專利名稱：取代的苯并[e][1,4]噁嗪并[3,2－g]異吲哚衍生物、制備它們的方法和包含它們的藥物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并[e][1，4]噁嗪并[3，2-g]異吲哚化合物、它們的制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明化合物因其抗腫瘤活性而具有有價(jià)值的治療用途。
在文獻(xiàn)J.Pharm.Sciences，1974，63(8)，1314-1316頁(yè)中描述了具有抗腫瘤性質(zhì)的苯并噁嗪并喹啉化合物的合成。專利申請(qǐng)EP 0841337要求保護(hù)取代的7，12-二氧雜苯并[a]蒽化合物并描述了它們的抗癌性質(zhì)。
本發(fā)明化合物的新穎性在于它們的結(jié)構(gòu)和它們作為抗腫瘤劑的用途。與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比，它們也具有明顯優(yōu)異的生物利用度。
本發(fā)明更具體地涉及式(I)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物以及其與可藥用酸或堿的加成鹽， 其中●W1與其所連接的碳原子一起代表苯基或吡啶基，●Z代表選自下列的基團(tuán)氫、鹵素和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，●R1代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基和-C(O)-R5，或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素和基團(tuán)氰基、-OR6、-NR6R7、-CO2R6、-C(O)R6和-C(O)-NHR6的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，其中 R5代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基和芳氧基， R6和R7可以相同或不同，各自代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或R6+R7與攜帶它們的氮原子一起形成具有5或6個(gè)環(huán)成員且任選在環(huán)系中包含第二個(gè)選自氧和氮的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，●R2代表氫原子或式-CH2CH2O-R8基團(tuán)，其中R8代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、-S(O)t-R6(其中R6如上所定義且t代表0-2(包括0和2)的整數(shù))和T1-R9(其中T1代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈且R9代表選自鹵素、氰基、-OR6、-NR6R7、-C(O)H、-C(O)OR6和-C(O)NHR6R7的基團(tuán)，其中R6和R7如上所定義)，●R3和R4可以相同或不同，各自彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成具有5或6個(gè)環(huán)成員且任選在環(huán)系中包含第二個(gè)選自氧和氮的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，●n代表1-6(包括1和6)的整數(shù)，其中“芳基”應(yīng)理解為意指苯基、萘基、二氫化萘基、四氫化萘基、茚基或2，3-二氫化茚基，每個(gè)這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和任選被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基。
在可藥用酸中，可以無(wú)任何限制地提及鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸和樟腦酸等。
在可藥用堿中，可以無(wú)任何限制地提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是更特別地與式(IA)相對(duì)應(yīng)的式(I)化合物 其中R1、R2、R3、R4、W1、Z和n如式(I)所定義。
根據(jù)第二種有利的實(shí)施方式，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是更特別地與式(IB)相對(duì)應(yīng)的式(I)化合物 其中R1、R2、R3、R4、Z和n如上所定義。
根據(jù)第三種有利的實(shí)施方式，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是更特別地與式(IC)相對(duì)應(yīng)的式(I)化合物
其中R1、R2、R3、R4、Z和n如上所定義。
在一種相關(guān)的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的基團(tuán)Z是氫原子。
在另一種相關(guān)的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的基團(tuán)R1是氫原子和基團(tuán)-C(O)-R5，其中R5更特別地代表氫原子。
有利地，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的基團(tuán)R2是氫原子和基團(tuán)-CH2CH2O-R8，其中R8更特別地代表氫原子。
非常有利地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些其中n代表整數(shù)2的化合物。
特別有利地，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的可以相同和不同的R3和R4披此獨(dú)立地代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化合物是2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-羥基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮，2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-羥基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮，2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)-2，3-二氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪8-醛-1，3-二酮，2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮，2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥乙基甲磺酸酯)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮，2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)苯并[e]吡啶并[2’，3’:5，6][1，4]噁嗪并[3，2-g]異吲哚-1，3-二酮。
所述優(yōu)選化合物的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物及與可藥用酸或堿的加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)組成部分。
本發(fā)明還延及制備式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料 其中W1和Z如式(I)所定義，將該式(II)化合物的胺官能團(tuán)通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的保護(hù)基PG進(jìn)行保護(hù)，以生成式(III)化合物 其中PG代表叔丁氧羰基或苯氧羰基，并且W1和Z如上所定義，將該式(III)化合物用二異丙基氨基鋰、然后用氯代磷酸二苯酯處理，以生成式(IV)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，將該式(IV)化合物在氯化二(三苯基膦)鈀存在下用式(V)化合物處理， 以生成式(VI)化合物
其中PG、W1和Z如上所定義，將該式(VI)化合物●或者在惰性氣氛下用乙炔二羧酸二甲酯處理，以生成式(VI)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，將該式(VII)化合物◆或者用N-溴代琥珀酰亞胺和過(guò)氧化苯甲酰處理，以生成式(VIII)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，使該式(VIII)化合物與鹽酸作用，以生成式(IX)化合物
其中W1和Z如上所定義，使該式(IX)化合物在4-二甲基氨基吡啶存在下與二碳酸二叔丁酯作用，以生成式(X)化合物 其中代表單鍵或雙鍵，Boc代表叔丁氧羰基且W1和Z如上所定義，使該式(X)化合物與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌作用，以生成式(XI)化合物 其中Boc、W1和Z如上所定義，使該式(XI)化合物與甲醇鈉(sodium methanolate)作用，然后水解，以生成式(XII)化合物 其中Boc、W1和Z如上所定義，使該式(XII)化合物與式(XIII)化合物作用，
其中R3、R4和n如式(I)所定義，以生成式(I/a)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中Boc、R3、R4、W1、Z和n如上所定義，任選使該式(I/a)化合物經(jīng)歷與式(VIII)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成式(I/b)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中R3、R4、W1、Z和n如上所定義，◆或者經(jīng)歷與式(X)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成式(XIV)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，使該式(XIV)化合物經(jīng)歷與式(XII)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成式(I/c)化合物，其為式(I)化合物的特例
其中PG、R3、R4、W1、Z和n如上所定義，使該式(I/c)化合物■或者任選與甲酸作用，以生成式(I/d)和(I/e)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中R3、R4、W1、Z和n如上所定義，■或者任選與式(XV)化合物作用，R8a-G(XV)其中G代表離去基團(tuán)，R8a具有與式(I)中R8相同的定義，但其不為氫原子，以生成式(I/f)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中PG、R3、R4、R8a、W1、Z和n如上所定義，
將該式(I/f)化合物的胺官能團(tuán)任選依照有機(jī)合成的常規(guī)方法脫保護(hù)，以生成式(I/g)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中R3、R4、R8a、W1、Z和n如上所定義，式(I/b)、(I/d)和(I/g)化合物組成式(I/h)化合物 其中R2、R3、R4、W1、Z和n如上所定義，使該式(I/h)化合物任選與式(XVI)化合物作用，R1a-G(XVI)其中R1a不為氫原子，具有與式(I)中R1相同的定義且G如上所定義，以生成式(I/i)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中R1a、R2、R3、R4、W1、Z和n如上所定義，
●或者用N-甲基馬來(lái)酰亞胺處理，以生成式(XVII)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，使該式(XVII)化合物經(jīng)歷與式(VII)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成式(XVIII)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，使該式(XVIII)化合物經(jīng)歷與式(XII)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成如前所描述的式(I/d)化合物，式(I/a)-(I/i)化合物構(gòu)成式(I)化合物的整體，如果合適的話，將這些化合物依照常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，如果需要可以依照常規(guī)分離技術(shù)分離為其不同的異構(gòu)體，并且如果需要可以轉(zhuǎn)化為它們的N-氧化物，并且如果合適可以轉(zhuǎn)化為它們與可藥用酸或堿的加成鹽。
本發(fā)明還涉及式(X)、(XI)和(XIV)化合物，它們是用于制備式(I)化合物的合成中間體。
式(II)、(V)、(XIII)、(XV)和(XVI)化合物或者是商業(yè)可得的化合物，或者是根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員容易實(shí)施的有機(jī)合成常規(guī)方法獲得的化合物。
式(I)化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。它們不僅對(duì)白血病細(xì)胞系而且對(duì)實(shí)體瘤系具有優(yōu)異的體外細(xì)胞毒性，而且還對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生作用，并且對(duì)白血病模型具有體內(nèi)活性。這些性質(zhì)使它們能夠在治療上用作抗腫瘤劑。
在本發(fā)明化合物能夠治療的癌癥類型中，可以無(wú)任何限制地提及下述類型腺癌和癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和白血病。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含單獨(dú)的式(I)產(chǎn)物、其對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體或其N-氧化物或一種其與酸或堿的可藥用加成鹽或還含有一種或多種惰性無(wú)毒賦形劑或載體。
在本發(fā)明的藥物組合物中，可更特別地提及那些適合口服、胃腸外、鼻、直腸、經(jīng)舌、眼或呼吸施用的藥物組合物，并且特別是片劑或糖衣丸、舌下片、囊劑(sachet)、paquet、明膠膠囊、glossette、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚凝膠劑、可注射或可飲用制劑、氣溶膠、滴眼劑或滴鼻劑。
鑒于式(I)化合物的特征性藥理性質(zhì)，因此包含所述化合物作為活性成分的藥物組合物特別適合治療癌癥。
有用的劑量根據(jù)患者的年齡和體重、施用途徑、治療適應(yīng)癥的性質(zhì)和任何相關(guān)治療而異，并且為每天0.1-400mg，分一次或多次施用。
下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式對(duì)其進(jìn)行限制。使用的原料是公知產(chǎn)物或根據(jù)公知方法制備的產(chǎn)物。
實(shí)施例中描述的化合物結(jié)構(gòu)是依照常規(guī)分光光度技術(shù)(紅外、核磁共振、質(zhì)譜...)測(cè)定。
制備A3-[(二苯氧基磷?；?氧基]-4H-1，4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯步驟A2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-4-甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，在3.65mmol 4-二甲基氨基吡啶和80mmol二碳酸二叔丁酯存在下將73mmol 2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮溶于100ml乙腈中。將該混合物攪拌4小時(shí)。濃縮后，將殘余物吸收于乙酸乙酯中。將有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。在蒸發(fā)溶劑并通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯8/2)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)72℃。
IR(KBr)νc＝o＝1713，1779cm-1；νcoc＝1148cm-1。
質(zhì)譜m/z 250(M+1)。
步驟B3-[(二苯氧基磷?；?氧基]-4H-1，4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯在無(wú)水氣氛下，將12mmol TMEDA加至10mmol上述步驟A獲得的產(chǎn)物于50ml無(wú)水THF中的溶液中。將溶液冷卻到-78℃后，滴加12mmol2M LDA(庚烷/THF溶液)。攪拌2小時(shí)后，將12mmol氯代磷酸二苯酯滴加至反應(yīng)混合物中，將該混合物于-78℃再保持2小時(shí)。在回到環(huán)境溫度后，將該溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯9/1)純化殘余物后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)64℃。
IR(KBr)νc＝o＝1732cm-1；νP＝O＝1313cm-1。
質(zhì)譜m/z 482(M+1)。
制備B3-[(二苯氧基磷?；?氧基]-2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-甲酸苯酯步驟A2，3-二氫-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮-4-甲酸苯酯在無(wú)水氣氛下，將10mmol 2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3-酮于50ml四氫呋喃中的溶液冷卻到-78℃。在該溫度下，滴加11mmol正丁基鋰于己烷中的1.6M溶液。于-78℃接觸30分鐘后，滴加11mmol氯代甲酸苯酯并再持續(xù)攪拌2小時(shí)?；氐江h(huán)境溫度后，將該溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜(石油酮/乙酸乙酯8/2)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)97℃。
IR(KBr)νc＝o＝1717cm-1；1803cm-1。
質(zhì)譜m/z 271(M+1)。
步驟B3-[(二苯氧基磷?；?氧基]-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-甲酸苯酯從上述步驟的化合物開(kāi)始、按照制備A步驟B描述的方法獲得期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)82℃。
IR(KBr)νc＝o＝1749cm-1；νp＝o＝1294cm-1。
質(zhì)譜m/z 503(M+1)。
制備C8-(頻哪醇硼基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-7-烯步驟A8-(三氟甲基)磺酰氧基-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-7-烯在無(wú)水氣氛下，將6.4mmol LDA在THF/庚烷混合物中的2M溶液用8ml THF稀釋。將溫度降低到-78℃，然后緩慢加入溶于8ml THF的6.4mmol 1，4-二氧雜螺[4，5]癸-8-酮。將該反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌2小時(shí)并加入溶于8ml THF的9.6mmol N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺。于-78℃攪拌15分鐘、然后過(guò)夜回到環(huán)境溫度后，濃縮該混合物。用中性氧化鋁凝膠(石油醚/乙酸乙酯95/5)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
IR(NaCl薄膜)νc＝c＝1692cm-1；νSO2＝1418cm-1。
步驟B8-(頻哪醇硼基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸-7-烯在惰性氣氛下，將0.7mmol上述步驟A獲得的產(chǎn)物、1.05mmol頻哪醇硼烷、0.028mmol氯化二(三苯基膦)鈀(II)、0.084mmol三苯基胂和2.1mmol三乙胺于3ml甲苯中混合，然后于80℃加熱2小時(shí)。冷卻后，將殘余物吸收于乙酸乙酯中并用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯9/1)純化殘余物后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)58℃。
IR(KBr)νc＝c＝1635cm-1；νcoc＝1115，1143cm-1。
質(zhì)譜m/z 267(M+1)。
實(shí)施例18-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-羥基-2，3-二氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮步驟A3-(1，4-二氧雜螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-4H-1，4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，將1mmol制備A的產(chǎn)物和5％氯化二(三苯基膦)鈀(II)于四氫呋喃中的1M溶液在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。將1.5mmol制備C的產(chǎn)物、幾滴乙醇和2mmol 2M碳酸鈉水溶液加入該反應(yīng)混合物中，然后將該混合物回流1小時(shí)。在冷卻并水解后，用乙酸乙酯萃取該溶液。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯6/4)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)92-93℃。
IR(KBr)νc＝o＝1711cm-1；νCOC＝1113，1163cm-1。
質(zhì)譜m/z 372(M+1)。
步驟B12-(叔丁氧羰基)-3，3-(1，2-亞乙二氧基)-1，2，3，4，4a，6a-六氫-12H-苯并[a]吩噁嗪-5，6-二甲酸二甲酯在封閉體系中，將8mmol上述步驟A獲得的產(chǎn)物和40mmol乙炔二羧酸二甲酯于80℃攪拌22小時(shí)。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯7/3)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)234-235℃。
IR(KBr)νc＝o＝1728cm-1；νCOC＝1152cm-1。
質(zhì)譜m/z 514(M+1)。
步驟C12-(叔丁氧羰基)-3，3-(1，2-亞乙二氧基)-1，2，3，4-四氫-12H-苯并[a]吩噁嗪-5，6-二甲酸二甲酯在惰性氣氛下，用60W燈泡在催化量過(guò)氧化苯甲酰存在下將0.92mmol上述步驟B獲得的產(chǎn)物和2.75mmol于23ml蒸餾過(guò)的四氯化碳中重結(jié)晶的N-溴代琥珀酰亞胺于回流下加熱10分鐘。冷卻后，過(guò)濾該溶液、然后濃縮。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯6/4)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＜50℃。
IR(KBr)νc＝o＝1701，1717，1733cm-1；νCOC＝1152，1195cm-1。
質(zhì)譜m/z 512(M+1)。
步驟D3-氧代-1，3，4，12-四氫-2H-苯并[a]吩噁嗪-5，6-二甲酸二甲酯將3ml 12M鹽酸滴加到溶于3ml乙醇中的0.6mmol上述步驟C獲得的產(chǎn)物中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯5/5至0/10)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)250-251℃。
IR(KBr)νc＝o＝ 1695，1720cm-1；νNH＝3430cm-1。
質(zhì)譜m/z 366(M+1)。
步驟E12-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)氧基]-1，2-二氫-12H-苯并[a]吩噁嗪-5，6-二甲酸二甲酯在惰性氣氛下，將0.69mmol上述步驟D獲得的化合物溶于10ml四氫呋喃中。加入1.73mmol 4-二甲基-氨基吡啶和1.73mmol二碳酸二叔丁基酯后，將該混合物攪拌12小時(shí)。濃縮后，將殘余物吸收于乙酸乙酯中并用1M鹽酸溶液洗滌兩次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮，獲得期望產(chǎn)物。
IR(NaCl薄膜)νc＝o＝1728，1756cm-1；νCOC＝1139cm-1。
質(zhì)譜m/z 568(M+1)。
步驟F12-(叔丁氧羰基)-3-[(叔丁氧羰基)氧基]-12H-苯并[a]吩噁嗪-5，6-二甲酸二甲酯在惰性氣氛下，將0.62mmol上述步驟E獲得的化合物在4.96mmol 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌存在下溶于5ml甲苯中并將該混合物于90℃加熱24小時(shí)。冷卻并濃縮后，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷吸收并用8％氫氧化鈉溶液洗滌。將水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯7/3)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)101-102℃。
IR(KBr)νc＝o＝1731，1739，1756，1766cm-1；νCOC＝1149cm-1。
質(zhì)譜m/z 566(M+1)。
步驟G12-(叔丁氧羰基)-3-羥基-12H-苯并[a]吩噁嗪-5，6-二甲酸二甲酯在惰性氣氛下，將0.28mmol上述步驟F獲得的化合物在0.34mmol甲醇鈉存在下溶于2ml甲醇中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌12小時(shí)。濃縮并水解后，用乙酸乙酯萃取該混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯7/3)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)90-91℃(分解)。
IR(KBr)νc＝o＝1722cm-1；νCOC＝1152cm-1；νOH＝3442cm-1。
質(zhì)譜m/z 466(M+1)。
步驟H8-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-羥基-2，3-二氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮在惰性氣氛下，將0.26mmol上述步驟G獲得的化合物在100℃下于4ml N，N-二甲基乙二胺中加熱7小時(shí)。冷卻后，蒸出過(guò)量的二胺。通過(guò)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇95/5)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)190℃(降解)。
IR(KBr)νc＝o＝1705，1762cm-1；νCO＝1249cm-1；νOH＝3446cm-1。
質(zhì)譜m/z 490.5(M+1)。
實(shí)施例22-[-2-(二甲氨基)乙基]-5-羥基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮鹽酸鹽將3ml 12M鹽酸滴加至溶于4ml乙醇中的0.2mmol實(shí)施例1化合物中。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)加入乙醚形成沉淀，將該沉淀濾出以獲得期望產(chǎn)物。
IR(KBr)νc＝o＝1686，1744cm-1；νNH，OH＝3431cm-1。
質(zhì)譜m/z 390(M+1)。
實(shí)施例38-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)-2，3-二氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮步驟A12-(叔丁氧羰基)-3-(2-羥基乙氧基)-12H-苯并[a]吩噁嗪-5，6-二甲酸二甲酯從實(shí)施例1步驟B化合物開(kāi)始、按照實(shí)施例1步驟F描述的方法獲得期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)87-88℃。
IR(KBr)νc＝o＝1725cm-1；νOH＝3440cm-1。
質(zhì)譜m/z 510(M+1)。
步驟B8-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)-2，3-二氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮從上述步驟A的化合物開(kāi)始、按照實(shí)施例1步驟H描述的方法獲得期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞80℃(降解)。
IR(KBr)νc＝o＝1707，1763cm-1；νOH＝3447cm-1。
質(zhì)譜m/z 534(M+1)。
實(shí)施例48-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-{2-[(甲基磺?；?氧基]乙氧基}-2，3-二氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮在惰性氣氛下，將0.93mmol三乙胺和0.93mmol甲磺酰氯依次加入0.06mmol實(shí)施例3化合物于3ml二氯甲烷中的0℃溶液中。在0℃下持續(xù)攪拌8小時(shí)。在環(huán)境溫度下水解該溶液，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇95/5)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)70-80℃(膠)。
IR(KBr)νc＝o＝1707，1763cm-1。
質(zhì)譜m/z 612(M+1)。
實(shí)施例52-[2-(二甲氨基)乙基]-5-{2-[(甲基磺?；?氧基]乙氧基}-1，2，3，8-四氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮將0.03mmol實(shí)施例4化合物溶于1ml甲酸中并在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。濃縮后，將殘余物吸收于二氯甲烷中并用2M碳酸鈉溶液、然后用水洗滌。合并有機(jī)相、經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇9/1)純化后，分離得到期望產(chǎn)物。
IR(KBr)νc＝o＝1686，1702cm-1；νNH＝3432cm-1。
質(zhì)譜m/z 512(M+1)。
實(shí)施例62-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮從實(shí)施例3化合物開(kāi)始、按照實(shí)施例5的方法獲得期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)216℃(膠)。
IR(KBr)νc＝o＝1690，1741cm-1；νNH＝3427cm-1。
質(zhì)譜m/z 434(M+1)。
實(shí)施例78-(甲?；?-2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮在通過(guò)硅膠色譜純化實(shí)施例6的過(guò)程中獲得期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)202℃。
IR(KBr)νc＝o＝1693，1732cm-1；νNH＝3428cm-1。
質(zhì)譜m/z 462(M+1)。
實(shí)施例88-(苯氧基羰基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-2，3-二氫苯并[e]吡啶并[2’，3’:5，6][1，4]噁嗪并[3，2-g]異吲哚-1，3-二酮步驟A3-(1，4-二氧雜螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-甲酸苯酯從制備B的化合物開(kāi)始、按照實(shí)施例1步驟A的方法獲得期望產(chǎn)物。
IR(KBr)νc＝o＝1741cm-1；νCOC＝1111，1197cm-1。
質(zhì)譜m/z 393(M+1)。
步驟B8-(苯氧基羰基)-5，5-(1，2-亞乙二氧基)-2-甲基-2，3，3a，3b，4，5，6，7，13a，13b-十氫苯并[e]吡啶并[2’，3’:5，6][1，4]噁嗪并[3，2-g]異吲哚-1，3-二酮在密閉體系中，將1mmol上述步驟A獲得的產(chǎn)物和3mmol N-甲基馬來(lái)酰亞胺在幾滴甲苯存在下于95℃攪拌2小時(shí)。通過(guò)硅膠色譜(石油醚/乙酸乙酯6/4)純化后，分離得到產(chǎn)物。
熔點(diǎn)150℃(膠)IR(KBr)νc＝o＝1701，1786cm-1。
質(zhì)譜m/z 504(M+1)。
步驟C8-(苯氧基羰基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-2，3-二氫苯并[e]吡啶并[2’，3’:5，6][1，4]噁嗪并[3，2-g]異吲哚-1，3-二酮從上述步驟B的化合物開(kāi)始、按照實(shí)施例1步驟C描述的方法獲得期望產(chǎn)物。
熔點(diǎn)250℃(膠)。
IR(KBr)νc＝o＝1707，1752cm-1；νCOC＝1191cm-1；νOH＝3463cm-1質(zhì)譜m/z 498(M+1)。
實(shí)施例92-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)苯并[e]吡啶并[2’，3’:5，6][1，4]噁嗪并[3，2-g]異吲哚-1，3-二酮從實(shí)施例8的化合物開(kāi)始、按照實(shí)施例1步驟H描述的方法獲得期望產(chǎn)物。
質(zhì)譜m/z 435(M+1)。
實(shí)施例108-(叔丁氧羰基)-2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-羥基-2，3-二氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮從實(shí)施例1步驟G的化合物和N，N-二亞乙基二胺開(kāi)始、按照實(shí)施例1步驟H描述的步驟獲得期望產(chǎn)物。
實(shí)施例112-[2-(二乙氨基)乙基]-5-羥基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮從實(shí)施例10的化合物開(kāi)始、按照實(shí)施例2描述的方法獲得期望產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實(shí)施例12體外活性 L1210鼠白血病(細(xì)胞系)于體外使用L1210鼠白血病(細(xì)胞系)。將細(xì)胞在PRMI 1640完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素和10mM Hepes，pH＝7.4。將細(xì)胞分布在微量培養(yǎng)板上并暴露于細(xì)胞毒化合物4個(gè)倍增期或48小時(shí)。然后通過(guò)比色試驗(yàn)即Microculture四唑鎓試驗(yàn)(J.Carmichael等人，Cancer Res.；47，939-942(1987))確定存活細(xì)胞的數(shù)量。結(jié)果用IC50表示，即細(xì)胞毒試劑抑制被處理細(xì)胞增殖50％時(shí)的濃度。本發(fā)明所有化合物對(duì)該細(xì)胞系顯示良好的細(xì)胞毒性。例如，實(shí)施例2化合物對(duì)于L1210的IC50為0.25μM。
人細(xì)胞系依照與L1210鼠白血病(細(xì)胞系)所述相同的試驗(yàn)方案，不同的是培養(yǎng)4天而不是2天，用來(lái)自實(shí)體瘤的人細(xì)胞系試驗(yàn)了本發(fā)明的化合物。例如，實(shí)施例2化合物對(duì)DU145前列腺癌的IC50為0.27μM，對(duì)A549非小細(xì)胞肺癌的IC50為0.16μM，對(duì)HT-29結(jié)腸癌的IC50為0.6μM，對(duì)KB-3-1表皮樣癌的IC50為0.26μM。
這些不同結(jié)果明確地證明本發(fā)明化合物對(duì)白血病和實(shí)體瘤具有強(qiáng)抗腫瘤潛力。
實(shí)施例13對(duì)細(xì)胞周期的作用將L1210細(xì)胞在各種濃度的測(cè)試化合物存在下于37℃溫育21小時(shí)。然后用70％(v/v)乙醇固定細(xì)胞、在PBS中洗滌兩次并在20℃于含有100μg/ml RNAse和50μg/ml碘化丙錠的PBS中溫育30分鐘。結(jié)果以21小時(shí)后在G2+M相中積聚的細(xì)胞與對(duì)照(對(duì)照20％)相比的百分比表示。本發(fā)明化合物特別令人關(guān)注，在低于2.5μM的濃度下于21小時(shí)后引起至少80％細(xì)胞積聚在G2+M相中。
實(shí)施例14體內(nèi)活性對(duì)P388白血病的抗腫瘤活性P388系(鼠白血病)由國(guó)家癌癥研究所(Frederick，USA)提供。腫瘤細(xì)胞(106細(xì)胞)在第0天接種于雌性B6D2F1小鼠(Iffa Credo，F(xiàn)rance)腹腔。每個(gè)試驗(yàn)組使用6只重18-20g的小鼠。本發(fā)明產(chǎn)物于第1天通過(guò)腹膜內(nèi)途徑施用?？鼓[瘤活性表示為％T/C％T/C(小鼠)＝(受治療動(dòng)物的中值存活時(shí)間/對(duì)照動(dòng)物的中值存活時(shí)間)×100所獲得的結(jié)果顯示在P388白血病模型中具有優(yōu)異的體內(nèi)活性，劑量50mg/kg的T/C為210％，而且化合物具有低毒性，這顯示具有優(yōu)異的治療指數(shù)。
實(shí)施例15藥物組合物可注射溶液實(shí)施例2化合物 10mg用于注射制劑的蒸餾水25ml。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物以及其與可藥用酸或堿的加成鹽 其中●W1與其所連接的碳原子一起代表苯基或吡啶基，●Z代表選自下列的基團(tuán)氫、鹵素和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、芳氧基、其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷氧基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，●R1代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基和-C(O)-R5，或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵素和基團(tuán)氰基、-OR6、-NR6R7、-CO2R6、-C(O)R6和-C(O)-NHR6的基團(tuán)取代的直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈，其中 R5代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基和芳氧基， R6和R7可以相同或不同，各自代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或R6+R7與攜帶它們的氮原子一起形成具有5或6個(gè)環(huán)成員且任選在環(huán)系中包含第二個(gè)選自氧和氮的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，●R2代表氫原子或式-CH2CH2O-R8基團(tuán)，其中R8代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、-S(O)t-R6(其中R6如上所定義且t代表0-2(包括0和2)的整數(shù))和T1-R9(其中T1代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基鏈且R9代表選自鹵素、氰基、-OR6、-NR6R7、-C(O)H、-C(O)OR6和-C(O)NHR6R7的基團(tuán)，其中R6和R7如上所定義)，●R3和R4可以相同或不同，各自彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)氫和基團(tuán)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，或R3和R4與攜帶它們的氮原子一起形成具有5或6個(gè)環(huán)成員且任選在環(huán)系中包含第二個(gè)選自氧和氮的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，●n代表1-6(包括1和6)的整數(shù)，其中“芳基”應(yīng)理解為意指苯基、萘基、二氫化萘基、四氫化萘基、茚基或2，3-二氫化茚基，每個(gè)這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自下列的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和任選被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代的氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于它們代表式(IA)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽， 其中R1、R2、R3、R4、W1、Z和n如式(I)所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于它們代表式(IB)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽， 其中R1、R2、R3、R4、Z和n如上所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于它們代表式(IC)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽， 其中R1、R2、R3、R4、Z和n如上所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于Z代表氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于R1代表氫原子或其中R5更特別代表氫原子的-C(O)-R5基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于R2代表氫原子或其中R8更特別代表氫原子的-CH2CH2O-R8基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于n代表整數(shù)2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)化合物、它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽，其特征在于可以相同或不同的R3和R4彼此獨(dú)立地代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們是2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-羥基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮，2-[2-(二乙氨基)乙基]-5-羥基苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮，2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)-2，3-二氫苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-8-醛-1，3-二酮，2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮，2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥乙基甲磺酸酯)苯并[a]吡咯并[3，4-c]吩噁嗪-1，3-二酮，2-[2-(二甲氨基)乙基]-5-(2-羥基乙氧基)苯并[e]吡啶并[2’，3’5，6][1，4]噁嗪并[3，2-g]異吲哚-1，3-二酮，它們的對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物和它們與可藥用酸或堿的加成鹽。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料 其中W1和Z如式(I)所定義，將該式(II)化合物的胺官能團(tuán)通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的保護(hù)基PG進(jìn)行保護(hù)，以生成式(III)化合物 其中PG代表叔丁氧羰基或苯氧羰基，并且W1和Z如上所定義，將該式(III)化合物用二異丙基氨基鋰、然后用氯代磷酸二苯酯處理，以生成式(IV)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，將該式(IV)化合物在氯化二(三苯基膦)鈀存在下用式(V)化合物處理， 以生成式(VI)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，將該式(VI)化合物●或者在惰性氣氛下用乙炔二羧酸二甲酯處理，以生成式(VII)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，將該式(VII)化合物◆或者用N-溴代琥珀酰亞胺和過(guò)氧化苯甲酰處理，以生成式(VII)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，使該式(VIII)化合物與鹽酸作用，以生成式(IX)化合物 其中W1和Z如上所定義，使該式(IX)化合物在4-二甲基氨基吡啶存在下與二碳酸二叔丁酯作用，以生成式(X)化合物 其中代表單鍵或雙鍵，Boc代表叔丁氧羰基且W1和Z如上所定義，使該式(X)化合物與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌作用，以生成式(XI)化合物 其中Boc、W1和Z如上所定義，使該式(XI)化合物與甲醇鈉作用，然后水解，以生成式(XII)化合物 其中Boc、W1和Z如上所定義，使該式(XII)化合物與式(XIII)化合物作用， 其中R3、R4和n如式(I)所定義，以生成式(I/a)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中Boc、R3、R4、W1、Z和n如上所定義，任選使該式(I/a)化合物經(jīng)歷與式(VIII)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成式(I/b)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中R3、R4、W1、Z和n如上所定義，◆或者經(jīng)歷與式(X)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成式(XIV)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，使該式(XIV)化合物經(jīng)歷與式(XII)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成式(I/c)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中PG、R3、R4、W1、Z和n如上所定義，使該式(I/c)化合物■或者任選與甲酸作用，以生成式(I/d)和(I/e)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中R3、R4、W1、Z和n如上所定義，■或者任選與式(XV)化合物作用，R8a-G(XV)其中G代表離去基團(tuán)，R8a具有與式(I)中R8相同的定義，但不為氫原子，以生成式(I/f)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中PG、R3、R4、R8a、W1、Z和n如上所定義，將該式(I/f)化合物的胺官能團(tuán)任選依照有機(jī)合成的常規(guī)方法脫保護(hù)，以生成式(I/g)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中R3、R4、R8a、W1、Z和n如上所定義，式(I/b)、(I/d)和(I/g)化合物組成式(I/h)化合物 其中R2、R3、R4、W1、Z和n如上所定義，使該式(I/h)化合物任選與式(XVI)化合物作用，R1a-G (XVI)其中R1a不為氫原子，具有與式(I)中R1相同的定義且G如上所定義，以生成式(I/i)化合物，其為式(I)化合物的特例 其中R1a、R2、R3、R4、W1、Z和n如上所定義，●或者用N-甲基馬來(lái)酰亞胺處理，以生成式(XVII)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，使該式(XVII)化合物經(jīng)歷與式(VII)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成式(XVIII)化合物 其中PG、W1和Z如上所定義，使該式(XVIII)化合物經(jīng)歷與式(XII)化合物相同的反應(yīng)條件，以生成如前所描述的式(I/d)化合物，式(I/a)-(I/i)化合物構(gòu)成式(I)化合物的整體，如果合適的話，將這些化合物依照常規(guī)純化技術(shù)進(jìn)行純化，如果需要可以依照常規(guī)分離技術(shù)分離為其不同的異構(gòu)體，并且如果需要可以轉(zhuǎn)化為它們的N-氧化物，并且如果合適可以轉(zhuǎn)化為它們與可藥用酸或堿的加成鹽。
12.藥物組合物，包含作為活性成分的單獨(dú)的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的式(I)化合物或還包含一種或多種可藥用惰性無(wú)毒賦形劑或載體。
13.可用作治療癌癥藥物的根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物。
14.用作式(I)化合物的合成中間體的式(X)、(XI)和(XIV)化合物，
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中W
文檔編號(hào)C07D497/04GK1705669SQ200380101582
公開(kāi)日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月18日
發(fā)明者G·庫(kù)代爾, F·萊皮法爾, D-H·凱尼亞爾, P·勒納爾, J·?？寺? A·皮埃爾, L·克勞斯－貝爾捷 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室