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一種藥物組合作為制備治療神經(jīng)精神障礙性皮膚病藥物中的應(yīng)用

文檔序號:9512682閱讀:518來源:國知局
一種藥物組合作為制備治療神經(jīng)精神障礙性皮膚病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域,涉及一種藥物組合物用于制備預(yù)防和治療神經(jīng)精神障礙性 皮膚病中的應(yīng)用。所述藥物組合物含有苦參素(氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿)和甘草酸或 其二者的藥學(xué)上可接受形式或其二者的衍生物以及含有這些組合物的藥盒,此外還包括甘 草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參素鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] 皮膚與神經(jīng)精神系統(tǒng)有關(guān)的皮膚病種類很多,其分類至今尚未統(tǒng)一。本發(fā)明所述 的神經(jīng)精神障礙性皮膚病主要為常見的相關(guān)疾病,包括瘙癢癥、慢性單純性苔蘚、癢疹、結(jié) 節(jié)性癢疹、色素性癢疹及苔蘚樣皮炎。瘙癢癥之臨床上無原發(fā)性皮膚損害而以瘙癢為主的 皮膚病。Twycross等將瘙癢分為以下幾類:皮膚源性瘙癢、神經(jīng)病性瘙癢、神經(jīng)源性瘙癢、 心源性瘙癢、混合性瘙癢。介導(dǎo)瘙癢的受體位于真皮乳頭及表皮無髓C纖維有利神經(jīng)末稍 上。這些感受器可以特異結(jié)合致癢因子,當(dāng)被致癢因子刺激后,一種特異的C纖維將沖動傳 至脊髓的背側(cè)角,然后通過脊髓丘腦束之丘腦的板層核,最后到達(dá)大腦皮質(zhì),導(dǎo)致瘙癢。慢 性單純性苔蘚又名神經(jīng)性皮炎,是以陣發(fā)性劇癢和皮膚苔蘚樣變?yōu)樘卣鞯穆匝装Y性皮膚 病。其病因及發(fā)病機制尚不清楚,一般認(rèn)為與大腦皮層興奮和抑制功能失調(diào)有關(guān)。癢疹是 一組急性或慢性炎癥性皮膚病的總稱。其主要損害為風(fēng)團(tuán)樣丘疹、結(jié)節(jié)和繼發(fā)性皮損,奇癢 難忍。病因尚無定論。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。結(jié)節(jié)性癢疹為疣狀結(jié)節(jié)性損害。病 因及發(fā)病機制尚未闡明。部分患者見于蚊蟲、臭蟲或其他蟲類叮咬之后發(fā)病,與胃腸功能紊 亂及內(nèi)分泌障礙也可能有一定關(guān)系。
[0003] 這類疾病在治療上主要包括激素、抗組胺藥、免疫抑制劑、鎮(zhèn)靜安眠類藥內(nèi)用或外 用,此外還可應(yīng)用鹽酸普魯卡因靜脈封閉、沙利度胺等藥物。還可應(yīng)用物理療法如冷凍治 療,化學(xué)療法、光療、光動力療法及X線放射治療等。但此類疾病常對治療抵抗,易于復(fù)發(fā)加 重。
[0004] 苦參素具有具有直接抗炎作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抑制腫瘤增殖,誘導(dǎo)分化和凋亡作 用、抗病毒殺菌作用、抗缺氧、擴血管、降血脂、抗心律失常、鎮(zhèn)靜、解熱、降溫、改善血液流變 學(xué)各項指標(biāo)作用。針對皮膚淋巴增生相關(guān)性疾病發(fā)病的病因病機,在中樞神經(jīng)系統(tǒng),氧化苦 參堿具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、降溫的作用,可抑制致癢因子刺激后,神經(jīng)沖動傳至大腦皮質(zhì), 導(dǎo)致瘙癢;氧化苦參堿、苦參堿是有激素樣作用而無激素副作用的強力抗炎藥;具有較強 的免疫調(diào)節(jié)作用,可通過對宿主的抗體水平、免疫細(xì)胞的變化、細(xì)胞因子及其它炎性調(diào)節(jié)因 子的影響發(fā)揮其抗炎作用;苦參素具有抗變態(tài)反應(yīng)作用,可抑制疾病變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。但苦 參的有效提取物或苦參堿在臨床存在利尿排鈉等副作用,致使尿量過多的病人不宜長期使 用。甘草酸具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、抗病毒、保肝等作用,針對神經(jīng)精神障礙性皮膚病發(fā)病的 病因病機,甘草酸的類固醇樣作用對神經(jīng)精神障礙性皮膚病的抗炎效應(yīng)及抗變態(tài)反應(yīng)具有 顯著作用。但甘草酸的類固醇樣作用,長期大量口服甘草的有效成分提取物或甘草酸及其 衍生物會使病人存在水鈉潴留、高血壓和低血鉀等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
[0005] 本發(fā)明通過實驗,提供了對于神經(jīng)精神障礙性皮膚病具有加和協(xié)同作用且毒副作 用更低的全新藥物組合,及其制備用于治療神經(jīng)精神障礙性皮膚病中的應(yīng)用。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本項發(fā)明人通過實驗驚奇地發(fā)現(xiàn),苦參素(氧化苦參堿、苦參堿)或其衍生物和甘 草酸或其衍生物的藥物組合物可提供特別有益的治療神經(jīng)精神障礙性皮膚病作用,而沒有 觀察到明顯的副作用。而這種藥物組合物特別適合用于治療神經(jīng)精神障礙性皮膚病(包括 瘙癢癥、慢性單純性苔蘚、癢疹、結(jié)節(jié)性癢疹、色素性癢疹及苔蘚樣皮炎)的治療。這種藥物 還可聯(lián)合現(xiàn)有的治療神經(jīng)精神障礙性皮膚病的技術(shù)如:激素、抗組胺藥、化學(xué)療法、免疫治 療、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、物理治療、放療、光療、光化學(xué)療法及光動力治療。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種治療神經(jīng)精神障礙性皮膚病的藥物組合物,所屬藥物組 合物包括順序給予或同時給予藥學(xué)上可接受量的,或者藥物有效劑量苦參素或其衍生物和 甘草酸或其衍生物,尤其是藥物可接受形式或其藥用鹽。還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸 苦參素鹽。
[0009] 組合物中苦參素或其衍生物與甘草酸或其衍生物的重量配比為10 :1~1 :10,優(yōu)選 的是5 :1~1 :5,更優(yōu)選5 :1~1 :2。其中苦參素或其衍生物含量為5(T2000mg,進(jìn)一步優(yōu)選 為10(Tl500mg,更優(yōu)選為30(T100 0mg ;甘草酸或其衍生物含量為3(T2000mg,進(jìn)一步優(yōu)選為 3(Tl500mg,更優(yōu)選為 10(T100 0mg。
[0010] 同時給藥包括給予苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物,或者將每種活性劑的 單獨制劑基本上同時給藥。順序給予是指按時間先后根據(jù)臨床治療方案給予苦參素或其衍 生物、甘草酸或其衍生物。本發(fā)明給出的苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物藥物標(biāo)量, 是關(guān)于化合物本身給出的,例如IOOmg鹽酸鹽形式的苦參素是指含有50mg苦參素的鹽酸鹽 量。
[0011] 本發(fā)明中,活性藥物的優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥,這種組合物可包括多種藥 物或僅一種藥物。所述藥物組合物可以通過將上述含量范圍的苦參素或其衍生物和甘草酸 或其衍生物于適量藥學(xué)上可接受形式與可接受的載體混合后,按照常規(guī)的藥物制劑的制備 方法加以制備。
[0012] 苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物是分別以其藥學(xué)上可接受的形式(包括藥 學(xué)上可接受的鹽、酯和溶劑化物)作為藥物活性劑給藥的。本發(fā)明的苦參素或其衍生物包 括苦參素、氧化苦參堿、苦參堿、異苦參堿或其可藥用鹽(包括鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、磷酸 鹽、富馬酸鹽以及各種氨基酸鹽)。甘草酸或其衍生物包括甘草酸、甘草甜素、異甘草酸、異 甘草酸鹽、甘草酸鹽等,甘草酸鹽包括甘草甜素可用藥鹽、甘草酸單銨、甘草酸二銨、甘草酸 苷、甘草酸鈉鹽、甘草酸鉀鹽及甘草酸鈣鹽等。還包括甘草酸苦參堿鹽及甘草酸苦參素鹽。
[0013] 可以將所述藥物組合物按所述質(zhì)量配比并加入相應(yīng)輔料,制成適合口服給藥、注 射給藥、經(jīng)皮給藥、經(jīng)粘膜吸收給藥或其他劑型的制劑形式。所述藥物組合物可以制備成 大或小容量的注射劑、凍干粉針、無菌粉分裝等制劑形式,也可以是片劑、膠囊、粉劑、滴丸、 微丸、顆粒、錠劑、栓劑、口服液或無菌胃腸外溶液或懸液制劑形式或其他劑型如乳劑、膏劑 等??诜后w制劑可以是乳劑、糖漿等形式,也可以作為干燥產(chǎn)品存在,使用前再用水或其 他合適載體重新構(gòu)成。輔料包括(并不限于)生理上可接受的藥用賦形劑及藥用輔料。其中 藥用輔料包括氯化鈉、甘露醇、聚維酮K30、葡萄糖、乳糖中的一種或幾種及其組合。
[0014] 為了達(dá)到給藥的一致性,本發(fā)明組合物優(yōu)選為單劑形式。
[0015] 用于口服給藥的,可含有藥學(xué)上常規(guī)的賦形劑如粘合劑,例如糖漿、阿拉伯膠、明 膠、山梨醇、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、糊精、聚乙二醇等;填充劑,例如乳糖、 糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇、甘氨酸等;壓片潤滑劑,例如硬脂酸鎂、聚乙二醇等;崩解 劑,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素;藥學(xué)上可接受的濕潤劑,如 十二烷基硫酸鈉等;懸浮劑,例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖 維素、硬酯酸鋁凝膠或氫化食用酯等;乳化劑,例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、阿拉伯膠 等;無水載體(可包括食用油),例如杏仁油、餾化椰子油、或油性酯;防腐劑,例如對羥基苯 甲酸甲酯、丙酯、山梨酸等;矯味劑和甜味劑,如甜葉菊甙、阿斯巴甜、甜菊素、木糖醇、薄荷 醇、桔子香精等;還可加著色劑等。制備方法采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法。
[0016] 對于胃腸外給藥,特別是注射劑,可利用兩種活性組分分別于無菌載體制備單位 液體劑型,并根據(jù)所用的濃度將其懸浮或溶解于載體中。在制備液體時,可以將活性成分溶 解于注射用水并過濾滅菌,之后灌注到容器中密封保存。有利的是,為了適合靜脈注射可 以加入注射劑常用的輔助劑諸如防腐劑、緩沖劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑、滲透調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定 劑、抗氧劑等。
[0017] 另外還可按照常規(guī)方法將藥物組合物中的單味活性制劑或藥物組合物制成緩控 釋制劑,如緩釋微丸或控釋微丸。
[0018] 所述藥物組合物優(yōu)選以與相關(guān)日劑量適宜的量制成單位劑量。可以每天給藥1~6 次,但最優(yōu)選每天給藥1次(注射給藥)或3次(口服給藥及外用給藥)。
[0019] 根據(jù)給藥方式及制劑要求的不同,該組合物中苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍 生物含量之和可以是總量的0. 1%~99%,優(yōu)選為1%~60%。
[0020] 本發(fā)明通過大量實驗證明,苦參素或其衍生物和甘草酸或其衍生物的藥物組合物 治療神經(jīng)精神障礙性皮膚病具有特別顯著的效果,毒副作用更低。
[0021]
【具體實施方式】
[0022] 以下我們結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明。以下實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方 案,并非用于限定本發(fā)明。
[0023] 實施例1 氧化苦參堿、甘草酸及其組合物對小鼠急性毒性作用的比較 昆明小鼠隨機
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