新型熊果酸衍生物、其制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了一類新型熊果酸衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 熊果酸（Ursolic acid,UA)具有抗癌、抗菌、抗炎、降血清轉(zhuǎn)氨酶、降溫和安定等作 用；可作為藥物、食品的乳化劑；動物試驗(yàn)證明，熊果酸具有抗糖尿病作用，對正常小鼠巨 噬細(xì)胞的吞噬功能有明顯增強(qiáng)作用。最新研究表明，熊果酸還有很好的減肥效果。本發(fā)明 以熊果酸為原料，合成了一系列新型熊果酸衍生物，提供了有效的合成新型熊果酸衍生物 的方法，可以用如下通式表示：
[0003] 通式 1 :
[0009]通式 4 :
【主權(quán)項(xiàng)】
1.新型熊果酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)由下列通式表示：
U 其中， Rl和R1'可以分別或同時(shí)選自以下基團(tuán)：氫，被RlO單取代或多取代的CV12的烷基，被 RlO單取代或多取代的C2_12的烯基，被RlO單取代或多取代的C2_ 12的炔基。 R2和R2'可以分別為：氫，被RlO單取代或多取代的Cp12的烷基，被RlO單取代或多取 代的C2_12的烯基，被RlO單取代或多取代的C2_12的炔基，被Rll單取代或多取代的C 6_14的 芳基，被Rll單取代或多取代的C7_16的芳烷基，被Rll單取代或多取代的5-12個(gè)碳原子和 雜原子的芳香雜環(huán)，被Rl 1單取代或多取代的6-18個(gè)碳原子和雜原子的芳烷基雜環(huán)，被R12 單取代或多取代的3-12個(gè)碳原子和雜原子的雜環(huán)，被R12單取代或多取代的4-18個(gè)碳原 子和雜原子的烷基雜環(huán)。 R2和R2'可以同時(shí)為：被Rll單取代或多取代的5-12個(gè)碳原子和雜原子的芳香雜環(huán)， 被R12單取代或多取代的3-12個(gè)碳原子和雜原子的雜環(huán)。 R3為：被RlO單取代或多取代的Cp12的烷基，被RlO單取代或多取代的C2_12的烯基， 被RlO單取代或多取代的C2_12的炔基，被Rll單取代或多取代的C6_ 14的芳基，被Rll單取代 或多取代的C7_16的芳烷基，被Rll單取代或多取代的5-12個(gè)碳原子和雜原子的芳香雜環(huán)， 被Rll單取代或多取代的6-18個(gè)碳原子和雜原子的芳烷基雜環(huán)，被R12單取代或多取代的 3-12個(gè)碳原子和雜原子的雜環(huán)，被R12單取代或多取代的4-18個(gè)碳原子和雜原子的烷基雜 環(huán)。 R4和R5可以分別是：被RlO單取代或多取代的Cp12的烷基，被RlO單取代或多取代的 C2_12的烯基，被RlO單取代或多取代的C2_12的炔基，被Rll單取代或多取代的C 6_14的芳基， 被Rll單取代或多取代的C7_16的芳烷基，被Rl 1單取代或多取代的5-12個(gè)碳原子和雜原子 的芳香雜環(huán)，被Rll單取代或多取代的6-18個(gè)碳原子和雜原子的芳烷基雜環(huán)，被R12單取 代或多取代的3-12個(gè)碳原子和雜原子的雜環(huán)，被R12單取代或多取代的4-18個(gè)碳原子和 雜原子的烷基雜環(huán)。 RlO 選自：H，C(O)，Ch 的烷氧基，-NH2, -MKCV4 的烷基），-Nd4 的烷基）2, -C(O) NH2, -C(O)NH(Ch 的烷基），-C(O)N(Ch 的烷基）2, -NHC(O)H, -Nd4 的烷基）C(0) H，-N (Cp4 的烷基）C (0) CV4 的烷基，-NHC (0) Cp4 的烷基，-NHC (0) OCp4 的烷基，-N ((V4 的烷基）C (0) OC^4 的烷基，-NHC (0) NH2，-N ((^4 的烷基）C (0) NH2，-NHC (0) NH C^4 的烷 基，-N^4的烷基）C(0)NH Cg的烷基，-N^4的烷基W(O)Nd4的烷基）2, -NHC(O) N((V4 的烷基）2, -C(0)H，-C(O)C^4 的烷基，-C(0)0H，-C(O)OC^4 的烷基，-OC(O)C^4 的烷 基，-OC (0) NH C卜4 的烷基，-OC (0) N(C卜4 的烷基）2, -C (NOH) Ch 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOCV4 的烷基）C^4 的烷基，-C(NOCV4 的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN，-S(O)Q_3H，-S(O)ch3Ch 的 烷基，-S02NH2, -SC^NHd4 的烷基），-S02N(CH 的烷基）2, -N((V4 的烷基）SO2CV4 的烷 基，-NHSO2CV4 的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OCV4 的烷基）0H，-P (0) (OCV4 的烷基）2,脒，胍。 Rll選自：H，Cp6的烷基，鹵代的CV6的烷基，C2_6的烯基，C 2_6的炔基，CV6的烷氧 基，-NH2，-NH ((V4 的烷基），-N ((^4 的烷基）2，-C (0) NH2，-C (0) NH ((^4 的烷基），-C (0) N ((V4 的烷基）2, -NHC (0) H，-N(Ch 的烷基）C (0) H，-N(Ch 的烷基）C (0) CV4 的烷基，-NHC (0) CV4 的烷基，-NHC(O)OCh的烷基，-N^4的烷基）C (O)OCV4的烷基，-NHC(O) NH2, -N^4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH CV4 的烷基，-N^4 的烷基）C(O)NH Ch 的烷基，-N^4 的烷基） C (O)N((V4 的烷基）2, -NHC (O)N(C卜4 的烷基）2, -C(0)H，-C(O)CV4 的烷基，-C(0)0H，-C(O) OCV4 的烷基，-OC (0) CV4 的烷基，-OC (0) NH Ch 的烷基，-OC (0) N(C卜4 的烷基）2, -C (NOH) CV4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOCh 的烷基）CV4 的烷基，-C (NOCV4 的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， 的烷基，-SC^M^-SC^MKCh 的烷基的烷基）2，-N(Ch 的烷基）SO2C^4 的烷基，-NHSO2Ch 的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OC^4 的烷基）0H，-P (0) (OCV4 的烷基）2,脈，狐。 R12選自：H，C(O)，CV6的烷基，鹵代的CV6的烷基，C2_ 6的烯基，C2_6的炔基，Cp6的烷氧 基，-NH2，-NH ((V4 的烷基），-N ((^4 的烷基）2，-C (0) NH2，-C (0) NH ((^4 的烷基），-C (0) N ((V4 的烷基）2, -NHC (0) H，-N(Ch 的烷基）C (0) H，-N(Ch 的烷基）C (0) CV4 的烷基，-NHC (0) CV4 的烷基，-NHC(O)OCh的烷基，-N^4的烷基）C (O)OCV4的烷基，-NHC(O) NH2, -N^4的烷 基）C(0)NH2, -NHC(O)NH CV4 的烷基，-N^4 的烷基）C(O)NH Ch 的烷基，-N^4 的烷基） C (O)N((V4 的烷基）2, -NHC (O)N(Ch 的烷基）2, -C(0)H，-C(O)CV4 的烷基，-C(0)0H，-C(O) OCV4 的烷基，-OC (0) CV4 的烷基，-OC (0) NH Ch 的烷基，-OC (0) N(C卜4 的烷基）2, -C (NOH) CV4 的烷基，-C (NOH) H，-C (NOCh 的烷基）CV4 的烷基，-C (NOCV4 的烷基）H，-OH，-N02, -N3, -CN， 的烷基，-SC^M^-SC^MKCh 的烷基的烷基）2，-N(Ch 的烷基）SO2C^4 的烷基，-NHSO2Ch 的烷基，-P (0) (OH) 2, -P (0) (OC^4 的烷基）0H，-P (0) (OCV4 的烷基）2,脒，胍，或者它們藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的衍生物，Y為下述基團(tuán)中的一種：氫，酰基，取代酰基，直鏈或支 鏈烷基，其中烷基可以被選自〇, N，S的雜原子間斷。
4. 如權(quán)利要求1所述的衍生物，其制備方法包括但不限于如下方法： 通式1 :
方法a為羥基的烷基化或?；?，烷基化所用試劑為Cl-ClO的鹵代烷烴、鹵代芳烴或雜 環(huán)鹵代物；?；迷噭镃1-C8的酸酐，羧酸，酰氯，磺酰氯。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三 氯甲烷，四氫呋喃，甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20 攝氏度至溶劑回流溫度。方法b為重排反應(yīng)，所用試劑為NaN3,疊氮磷酸二苯酯，所用堿為 C2-C12的有機(jī)堿，如三乙胺，二異丙基乙基胺。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃， 甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑回 流溫度。方法c為異氰酸酯水解，所用酸為C1-C6的有機(jī)酸，鹽酸，硫酸，硝酸。反應(yīng)溶劑為 二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)，反應(yīng) 溫度為零下20攝氏度至溶劑回流溫度。 通式2 :
方法b為重排反應(yīng)，所用試劑為NaN3,疊氮磷酸二苯酯，所用堿為C2-C12的有機(jī)堿，如 三乙胺，二異丙基乙基胺。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯中的一種或混 合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑回流溫度。方法d為異 氰酸酯與胺或醇的反應(yīng)，所用的醇或胺為C1-C18的脂肪族，芳香族，雜環(huán)類醇或胺。反應(yīng)溶 劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)， 反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑回流溫度。 通式3 :
方法e為氨基的酰化反應(yīng)，?；迷噭镃1-C8的酸酐，羧酸，酰氯，磺酰氯，如權(quán)利 要求2-3所述結(jié)構(gòu)。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯中的一種或混合。反 應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑回流溫度。 通式4 :
上述方法為所用的胺如權(quán)利要求2-3所述，所用試劑為NaN3,疊氮磷酸二苯酯，所用堿 為C2-C12的有機(jī)堿，如三乙胺，二異丙基乙基胺。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋 喃，甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑 回流溫度。 通式5 :
上述方法為所用的醇如權(quán)利要求2-3所述，所用試劑為NaN3,疊氮磷酸二苯酯，所用堿 為C2-C12的有機(jī)堿，如三乙胺，二異丙基乙基胺。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋 喃，甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑 回流溫度。 通式6 :
上述方法為氨基的烷基化反應(yīng)，所用的鹵代物如權(quán)利要求2-3所述結(jié)構(gòu)，所用堿為 C2-C12的有機(jī)堿，如三乙胺，二異丙基乙基胺。反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃， 甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑回 流溫度。 通式7 :
方法h為羥基的烷基化或?；?，烷基化所用試劑為Cl-ClO的鹵代烷烴、鹵代芳烴或雜 環(huán)鹵代物；酰基化所用試劑為C1-C8的酸酐，羧酸，酰氯，磺酰氯，如權(quán)利要求2-3所述結(jié)構(gòu)。 反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30 小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑回流溫度。 通式8 -
方法i為氨基的烷基化或酰化，烷基化所用試劑為Cl-ClO的鹵代烷烴、鹵代芳烴或雜 環(huán)鹵代物；?；迷噭镃1-C8的酸酐，羧酸，酰氯，磺酰氯，如權(quán)利要求2-3所述結(jié)構(gòu)。 反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，甲苯中的一種或混合。反應(yīng)時(shí)間為5分鐘至30 小時(shí)，反應(yīng)溫度為零下20攝氏度至溶劑回流溫度。
5.權(quán)利要求1所述的衍生物，其用于治療包括但不限于癌癥、糖尿病、艾滋病、乙型肝 炎、丙型肝炎。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新型熊果酸衍生物、其制備方法及其應(yīng)用。該類化合物為熊果酸結(jié)構(gòu)式中3位和28位取代基的修飾物，以熊果酸為原料，通過化學(xué)合成的方法制備，其可以用于治療癌癥、糖尿病、艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。
【IPC分類】A61P35-00, A61P31-14, A61P1-16, A61P3-10, C07J63-00, A61P31-20, A61P31-18
【公開號】CN104861028
【申請?zhí)枴緾N201410062257
【發(fā)明人】欒德剛, 黃文武, 欒松平, 肖智俊
【申請人】上海蘭蒂斯生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月24日