一種阿苯達(dá)唑混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿苯達(dá)唑混懸劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 寄生蟲(chóng)病嚴(yán)重的威脅著動(dòng)物的健康，嚴(yán)重的制約著畜牧業(yè)的發(fā)展。研制出高效、低 毒的驅(qū)蟲(chóng)藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。阿苯達(dá)唑又名丙硫咪唑，系苯并咪唑類(lèi)衍生物，由于該 藥的抗蟲(chóng)譜廣，且具有價(jià)廉、低毒和高效的特點(diǎn)，所以被廣泛用于預(yù)防及治療人和動(dòng)物所患 的各種寄生蟲(chóng)疾病，例如蛔蟲(chóng)病和絳蟲(chóng)病，也被用于治療糞類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)病。阿苯達(dá)唑被認(rèn)為是 苯并咪唑類(lèi)藥物中殺蟲(chóng)作用最強(qiáng)的驅(qū)蟲(chóng)藥之一。
[0003] 阿苯達(dá)唑在動(dòng)物的體內(nèi)分解代謝成為亞砜類(lèi)或者砜類(lèi)以后，這些代謝產(chǎn)物通過(guò)抑 制動(dòng)物體內(nèi)的寄生蟲(chóng)對(duì)葡萄糖的吸收，從而導(dǎo)致寄生蟲(chóng)體內(nèi)的糖原被消耗完結(jié)，或者是通 過(guò)抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng),阻礙寄生蟲(chóng)體內(nèi)的ATP產(chǎn)生，從而使得動(dòng)物體內(nèi)的寄生蟲(chóng)無(wú) 法繁殖甚至無(wú)法存活。
[0004] 阿苯達(dá)唑?qū)Ω鞣N畜禽的安全性均良好。試驗(yàn)表明，其對(duì)小鼠的LD5tl大于800mg/kg, 犬口服最大耐受量在400mg/kg以上，屬安全無(wú)毒的劑量范圍。對(duì)雄性小白鼠的生殖功能無(wú) 影響，對(duì)雌性小白鼠無(wú)致畸胎作用，但對(duì)于雌性大白鼠和雌兔，在應(yīng)用較大劑量（30mg/kg/ 日）時(shí)，可發(fā)生胎兒吸收和骨骼畸形等現(xiàn)象。
[0005] 目前，由于阿苯達(dá)唑在水中溶解度低，常用劑型以片劑和膠囊劑為主，實(shí)際生產(chǎn)中 往往存在投喂困難、生物利用度低的缺陷，極大地限制了該藥在臨床上的應(yīng)用。因此，解決 阿苯達(dá)唑在水中的可溶解性將會(huì)為阿苯達(dá)唑提供更多的用藥途徑，達(dá)到推廣使用的目的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明為了解決上述【背景技術(shù)】中的不足之處，提供一種阿苯達(dá)唑混懸劑及其制備 方法，其采用這種劑型上的轉(zhuǎn)變使阿苯達(dá)唑藥物在使用的過(guò)程中更加方便，同時(shí)驅(qū)蟲(chóng)效果 顯著增加，減少了給藥次數(shù)。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0008] 本發(fā)明實(shí)施例提供一種阿苯達(dá)唑混懸劑，所述的阿苯達(dá)唑混懸劑由以下重量份 原料組成：1. 75g阿苯達(dá)唑，0. 3g羧甲基纖維素鈉，0. 0125mL聚山梨酯-80,0. 3g檸檬酸， 0. 075g苯甲酸鈉，純化水加至25mL。
[0009] 上述方案中，所述的羧甲基纖維素鈉為助懸劑、聚山梨酯-80為潤(rùn)濕劑、檸檬酸為 絮凝劑和苯甲酸鈉為抗氧化劑。
[0010] 上述方案中，所述的制備方法的步驟為：
[0011] 1)處方篩選：通過(guò)單因素試驗(yàn)確定羧甲基纖維素鈉為助懸劑、聚山梨酯-80為潤(rùn) 濕劑、檸檬酸為絮凝劑、苯甲酸鈉作為抗氧化劑；再選擇L16(4 5)正交法進(jìn)行設(shè)計(jì)，對(duì)羧甲 基纖維素鈉、聚山梨酯-80、檸檬酸、苯甲酸鈉的濃度進(jìn)行篩選，以混懸劑的物理性狀、沉降 體積比、再分散性、藥物含量藥劑學(xué)特性為指標(biāo)，比較各處方的穩(wěn)定性，以確定最佳處方為 I. 75g阿苯達(dá)唑，0. 3g羧甲基纖維素鈉，0. 0125mL聚山梨酯-80,0. 3g檸檬酸，0. 075g苯甲 酸鈉，純化水加至25mL ;
[0012] 2)制備：采用分散法，用高速均質(zhì)分散機(jī)制備混懸劑，步驟如下：
[0013] a、將助懸劑、絮凝劑、抗氧化劑溶于蒸餾水中，待溶脹或溶解后備用；
[0014] b、取潤(rùn)濕劑溶于Iml的蒸餾水中，然后加入阿苯達(dá)唑潤(rùn)濕后，用高速均質(zhì)分散機(jī) 混勻，轉(zhuǎn)移至25mL量筒，用蒸餾水沖洗均質(zhì)機(jī)數(shù)次，轉(zhuǎn)移至量筒；
[0015] c、加蒸饋水定容至25mL，密封筒口，混勻，即得。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)和效果如下：
[0017] (1)本發(fā)明的混懸劑再分散性好，按推薦劑量用藥，藥物完全重新分散，混懸均勻， 藥物不結(jié)塊，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的投喂困難、生物利用度低的缺陷。
[0018] (2)可操作性強(qiáng)，儲(chǔ)存和服用方便，具有良好的穩(wěn)定性，易儲(chǔ)存，與傳統(tǒng)的通過(guò)飼料 給藥方式相比，可隨時(shí)給藥，服用更方便，為市場(chǎng)提供了新的阿苯達(dá)唑用藥方式，如混飲、混 飼及作為添加劑等的方式。
[0019] (3)目前，市場(chǎng)上未見(jiàn)有阿苯達(dá)唑混懸劑出現(xiàn)，但對(duì)于其他藥物的混懸劑而言，其 在溶解過(guò)程中，如果藥物加量較多，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)部分藥物因沒(méi)有完全溶解而形成沉淀或結(jié) 塊的現(xiàn)象，造成了藥物的浪費(fèi)。而本發(fā)明的混懸劑則不會(huì)出現(xiàn)上述現(xiàn)象，當(dāng)藥物含量過(guò)大 時(shí)，混懸劑重新分散時(shí)不會(huì)結(jié)塊，而是均勻分散在水溶液中，這樣便不會(huì)造成藥物的浪費(fèi)， 同時(shí)生物利用度也大大提高。
[0020] (4)本發(fā)明的制備工藝簡(jiǎn)單可行，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，利于市場(chǎng)推廣。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0022] 本發(fā)明中的表面活性劑聚山梨酯-80其作用是為了降低藥物與水之間的表面張 力，使未溶解的藥物更有效的分散在水溶液中，而不是僅僅漂浮在水面上。
[0023] 本發(fā)明實(shí)施例提供一種阿苯達(dá)唑混懸劑，由以下重量份原料組成：1. 75g阿苯達(dá) 唑，0. 3g羧甲基纖維素鈉，0. 0125mL聚山梨酯-80,0. 3g檸檬酸，0. 075g苯甲酸鈉，純化水加 至 25mL。
[0024] 所述的羧甲基纖維素鈉為助懸劑、聚山梨酯-80為潤(rùn)濕劑、檸檬酸為絮凝劑和苯 甲酸鈉為抗氧化劑。
[0025] 所述的一種阿苯達(dá)唑混懸劑的制備方法的步驟為：
[0026] 1)處方篩選：通過(guò)單因素試驗(yàn)確定羧甲基纖維素鈉為助懸劑、聚山梨酯-80為潤(rùn) 濕劑、檸檬酸為絮凝劑、苯甲酸鈉作為抗氧化劑；再選擇L16(4 5)正交法進(jìn)行設(shè)計(jì)，對(duì)羧甲基 纖維素鈉、聚山梨酯-80、檸檬酸、苯甲酸鈉的濃度進(jìn)行篩選，以混懸劑的物理性狀、沉降體 積比、再分散性、藥物含量藥劑學(xué)特性為指標(biāo)，比較各處方的穩(wěn)定性，以確定最佳處方；
[0027] 2)制備：采用分散法，用高速均質(zhì)分散機(jī)制備混懸劑，步驟如下：
[0028] a、將助懸劑、絮凝劑、抗氧化劑溶于蒸餾水中，待溶脹或溶解后備用；
[0029] b、取潤(rùn)濕劑溶于Iml的蒸餾水中，然后加入阿苯達(dá)唑潤(rùn)濕后，用高速均質(zhì)分散機(jī) 混勻，轉(zhuǎn)移至25mL量筒，用蒸餾水沖洗均質(zhì)機(jī)數(shù)次，轉(zhuǎn)移至量筒；
[0030] c、加蒸饋水定容至25mL，密封筒口，混勻，即得。
[0031] 阿苯達(dá)唑混懸劑最佳處方篩選方法，通過(guò)進(jìn)行顏色和pH變化、沉降體積比的測(cè) 定、再分散試驗(yàn)確定實(shí)施例卜16中的最佳處方。
[0032] 1)顏色和pH變化
[0033] 觀(guān)察記錄實(shí)施例1-16制備的阿苯達(dá)唑混懸劑的外觀(guān)、色澤、澄清度并測(cè)定其pH。 觀(guān)察結(jié)果表明，所制備的混懸劑外觀(guān)為乳白色，靜置分層后，上清為無(wú)色透明液體，沉淀物 為乳白色。放置時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，上清液略呈淡黃色。放置過(guò)程中，上清液的PH無(wú)明顯改變，變 化范圍為5. 5~6. 2。
[0034] 2)沉降體積比的測(cè)定
[0035] 取實(shí)施例1-16制備的阿苯達(dá)唑混懸劑25mL置于量筒內(nèi)，密塞后用力振蕩ImindB 錄混懸劑的原始高度H0,將以上混懸劑靜置3,4,6h和1，3, 5, 7,10d，分別記錄沉降物的高 度H，然后計(jì)算混懸劑的沉降體積比F(F = Η/Η0)。觀(guān)察結(jié)果見(jiàn)表1，由表1可知，第10、15、 16組穩(wěn)定性較好，不易沉降，符合藥典規(guī)定的混懸劑質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
[0036] 3)再分散試驗(yàn)
[0037] 在室溫環(huán)境下，將實(shí)施例1-16制備的阿苯達(dá)唑混懸劑靜置7d后，以20r/min的速 度翻轉(zhuǎn)量筒，觀(guān)察混懸液的再分散性、物理性狀以及絮凝性。觀(guān)察結(jié)果表明，制備的阿苯達(dá) 唑混懸劑靜置7d后，可以重新分散，且瓶底無(wú)沉淀，混懸劑中無(wú)凝塊，再分性結(jié)果見(jiàn)表1。由 表1可知，第2、3、4、5、6、16組再分散性較好。
[0038] 4)混懸劑最佳配方組成
[0039] 通過(guò)對(duì)實(shí)施例1-16中的最佳處方為實(shí)施例16樣品藥劑學(xué)特性的考察，確定了阿 苯達(dá)唑混懸劑的最佳配方組成為第16組，即每25mL混懸劑含I. 75g阿苯達(dá)唑，0. 3g羧甲基 纖維素鈉，〇. 〇125mL聚山梨酯-80,0. 3g檸檬酸，0. 075g苯甲酸鈉。
[0040] 表1各組混懸劑的沉降容積比和再分散性的測(cè)定（Hci= 25ml)
[0041]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿苯達(dá)唑混懸劑，其特征在于：所述的阿苯達(dá)唑混懸劑由以下重量份原料組 成：1. 75g阿苯達(dá)唑，0. 3g羧甲基纖維素鈉，0. 0125mL聚山梨酯-80,0. 3g檸檬酸，0. 075g苯 甲酸鈉，純化水加至25mL。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑混懸劑，其特征在于：所述的羧甲基纖維素鈉 為助懸劑、聚山梨酯-80為潤(rùn)濕劑、檸檬酸為絮凝劑和苯甲酸鈉為抗氧化劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿苯達(dá)唑混懸劑的制備方法，其特征在于：所述的制備 方法的步驟為： 1) 處方篩選：通過(guò)單因素試驗(yàn)確定羧甲基纖維素鈉為助懸劑、聚山梨酯-80為潤(rùn)濕劑、 檸檬酸為絮凝劑、苯甲酸鈉作為抗氧化劑；再選擇L16 (45)正交法進(jìn)行設(shè)計(jì)，對(duì)羧甲基纖維 素鈉、聚山梨酯-80、檸檬酸、苯甲酸鈉的濃度進(jìn)行篩選，以混懸劑的物理性狀、沉降體積比、 再分散性、藥物含量藥劑學(xué)特性為指標(biāo)，比較各處方的穩(wěn)定性，以確定最佳處方為I. 75g阿 苯達(dá)唑，0. 3g羧甲基纖維素鈉，0. 0125mL聚山梨酯-80,0. 3g檸檬酸，0. 075g苯甲酸鈉，純化 水加至25mL; 2) 制備：采用分散法，用高速均質(zhì)分散機(jī)制備混懸劑，步驟如下： a、 將助懸劑、絮凝劑、抗氧化劑溶于蒸餾水中，待溶脹或溶解后備用； b、 取潤(rùn)濕劑溶于Iml的蒸餾水中，然后加入阿苯達(dá)唑潤(rùn)濕后，用高速均質(zhì)分散機(jī)混勻， 轉(zhuǎn)移至25mL量筒，用蒸餾水沖洗均質(zhì)機(jī)數(shù)次，轉(zhuǎn)移至量筒； c、 加蒸饋水定容至25mL，密封筒口，混勻，即得。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種阿苯達(dá)唑混懸劑，所述的阿苯達(dá)唑混懸劑由以下重量份原料組成：1.75g阿苯達(dá)唑，0.3g羧甲基纖維素鈉，0.0125mL聚山梨酯-80，0.3g檸檬酸，0.075g苯甲酸鈉，純化水加至25mL。本發(fā)明使阿苯達(dá)唑藥物在使用的過(guò)程中更加方便，同時(shí)驅(qū)蟲(chóng)效果顯著增加，減少了給藥次數(shù)。
【IPC分類(lèi)】A61K47-38, A61K9-10, A61K31-4184, A61P33-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104688683
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510096185
【發(fā)明人】李引乾, 黨麗梅, 袁富威, 葉文初, 班赟, 冶冬陽(yáng)
【申請(qǐng)人】西北農(nóng)林科技大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2015年3月4日