可用作阿爾茨海默病的診斷劑的咪唑并[2,1]噻唑-3-酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮衍生物，其中變量如權(quán)利要求中所定義的。已經(jīng)顯示，本化合物可以用于結(jié)合和成像tau聚集體和相關(guān)的b-折疊聚集體，所述tau聚集體和相關(guān)的b-折疊聚集體尤其包括β-淀粉樣蛋白聚集體或α-突觸核蛋白聚集體，特別是用于結(jié)合和成像阿爾茨海默病患者中的tau聚集體。
【專利說(shuō)明】可用作阿爾茨海默病的診斷劑的咪唑并[2,1]噻唑-3-酮 衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及式I的咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮衍生物
[0002]
【權(quán)利要求】
1. 式I的化合物
其中 Ar是苯基，批陡基，2, 3- _氫! _苯并[1，4] _氧雜環(huán)己稀基，1，3- _氫! _卩引噪_2-麗， 吡嗪基，異丨5惡唑-3-基，咪唑基，噻吩基或嘧啶基； R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； R3是氫，齒素，低級(jí)烷基，被齒素取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，被齒素取代的低級(jí)烷氧 基，被齒素取代的〇 (CH丄0 (CH丄0-低級(jí)烷基，氰基，被羥基取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基氧 基，C(0) 0H，選自嗎啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的雜環(huán)烷基，或是 選自被低級(jí)烷基取代的咪唑基的雜芳基，或是 NR'R"，并且R' /R"彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基或-C(0)-低級(jí)烷基； 或是 -C(0)NR4R5,并且 R4是氫或低級(jí)烷基，并且 R5是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，被鹵素取代的-(CH2)m0-低級(jí)烷基，被鹵素取代的低級(jí)烷 基，任選地被鹵素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(0)-低級(jí)烷基，或-(CH2)mNH2,或 R4和R5可以與它們連接的N原子一起形成哌啶或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，所述哌啶或氮雜環(huán)丁 烷環(huán)可以被鹵素取代；或是 被鹵素取代的-C(0)0-低級(jí)烷基；n是1或2 ; m是1，2或3 ; 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式IA的化合物
其中 R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； R3是氫，齒素，低級(jí)烷基，被齒素取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，被齒素取代的低級(jí)烷氧 基，被齒素取代的〇 (CH丄0 (CH丄0-低級(jí)烷基，氰基，被羥基取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基氧 基，C(0) 0H，選自嗎啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的雜環(huán)烷基，或是 選自被低級(jí)烷基取代的咪唑基的雜芳基，或是 NR'R"，并且R' /R"彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基或-C(0)-低級(jí)烷基； 或是 -C(0)NR4R5,并且 R4是氫或低級(jí)烷基，并且 R5是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，被鹵素取代的-(CH2)m0-低級(jí)烷基，被鹵素取代的低級(jí)烷 基，任選地被鹵素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(0)-低級(jí)烷基，或-(CH2)mNH2,或 R4和R5可以與它們連接的N原子一起形成哌啶或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，所述哌啶或氮雜環(huán)丁 烷環(huán)可以被鹵素取代；或是 被鹵素取代的-C(0)0-低級(jí)烷基；n是1或2 ; m是1，2或3 ; 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的式IA的化合物，其中所述化合物為6-(4_氯-苯 基）-2-[1-(4-羥基-3,5-二甲氧基-苯基）-甲-(2)-亞基]-咪唑并[2，1-13]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(4_羥基-3-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_乙氧基-4-羥基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3,4_二羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-鄰甲苯基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-鄰甲苯基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羥基-3-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-鄰甲苯基-咪唑并[2，l-b]噻 唑-3-酮 2_[1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- (4-甲氧基-苯基）-5-甲 基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(4-甲氧基-苯基）-5_甲 基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [ 1- (4-羥基-3，5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- (3-三氟甲氧基-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1- (4-羥基-3, 5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- (3-三氟甲基-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4-羥基-3,5-二甲氧基-苯基）-甲-(2)-亞基]-6-間甲苯基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 6_ (3-氯-苯基）-2- [1- (4-羥基-3, 5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2，1-13]噻唑-6-基}4-[2-(2-氟-乙氧基）-乙基]4-甲基-苯甲酰胺 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-三氟甲基-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_(3_氯-苯基）-2-[1-(3_氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_乙氧基-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_ (4-氯-苯基）-2- [1- (3- (2-氟-乙氧基）-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞 基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6- (3-氟-4-三氟甲基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1- (3-羥基-3, 5-二甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6- (3-氟-4-三氟甲基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_ (4-氯-苯基）-2-[1- (4-羥基-3-異丙氧基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(4_羥基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(4_羥基-3-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1- (4-羥基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- (3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羥基-3-甲氧基-5-異丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-三氟甲氧 基-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[l_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羥基-3-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基）-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1_(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(3-氯-苯基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(3_乙基-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-(三氟甲基）-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(4-氟_3_(三氟甲 基）-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-苯基-咪唑并[2,1-b] 噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 3- {2- [1- (3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(4-氟_3_(三氟甲 基）-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-甲氧基-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3,5-二氟-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (4-羥基-3, 5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 3-{2-[1-(4-羥基-3-甲氧基-5-異丙氧基苯基）-甲-(2)-亞基]-3-氧代-2,3-二 氫-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-間甲苯基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(2-氟-苯基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(3-乙基-苯基）-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(2-甲氧基-苯基）-咪 唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[l_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)_亞基]-6-(2,5-二氟-苯基）-咪 唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(3-氟-苯基）-咪唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(3-氟-苯基）-咪唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羥基_3,5_二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-氟-苯基）-咪唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-苯基-咪唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-甲氧基-苯基）-咪 唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-(二氟甲氧基）-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 (Z) -3- (2- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基苯亞甲基）-3-氧代-2, 3-二氫咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基）苯甲腈 2- [1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-(氯甲基）苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(3-(2-氟乙氧基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(4-(2-氟乙氧基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(2-(2-氟乙氧基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(4-(二氟甲氧基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- (3-嗎啉代苯基）-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(4-(吡咯烷-1-基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(4-(二乙基氨基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[l_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(4-嗎啉代苯基）-咪唑 并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(4-(二甲基氨基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-[3-(2-氧代-吡咯 烷-1-基）-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸 2- [1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(3,4-二甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 ^(4-{2-[1-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(2)-亞基]-3-氧代-2,3-二 氫-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯基）-乙酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸 2- [1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(2,6-二氟-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-(2-氟-乙基）-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-丙基-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-甲基-苯甲酰胺 N-烯丙基-3-{2-[l-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2，3-二氫-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-丙基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N- (2-氟-乙基）-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N- (3-氟-丙基）-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2，1-13]噻唑-6-基}4-[2-(3-氟-苯基）-乙基]4-甲基-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-(2-氟-乙基）-N-甲基-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N- (2-氟-乙基）-N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺 2_ [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- [4- (4-氟-哌啶-1-羰 基）-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-甲基-N-丙基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基）-苯甲酰胺 2- [1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-[4-(3-氟-氮雜環(huán)丁 烷-1-羰基）-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基）-N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸 6_[4-(3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基）-苯基]-2-[1-(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯 基）_甲-⑵-亞基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2，l-b]噻唑-6-基}4-(2_氟乙氧基）-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基）-N-甲基-苯甲酰胺 2- [1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-[3-(3-氟-氮雜環(huán)丁 烷-1-羰基）-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- [3- (4-氟-哌啶-1-羰 基-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2，1-13]噻唑-6-基}4-[2-(2-氟-乙氧基）-乙基]4-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基丨-N-(2-氟乙氧基）-N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟丙氧基）-N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸2-氟-乙酯 4- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸3-氟-丙酯 [2-(4-{2-[1-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(2)-亞基]-3-氧代-2,3-二 氫-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲?；被?乙基]-氨基甲酸叔丁酯 N- (2-氨基-乙基）-4- {2- [ 1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧 代-2, 3-二氫-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二氫-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯磺酰氟 3- {2- [1- [3-氯-5- (3-氟-丙氧基）-4-羥基-苯基]-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2， 3-二氫-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 3-溴-5- {2- [1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-3-氧代-2, 3-二 氫-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(3-{2-[2-(2-氟-乙氧 基）-乙氧基]-乙氧基}-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮，或 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]-6-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧 基）-乙氧基]-乙氧基}-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式IB的化合物
其中吡啶基團(tuán)的N原子可以在不同位置，并且其中R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； R3是氫，齒素，低級(jí)烷基，被齒素取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，被齒素取代的低級(jí)烷氧 基，被齒素取代的〇 (CH丄0 (CH丄0-低級(jí)烷基，氰基，被羥基取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烯基氧 基，C(0) 0H，選自嗎啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的雜環(huán)烷基，或是 選自被低級(jí)烷基取代的咪唑基的雜芳基，或是 NR'R"，并且R' /R"彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基或-C(0)-低級(jí)烷基； 或是 -C(0)NR4R5,并且R4是氫或低級(jí)烷基并且 R5是氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，被鹵素取代的-(CH2)m0-低級(jí)烷基，被鹵素取代的低級(jí)烷 基，任選地被鹵素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(0)-低級(jí)烷基，或-(CH2)mNH2,或 R4和R5可以與它們連接的N原子一起形成哌啶或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，所述哌啶或氮雜環(huán)丁 烷環(huán)可以被鹵素取代；或是 被鹵素取代的-C(0)0-低級(jí)烷基；n是1或2 ; m是1，2或3 ; 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4任一項(xiàng)的式IB的化合物，其中所述化合物是2-[1- (4-羥基-3， 5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(4-羥基-3-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基）-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4-羥基-3-甲氧基-苯基）-甲-(2)-亞基]-6-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4-羥基-3,5-二甲氧基-苯基）-甲-(2)-亞基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羥基-3,5-二甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(2,6-二甲基-吡 啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(6-甲氧基-吡 啶-2-基）_咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(2,6-二甲基-吡 啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(2,6-二甲基-吡 啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(2,6-二甲基-吡 啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]_6_(批啶-4-基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]_6_(批啶-4-基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亞基]_6_(批啶-4-基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]_6_(批啶-3-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]_6_(批啶-3-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [ 1- (3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- (2-甲基吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(2-甲基吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [ 1- (3-溴-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6- (2-甲基吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]_6_(批啶-3-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-[6-(4-甲基-3H-咪 唑-1-基）-吡啶-3-基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[l_(3-氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(4-甲基-吡 啶-3-基）_咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-吡啶-3-基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲- (Z) -亞基]-6-吡啶-4-基-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-[6-(4-甲基-咪 唑-1-基）-吡啶-3-基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氟-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲- (Z) -亞基]-6-吡啶-4-基-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氯-5- (3-氟丙氧基）-4-羥基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-吡啶-4-基-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氟-5- (3-氟丙氧基）-4-羥基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-吡啶-4-基-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-吡啶-2-基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(2-氯-吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮，或 2-[1_[3-氯-5-(3-氟-丙氧基）-4_羥基-苯基]-甲-⑵-亞基]-6-(2,6-二甲 基-吡啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的式1C的化合物，
其中 R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
7. 權(quán)利要求1或6任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物是2-[1-(3_氯-4-羥 基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己 烯-6-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的式ID的化合物，
其中 R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8任一項(xiàng)的式ID的化合物，其中所述化合物是 5-{2-[1-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-(2)-亞基]-3-氧代-2,3-二氫-咪唑 并[2，l-b]噻唑-6-基}-1，3_二氫-吲哚-2-酮。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的式IE的化合物，
其中 R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1或10任一項(xiàng)的式IE的化合物，所述化合物為2-[1-(3_氯-4-羥 基-5-丙氧基-苯基）_甲- (Z)-亞基]-6-吡嗪-2-基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的式IF的化合物，
其中 R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1或12任一項(xiàng)的式IF的化合物，其中所述化合物是 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-嘧啶-5-基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1的式IG的化合物， 其中
R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1或14任一項(xiàng)的式IG的化合物，其中所述化合物是 2_ [1- (3-氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6- (3H-咪唑-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1的式IH的化合物，
其中 R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1或16任一項(xiàng)的式IH的化合物，其中所述化合物是 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亞基]-6-(5-甲基-異嗯 唑-3-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1的式IJ的化合物，
其中 R3是氫或低級(jí)烷基； n是1或2 ; R是低級(jí)燒基或被齒素取代的低級(jí)燒基； R1是氫，齒素，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基和被齒素取代的低級(jí)烷氧基； R2是氫!，低級(jí)燒基； 或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，外消旋混合物或其相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu) 體。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1或18任一項(xiàng)的式IJ的化合物，其中所述化合物是 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-噻吩-3-基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 2_[1- (3-氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-噻吩-2-基-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮，或 2-[1_(3-氯-4-羥基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亞基]-6-(2,4-二甲基噻 吩-3-基）_咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的式I的化合物，所述化合物用于結(jié)合和成像tau聚集 體，淀粉樣蛋白聚集體或a-突觸核蛋白聚集體。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的式I的化合物，所述化合物用于在阿爾茨海默病患者 中結(jié)合和成像tau聚集體。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的式I的化合物，所述化合物用于tau結(jié)合研究。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的式I的化合物，所述化合物用于哺乳動(dòng)物腦中tau-聚 集體的診斷成像。
24. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的式I的化合物 和藥學(xué)可接受載體。
25. -種成像tau-聚集體沉積的方法，所述方法包括 _向哺乳動(dòng)物引入可檢測(cè)量的根據(jù)權(quán)利要求24的組合物； -給予足夠時(shí)間用于式I的化合物與tau-聚集體沉積相締合，和 -檢測(cè)與一個(gè)以上tau-聚集體沉積締合的所述化合物。
26. 權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)中限定的化合物用于哺乳動(dòng)物腦中tau-聚集體沉積的診斷 成像的用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/429GK104411709SQ201380035088
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月14日
【發(fā)明者】羅卡·戈比, 亨納·努斯特, 安德烈亞斯·克布雷特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司