用硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%乙腈洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92% 異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶109.14g，收率84%。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1，3_二甲基-6-羥基尿 嘧啶（2)0.61mol，3-氨基-1-丙醇0.75mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35%亞硫酸鈉溶液0.16mol，控制攪 拌速度160rpm，升高溶液溫度至160°C，反應(yīng)120min，降低溶液溫度至65°C，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 65 %環(huán)己烷230ml，回流50min，過濾，濾液降低溫度至9°C，靜置35h，析出晶體，過濾，所得晶 體依次用硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %乙腈洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95 % 異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶118.24g，收率91 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種烏拉地爾藥物中間體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法，其 特征在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1， 3-二甲基-6-羥基尿嘧啶（2 )0.61mol，3-氨基-1-丙醇0.72-0.75mol，亞硫酸鈉溶液 0.16mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度至150-160°C，反應(yīng)90-120min，降低 溶液溫度至60-65°C，加入環(huán)己烷230ml，回流30-50min，過濾，濾液降低溫度至5-9°C，靜 置30-35h，析出晶體，過濾，所得晶體依次用鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水，在異丙醇 中重結(jié)晶，得白色晶體1，3_二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶（1);其中，步驟（i)所述的 亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（i) 所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種烏拉地爾藥物中間體1，3_二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿 嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種烏拉地爾藥物中間體1，3_二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿 嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意 一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種烏拉地爾藥物中間體1，3_二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿 嘧啶的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種烏拉地爾藥物中間體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶的合成方法,包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1,3-二甲基-6-羥基尿嘧啶(2)0.61mol,3-氨基-1-丙醇0.72—0.75mol,亞硫酸鈉溶液0.16mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至150--160℃,反應(yīng)90—120min,降低溶液溫度至60--65℃，加入環(huán)己烷230ml,回流30—50min,過濾，濾液降低溫度至5--9℃，靜置30—35h,析出晶體，過濾，所得晶體依次用鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水，在異丙醇中重結(jié)晶，得白色晶體1，3-二甲基-6-(3-羥基丙基)氨基尿嘧啶。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D239/545
【公開號】CN105503743
【申請?zhí)枴緾N201510999312
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日