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一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法

文檔序號(hào):3588961閱讀:409來源:國(guó)知局
專利名稱:一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,屬于獸藥制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽是制備咪唑苯脲的必要中間體。咪唑苯脲屬于均二苯基脲的衍生物,是一種動(dòng)物專用的新型抗原蟲的化學(xué)藥物。臨床上一般常用其二丙酸鹽或雙鹽酸鹽做成制劑,通過肌肉或皮下注射,用以治療和預(yù)防各種巴貝西蟲病、梨形蟲病、錐蟲病、附紅體細(xì)胞病、邊緣蟲病及泰勒蟲病等。美國(guó)專利文獻(xiàn)US3338917公開了 2_(3_氨基苯基)咪唑啉二鹽酸鹽制備鹽酸咪唑苯脲的方法,即2-(3-氨基苯基)咪唑啉二鹽酸水溶液中,通入光氣進(jìn)行縮合反應(yīng),經(jīng)分離制備得到鹽酸咪唑苯脲。 中國(guó)專利文獻(xiàn)CN101348465A (申請(qǐng)?zhí)?00810079399. I)公開了鹽酸咪唑苯脲的制備方法,包括間硝基苯甲腈溶于有機(jī)溶劑,在催化劑作用下與乙二胺發(fā)生環(huán)合反應(yīng),制得間硝基咪唑啉;間硝基咪唑啉在催化劑作用下進(jìn)行還原反應(yīng),生成間氨基咪唑啉、間氨基咪唑啉二鹽酸鹽或間氨基咪唑啉鹽酸鹽;將間氨基咪唑啉、或其二鹽酸鹽或其鹽酸鹽中的一種置于有機(jī)溶劑中,與脲素發(fā)生縮合反應(yīng),生成鹽酸咪唑苯脲。該方法以間硝基苯甲腈為原料制備間硝基咪唑啉,利用鐵粉還原間硝基咪唑啉得到中間體間氨基咪唑啉及其鹽酸鹽,然后與尿素反應(yīng)制備鹽酸咪唑苯脲,總收率約65%。上述方法的缺陷在于,2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備過程操作繁瑣,并產(chǎn)生鐵泥等廢棄物,料液分離困難;反應(yīng)過程難控制,且速率慢,收率低;生產(chǎn)周期長(zhǎng),能耗大,成本高,限制工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)模。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法。本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的,通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉按質(zhì)量體積比為1:(2 10)的比例加入溶劑中,然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1% 10%加入含鈀量O. 5wt% 10wt%的鈀碳,在溫度為10°C 100°C,氣氛為氫氣,壓力為0.01 O. 95MPa的條件下進(jìn)行還原氫化反應(yīng)2. 5 10小時(shí),經(jīng)過濾,取濾液調(diào)pH=l. O 3. 0,降溫至-2 3°C,靜置析晶O. 5 2h,過濾,取沉淀,經(jīng)干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽;所述溶劑選自水、甲醇或乙醇中的一種,或者,兩種以上的組合。制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽主要為2- (3-氨基苯基)咪唑啉二鹽酸鹽。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的,所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉與溶劑的質(zhì)量體積比為1:3 50根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的,所述溶劑為水。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的,所述pH調(diào)節(jié)劑為濃度6mol/L的鹽酸。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的,所述干燥條件為60°C下真空干燥8小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的,鈀碳含鈀量為5wt%,鈀碳添加量為2- (3-氨基苯基)咪唑啉
重量的5 8%。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的,所述還原氫化反應(yīng)的溫度為351 801,壓力為0.3 O.5MPa。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的,所述pH為2. O。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的,所述質(zhì)量體積比單位為g/ml或kg/L。本發(fā)明所述的2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽合成路線如下
丫02NH2NH2
[Γ]H,, Pd/CHCl , If^
HBH有益效果本發(fā)明采用清潔環(huán)保的鈀碳代替易產(chǎn)生廢棄物的鐵粉做還原氫化催化劑,鈀碳催化劑可以回收套用,套用次數(shù)大于15次且活性未見明顯下降,從而克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的操作繁瑣、污染環(huán)境及收率低的問題,制得的2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽摩爾收率穩(wěn)定在90 %以上,高于現(xiàn)有技術(shù)80. I %的最高收率,并且該制備方法易控制、能耗小、成本低、環(huán)境友好,具有良好的工業(yè)化前景。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步闡述,所述的實(shí)施例只是用來說明本發(fā)明,而不應(yīng)當(dāng)被視為是對(duì)本發(fā)明的限制。原料來源2- (3-硝基苯基)咪唑啉,自制,方法參照李光壁.一種抗梨形蟲藥物咪唑苯脲及其鹽的合成研究,山東大學(xué)碩士論文,2006 ;純度99. 9wt% ;含鈀量5wt%的鈀碳催化劑購(gòu)自陜西瑞科新材料股份有限公司;含鈀量10wt%的鈀碳催化劑購(gòu)自陜西瑞科新材料股份有限公司;含鈀量O. 5wt%的鈀碳催化劑購(gòu)自陜西瑞科新材料股份有限公司;實(shí)施例中其他試劑均為普通市售產(chǎn)品。實(shí)施例I一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉124. 4kg溶于600L水中加入加氫釜中,然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. 3MPa,控制反應(yīng)溫度為50°C 55°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)3小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. 0,降溫至0°C,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體122. Ikgo經(jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量98. 7%,摩爾收率93. 7%。實(shí)施例2一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉126. 5kg溶于600L乙醇中加入加氫釜中,然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. Okg,該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實(shí)施例I的方法循環(huán)回收利用5次后的催化劑,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. OlMPa,控制反應(yīng)溫度為30°C 35°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)6小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. O,降溫至_2°C,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體119.7Kg?!そ?jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量98.9%,摩爾收率90.5%。實(shí)施例3一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. Okg溶于600L水中加入加氫釜中,然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg,該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實(shí)施例I的方法循環(huán)回收利用7次后的催化劑,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. IMPa,控制反應(yīng)溫度為40°C 45°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)4. 5小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. 0,降溫至3°C,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體119. 6Kg。經(jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量98. 5%,摩爾收率91. 1%。實(shí)施例4一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. 4kg溶于1000L水中加入加氫釜中,然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg,該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實(shí)施例I的方法循環(huán)回收利用11次后的催化劑,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. 95MPa,控制反應(yīng)溫度為75°C 80°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)2. 5小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. 0,降溫至1°C,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體120. 9Kg。經(jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量98. 7%,摩爾收率92. 1%。實(shí)施例5一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. Okg溶于300L水中加入加氫釜中,然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg,該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實(shí)施例I的方法循環(huán)回收利用12次后的催化劑,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. 4MPa,控制反應(yīng)溫度為65°C 70°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)3小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. 0,降溫至_1°C,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體124. IKgo經(jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量98.4%,摩爾收率94.5%。
實(shí)施例6一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. 2kg溶于600L水中加入加氫釜中,然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg,該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實(shí)施例I的方法循環(huán)回收利用13次后的催化劑,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. 75MPa,控制反應(yīng)溫度為75°C 80°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)3小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. 0,降溫至1°C,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體122. SKgo經(jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量99.0%,摩爾收率93.9%。實(shí)施例7一種2- (3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下 將2-(3-硝基苯基)咪唑啉124. 8kg溶于600L水中加入加氫釜中,然后加入含鈀量5wt%的鈀碳催化劑10. 0kg,該含鈀量5wt%的鈀碳催化劑為采用實(shí)施例I的方法循環(huán)回收利用15次后的催化劑,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. 8MPa,控制反應(yīng)溫度為10°C 15°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)10小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. 0,降溫至1°C,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體121. 9Kg。經(jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量98. 7%,摩爾收率93. 2%。實(shí)施例8將2-(3-硝基苯基)咪唑啉124. Okg溶于600L水中加入加氫釜中,然后加入含鈀量lwt%的鈀碳催化劑40. 0kg,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. 3MPa,控制反應(yīng)溫度為50°C 55°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)8. 5小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. 0,降溫至(TC,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體119. SKgo經(jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量98. 0%,摩爾收率91.5%。實(shí)施例9將2-(3-硝基苯基)咪唑啉125. 7kg溶于600L水中加入加氫釜中,然后加入含鈀量10wt%的鈀碳催化劑10. 0kg,密閉加氫釜,通氮?dú)?次排凈空氣并檢驗(yàn)氣密性后,用氫氣置換氮?dú)?次,恒壓至O. 3MPa,控制反應(yīng)溫度為50°C 55°C,進(jìn)行還原氫化反應(yīng)3小時(shí),氮?dú)庵脫Q氫氣3次,反應(yīng)液過濾,回收鈀碳,取淺黃色濾液,用6mol/L的鹽酸調(diào)pH=2. 0,降溫至(TC,靜置析晶lh,過濾得到白色固體,經(jīng)60°C下真空干燥8小時(shí)制得類白色固體122. IKgo經(jīng)檢測(cè),mp (熔點(diǎn))215 216°C,含量98. 3%,摩爾收率92. 3%。以上對(duì)本發(fā)明所提供的2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法進(jìn)行了詳細(xì)介紹,本文中應(yīng)用了具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述,以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及思想;同時(shí),對(duì)于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員,依據(jù)本發(fā)明的思想,在具體實(shí)施方式
及應(yīng)用范圍上均會(huì)有改變之處。綜上所述,本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,其特征在于,步驟如下 將2-(3-硝基苯基)咪唑啉按質(zhì)量體積比為1:2 10的比例加入溶劑中,然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1% 10%加入含鈀量O. 5 10wt%的鈀碳,在溫度為10°C 100°C,氣氛為氫氣,壓力為O. 01 O. 95MPa的條件下進(jìn)行還原氫化反應(yīng)2. 5 6小時(shí),經(jīng)過濾,取濾液調(diào)pH=l. O 3. 0,降溫至-2 3°C,靜置析晶O. 5 2h,過濾,取沉淀,經(jīng)干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉二鹽酸鹽; 所述溶劑選自水、甲醇或乙醇中的一種,或者,兩種以上的組合。
2.如權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述2-(3-硝基苯基)咪唑啉與溶劑的質(zhì)量體積比為1:3 5。
3.如權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述溶劑為水。
4.如權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述PH調(diào)節(jié)劑為6mol/L的鹽酸。
5.如權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述干燥條件為60°C下真空干燥8小時(shí)。
6.如權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于,鈀碳含鈀量為5wt%,鈀碳添加量為2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的5 8wt%。
7.如權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述還原氫化反應(yīng)的溫度為35°C 80°C,壓力為 O. 3 O. 5MPa。
8.如權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述pH為2.O。
9.如權(quán)利要求I所述的制備方法,其特征在于,所述質(zhì)量體積比單位為g/ml或kg/L。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽的制備方法,步驟如下將2-(3-硝基苯基)咪唑啉按質(zhì)量體積比為1:2~10的比例加入溶劑中,然后按2-(3-硝基苯基)咪唑啉重量的1%~10%加入含鈀量0.5~10wt%的鈀碳,在溫度為10℃~100℃,氣氛為氫氣,壓力為0.01~0.95MPa的條件下進(jìn)行還原氫化反應(yīng)2.5~6小時(shí),經(jīng)過濾,取濾液調(diào)pH=1.0~3.0,降溫至-2~3℃,靜置析晶0.5~2h,過濾,取沉淀,經(jīng)干燥制得2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽。本發(fā)明易控制、能耗小、成本低、環(huán)境友好,具有良好的工業(yè)化前景。
文檔編號(hào)C07D233/24GK102898375SQ20121045477
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月13日
發(fā)明者蘇玉輝, 方明鋒, 劉全才, 孔梅, 吳連勇 申請(qǐng)人:齊魯動(dòng)物保健品有限公司
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