專利名稱：6-苯并嗪基和6-苯并噻嗪基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于下面結(jié)構(gòu)式所表示的化合物
其將進(jìn)一步在本文描述，這類化合物可用作強(qiáng)心劑、血管擴(kuò)張劑、磷酸二酯酶組份Ⅲ和血小板凝聚的抑制劑。此外，也用作平滑肌松弛劑和支氣管抗張劑。本發(fā)明涉及與本文中進(jìn)一步定義的這類化合物的中間體。
喹啉取代的噠嗪-3-酮已表明可作為強(qiáng)心劑和血小板凝聚抑制劑，已公布的歐洲專利申請(qǐng)155，798號(hào)和英國(guó)專利2，031，404號(hào)報(bào)導(dǎo)了結(jié)構(gòu)式Ⅱ所示的化合物;
式中R1，R2和R3可為H或低級(jí)烷基。
美國(guó)專利4，562，190報(bào)導(dǎo)了結(jié)構(gòu)式Ⅲ所示的苯并噻唑取代的噠嗪-3-酮
式中R1為C1-C6的烷基;R2為H，C1-C6烷基或芳基。
本發(fā)明是關(guān)于6-苯并噁嗪基和6-苯并噻嗪基-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮，可用結(jié)構(gòu)通式Ⅰ表示
R1可為H，C1-6直鏈或支鏈烷基，或C3-6環(huán)烷基;
R2可為H，C1-6直鏈或支鏈烷基，C3-6環(huán)烷基或C2-6鏈烯基;
R3可為H，C1-6直鏈或支鏈烷基或C3-6環(huán)烷基。當(dāng)X為H2時(shí)，R3也可為C2-6?；?，芳?；绫郊柞；捅揭阴；?，或烷基磺酰基如甲基磺?；?
R4可為H，鹵素，C1-6直鏈或支鏈烷基，或C1-6烷氧基;
R5和R6可各為H，C1-6直鏈或支鏈烷基，或C3-6環(huán)烷基;
噠嗪環(huán)上的C和C之間的虛線可以是單鍵或雙鍵。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的化合物用作長(zhǎng)效強(qiáng)心劑和磷酸二酯酶組份Ⅲ的非常強(qiáng)的抑制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示化合物的中間體，它們可用通式Ⅳ，Ⅴ表示
式中，R1，R3，R4，R5和R6可各自獨(dú)立地為H，C1-6，直鏈或支鏈烷基，或C3-6環(huán)烷基;
R7可為H，C1-6直鏈或支鏈烷基，腈基(-CN)或單或雙-C1-6烷氨基;
X可為H2或O;
Y可為O或S;
R，W和Z可各自獨(dú)立地為H，C1-6直鏈或支鏈烷基，C2-6酰基或-C(O)CHR4CH2C(O)OR8;
R8可為H或C1-6直鏈或支鏈烷基。
在通式Ⅳ所示的中間體中，當(dāng)R7為腈基(-CN)或單或雙-烷氨基時(shí)，中間體也可包括它們的季胺鹽。
在通式Ⅴ所示的中間體中，當(dāng)X為H2時(shí)R3也可為C2-6?；减；駽1-6烷基磺酰基。此外，當(dāng)R，W和Z之一為-C(O)CHR4CH2C(O)OR8時(shí)，則其它的不能為相同的取代基。
本發(fā)明就其最廣義的方面來(lái)說(shuō)是關(guān)于具有強(qiáng)心、擴(kuò)張血管、抗血小板凝聚和抑制磷酸二酯酶組份Ⅲ作用的噠嗪酮類化合物，具有上述作用的本發(fā)明噠嗪酮類化合物如上述結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示，此類噠嗪酮化合物含有一個(gè)苯并嗪環(huán)。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及噠嗪酮的中間體。
本發(fā)明的較好化合物是其中R1為CH3，R2和R3為H，R4，R5和R6為H或CH3，X為O或H2，而且噠嗪酮環(huán)是連接在苯并噁嗪環(huán)的C-7上。
制備本發(fā)明化合物的起始原料可用反應(yīng)式Ⅰ所示的方法制得。
式中R13為RCO或RSO2，其中R為低級(jí)烷基而烷基基團(tuán)含1-6碳原子，R4，R5，R6的定義同前。
苯并噁嗪酮或苯并噻嗪2可由化合物1，用Shridhar報(bào)導(dǎo)的方法制備，(見(jiàn)Org.Prep.Proc.Int.14，195(1982))，化合物2在1當(dāng)量的乙硼烷的四氫呋喃溶液中回流數(shù)小時(shí)得苯并噁嗪或苯并噻嗪3。化合物3，其中R3為H，用磺?；蝓；衔锶缂谆酋Ｂ然蛞阴Ｂ群瓦拎ぴ谌軇┤缍燃淄橹刑幚聿⒒亓鲾?shù)小時(shí)，制得苯并噁嗪或苯并噻嗪4。
結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示化合物可按照反應(yīng)式2，3和4所示的路線制備反應(yīng)式2
苯并噁嗪或苯并噻嗪2或4，按照Thyes報(bào)導(dǎo)的方法，(見(jiàn)J.Med.Chem.26 800(1983))，用丁二酸酐酰化，制得化合物5，化合物5用2，2當(dāng)量的肼的醇溶液(如果醇)回流1-8小時(shí)，制得化合物6，或也可先將化合物5在HCl的醇溶液中酯化生成化合物8，而后再將化合物8與肼反應(yīng)制得化合物6，化合物6在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中，用堿金屬堿如氫化鈉處理。接著用鹵代烷，(R2X中的R2定義如上，X為氯、溴或碘)在0-40℃下反應(yīng)約0.5-8小時(shí)，可使化合物6噠嗪酮環(huán)的2位烷基化，生成化合物7。或者，化合物5(當(dāng)R3為H時(shí))可如同上所述在4位上烷基化，制得化合物8。化合物8與肼回流，制得化合物6。用堿如三甲胺和適宜的氯代酸如乙酰氯，甲基磺酰氯，苯甲酰氯處理化合物6(X＝H2;R3＝H)，制得N-酰基化衍生物7(X＝H2;R3＝?；蚧酋；?如上所述。
反應(yīng)式3
為制備5-烷基化噠嗪酮，苯并噁嗪或苯并噻嗪2或4按照Thyes報(bào)導(dǎo)的方法，(文獻(xiàn)同上)用丙酰氯?；瑢⒎磻?yīng)產(chǎn)物按照Mc Evoy和Allen報(bào)導(dǎo)的方法，(見(jiàn)J.Org.Chem.38，4044(1973))，轉(zhuǎn)化成化合物9?；衔?按上述方法與肼反應(yīng)或烷基化，分別制成化合物10和11，化合物11可與肼反應(yīng)得化合物10，化合物10可按照上述方法，在噠嗪酮環(huán)的2位上烷基化或在苯并噁嗪環(huán)或苯并噻嗪環(huán)的4位上酰基化。
苯并噁嗪或苯并噻嗪2或4，當(dāng)R4為環(huán)上7位上的
時(shí)，按照McEvoy報(bào)導(dǎo)的方法(文獻(xiàn)同上)轉(zhuǎn)化成化合物12?；衔?2可按照上述方法與肼反應(yīng)或經(jīng)烷基化，分別生成化合物13和14，化合物14可與肼反應(yīng)生成化合物13，化合物13可按照前述方法在噠嗪酮環(huán)的2位上烷基化或在苯并噁嗪環(huán)或苯并噻嗪環(huán)的4位上酰基化。
按照常規(guī)的配藥工藝可制成含有本發(fā)明的化合物作為有效成分，與藥物載體形成致密均勻混合物的藥物組合物。根據(jù)給藥所要求的制劑劑型，例如，靜脈，口服非胃腸道給藥，可采用各種不同的載體。組合物也可用噴霧方式給藥，在制備口服劑型組合物時(shí)，常用的藥物介質(zhì)均可采用，例如，在制備口服液體制劑時(shí)(如懸浮液、酏劑和溶液劑);可采用水、甘醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等。制備口服固體制劑時(shí)(如粉劑，膠囊劑和片劑)，可采用載體如淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。基于給藥的考慮，則片劑和膠囊是需要用最方便的口服劑量單位劑型，在這種情況下，顯然要使用固體藥物載體。如果需要，也可用標(biāo)準(zhǔn)工藝制成糖衣或腸衣片劑。注射劑常用的載體常為無(wú)菌水。雖然例如為了助溶和防腐目的，也可包含其他成分。也可制成注射用的懸浮劑，此時(shí)可采用適宜的液體載體、懸浮劑等，藥物組合物，如片劑、膠囊、粉劑、注射劑、茶匙劑(teaspoonful)等，一般含有的劑量單位約0.001-10毫克/公斤，最好是約0.01-0.1毫克/公斤的有效成分。
以下實(shí)施例是用于描述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 3，4-二氫-7-(1-氧代丙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪4-氨基-3-羥基苯基乙基酮(32克)溶于250毫升甲基異丁基酮和250毫升含有40克碳酸氫鈉的水溶液，于0℃下加入17毫升氯乙酰氯至快速攪拌的混合物中。然后，加熱回流4小時(shí)，冷卻后即過(guò)濾，分離出標(biāo)題化合物，并用乙醚洗滌，產(chǎn)率35克(88%)，熔點(diǎn)174.5-176℃。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按上述步驟制備得下列化合物3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)170-171℃;
3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)204.5-205.5℃;
3，4-二氫-7-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)193-195℃;
3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)143-145℃;
3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)161-163℃;
3，4-二氫-2，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)152-153℃;
3，4-二氫-4-(1-甲基乙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，油狀;
3，4-二氫-4-環(huán)戊基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，油狀;
3，4-二氫-2-甲基-4-(1-甲基乙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，油狀;
3，4-二氫-2-甲基-4-環(huán)戊基-3-氧代1，4(2H)-苯并噁嗪，油狀;
3，4-二氫-7-(1-氧代乙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)193-196℃。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照上述步驟制備得下列化合物3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪;
3，4-二氫-3-氧代-7-(1-氧代丙基)-1，4(2H)-苯并噻嗪;
3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪;和3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪。
實(shí)施例2 3，4-二氫-1，4(2H)-苯并噁嗪3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪在1當(dāng)量的乙硼烷的四氫呋喃溶液中回流數(shù)小時(shí)，加入過(guò)量的氫氧化鈉溶液，產(chǎn)物用乙醚提取，蒸發(fā)溶劑即得油狀的標(biāo)題化合物。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照上述步驟制備下列化合物3，4-二氫-6-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪;和3，4-二氫-2-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪。
實(shí)施例3 3，4-二氫-2，7-二甲基-4-(1-氧代乙基)-1，4-(2H)-苯并噁嗪3，4-二氫-2，7-二甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪溶于二氯甲烷，依次加入各1當(dāng)量的乙酰氯和三乙胺，混合物回流數(shù)小時(shí)，冷卻，水洗，而后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，蒸發(fā)有機(jī)層，即得產(chǎn)物，熔點(diǎn)60.5-63℃。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照上述步驟，制備下列化合物3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)74.5-77℃;
3，4-二氫-4-(1-氧代乙基)1，4(2H)-苯并噁嗪，油狀;和
3，4-二氫-2-甲基-4-(1-氧代乙基)-1，4(2H)-苯并噁嗪，熔點(diǎn)80-82℃。
實(shí)施例4 4-氧代-4(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪(11.4克)和丁二酸酐(7克)加入到93克三氯化鋁和15.3毫升二甲基甲酰胺中。混合物在70℃攪拌2.5小時(shí)，然后傾入冰中。過(guò)濾收集得到的固體并用水洗滌。真空干燥得到16.5克標(biāo)題化合物(產(chǎn)率90%)，熔點(diǎn)198-200℃。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照上述步驟制備下列化合物。
4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸，熔點(diǎn)206-208℃;
4-氧代-4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧代1，4(2H)-苯并噁嗪-6基)丁酸;
4-氧代-4-(3，4-二氫-7-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸，熔點(diǎn)226-228℃;
4-氧代-4-(3，4-二氫-2，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基磺酰基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸，熔點(diǎn)184-187℃;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4-(1-氧代乙基)-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸，熔點(diǎn)143-144.5℃;
4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)丁酸;和4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)丁酸。
實(shí)施例5 4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪的烷基化是通過(guò)將相應(yīng)的酸溶于二甲基甲酰胺，加入2當(dāng)量60%氫化鈉的油懸浮液，半小時(shí)后，加入2當(dāng)量的碘甲烷，混合物在氮?dú)庀聰嚢?2小時(shí)，然后傾倒入水中。用乙酸乙酯提取后，蒸發(fā)掉溶劑，得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)139-140℃。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照上述步驟，制備下列化合物4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4，7-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4，7-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4，7-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸甲酯，油狀;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-3-甲基丁酸甲酯，油狀;和4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-3-甲基丁酸甲酯，油狀。
實(shí)施例6 4-氧代-4-(3，4-二氫-7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸A.3，4-二氫-7-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪用丙酰氯按照實(shí)施例4的方法?；a(chǎn)率85%。該反應(yīng)產(chǎn)物按以下步驟轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物B.將3，4-二氫-7-甲基-6-(1-氧代丙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪(23.7克)加入到由13克二甲胺鹽酸鹽和15毫升37%甲醛上液的68ml醋酸酐的混合液中。在蒸氣浴上加熱3小時(shí)后，加入50毫升丙酮并繼續(xù)加熱15分鐘，減壓蒸去溶劑，殘留物溶于1N鹽酸并用乙酸乙酯洗滌，水層用氫氧化鈉堿化，過(guò)濾收集析出的結(jié)晶。將該產(chǎn)物溶于500毫升丙酮，并加入10毫升碘甲烷，加熱回流過(guò)夜。過(guò)濾收集生成的固體，并用丙酮洗滌。將該產(chǎn)物溶于400毫升50%甲醇水溶液，并加入18克氰化鉀的200毫升水的溶液，室溫下攪拌過(guò)夜，收集生成的固體并水洗，潮濕的濾餅被懸浮在500毫升的6N鹽酸中并加熱回流1.5小時(shí)。冷卻后即析出白色沉淀。過(guò)濾收集白色沉淀并水洗，得到19.4克(產(chǎn)率81%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)169.5-172℃。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照上述步驟，制備下列化合物4-氧代-4-(3，4-二氫-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸;
4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸;
4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸;
4-氧代-4-(3，4-二氫-2，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4-(1-甲基乙基)-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸;
4-氧代-4-(3，4-二氫-4-環(huán)戊基-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸;
4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-3-甲基丁酸;和4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-3-甲基丁酸;和實(shí)施例7 4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-3-甲基丁酸;
3，4-二氫-7-(1-氧代丙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪(由實(shí)施例1制得)用實(shí)施例6B的方法制得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8 6-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮4-氧代-4(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸乙酯懸浮于甲醇中，加入2，2當(dāng)量的肼?；亓鞔嘶旌衔锊嚢?4小時(shí)。冷卻后即生成所要產(chǎn)物的結(jié)晶，過(guò)濾收集。用乙醇重結(jié)晶得到純標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)245℃。
理論值 C13H15N3O4SC，50.47;H，4.90;N，13.59實(shí)測(cè)值 C，50.46;H，4.85;N，13.67用4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-乙基丁酸乙酯;4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-己基丁酸乙酯;或4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基磺酰基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-(1-甲基乙基)丁酸乙酯作為起始原料，按照上述步驟，可制得相應(yīng)的5-乙基-5-己基-或-5-(1-甲基乙基)-噠嗪-3-酮衍生物。
實(shí)施例9 6-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-2-甲基噠嗪-3-酮6-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮(3克)懸浮在50毫升二甲基甲酰胺中并加入1當(dāng)量60%的氫化鈉的油懸浮液，停止放出氣體后加入1當(dāng)量碘甲烷?；旌衔锓胖?.5小時(shí)，而后在40℃放置1小時(shí)，混合物冷卻后傾入200毫升冰水中，析出沉淀，過(guò)濾收集，水洗并用乙醇重結(jié)晶。將產(chǎn)物于硅膠上進(jìn)行色譜純化，，用1∶1的乙酸乙酯和乙醚洗脫得到0.97克標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)162-165℃。
理論值 C14H17N3O4S C，51.99;H，5.31;N，13.00實(shí)測(cè)值 C，51.92;H，5.32;N，12.96實(shí)施例10 6-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-2-戊基噠嗪-3-酮按實(shí)施例6的操作，將6-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮與代替碘甲烷的溴戊烷反應(yīng)。可得1.46克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)138-139℃。
理論值 C18H25N3O4S C，56.96;H，6.65;N，11.07實(shí)測(cè)值 C，56.67;H，6.49;N，11.05在上述步驟用溴代環(huán)己烷或2-溴丙烷代替溴戊烷，可制得相應(yīng)的2-環(huán)己基或2-(1-甲基乙基)噠嗪酮實(shí)施例11 6-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-2-(2-丙烯基)噠嗪-3-酮按照實(shí)施9的反應(yīng)步驟，6-(3，4-二氫-4-甲磺酰基-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮與代替碘甲烷的烯丙基溴反應(yīng)可以獲得2.03克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)153-155℃。
理論值 C16H19N3O4S C，54.99;H，5.49;N，12.03實(shí)測(cè)值 C，54.94;H，5.58;N，11.92實(shí)施例12 6-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60%，熔點(diǎn)198-199℃。
理論值 C12H13N3O2C，62.31;H，5.68;N，18.17實(shí)測(cè)值 C，62.35;H，5.72;N，18.18實(shí)施例13 6-(4-乙?；?3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4-乙?；?1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸為起始原料，按照實(shí)施8的反應(yīng)步驟制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率40%，熔點(diǎn)156-158℃。
理論值 C14H15N3O3C，61.52;H，5.54;N，15.38實(shí)測(cè)值 C，61.49;H，5.55;N，15.24實(shí)施例14 6-(3，4-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮6-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮溶于二氯甲烷和1.1當(dāng)量的三乙胺中。加入1.1當(dāng)量的3，4-二甲氧基苯甲酰氯，混合物加熱回流4小時(shí)，溶液用碳酸氫鈉溶液洗滌并蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上層析，用1∶1的乙酸乙酯/乙醚洗脫，收集白色針狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)207-208℃理論值 C21H21N3O5C，63.78;H，5.36;N，10.63實(shí)測(cè)值 C，63.78;H，5.40;N，10.64
實(shí)施例15 6-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸作起始原料，按照實(shí)施例8的方法可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)166-168℃理論值 C13H15N3O2C，63.65;H，6.18;N，17.13實(shí)測(cè)值 C，63.47;H，6.22;N，16.90用4-氧代-4-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-乙基丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-己基丁酸或4-氧代-4-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-(1-甲基乙基)丁酸，按照上述步驟可制得相應(yīng)的5-乙基-，5-己基-或-5-(1-甲基乙基)-噠嗪-3-酮衍生物實(shí)施例16 6-(4-乙?；?3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮6-(3，4-二氫-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮懸浮于四氫呋喃中并加入1當(dāng)量乙酰氯。在0℃反應(yīng)0.5小時(shí)后，真空除去溶劑，產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)率61%，熔點(diǎn)185.5-186℃理論值 C15H17N3O3C，62.69;H，5.97;N，14.63實(shí)測(cè)值 C，62.85;H，6.03;N，14.64實(shí)施例17 6-(3，4-二氫-4-甲基磺?；?1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮按照實(shí)施例16的方法，用甲基磺酰氯代替乙酰氯，加入吡啶到混合物中，在0℃反應(yīng)小時(shí)后，混合物溫?zé)岬绞覝?，攪?8小時(shí)，而后回流24小時(shí)，加入乙腈?；旌衔镂皆诠枘z上，然后用乙酸乙酯洗脫，用乙醇結(jié)晶，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率25%，熔點(diǎn)207-212℃
理論值 C14H17N3O4S C，51.99;H，5.31;N，13.00實(shí)測(cè)值 C，52.42;H，5.31;N，13.39實(shí)施例18 6-(3，4-二氫-2甲基-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，可制得所要的產(chǎn)物，產(chǎn)率10%，熔點(diǎn)294.5-29.5℃理論值 C13H15N3O2C，63.65;H，6.18;N，17.13實(shí)測(cè)值 C，63.37;H，6.16;N，17.41用4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-7-戊基-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-5氧代-4-(3，4-二氫-2-己基-7-異丙基-1，4-(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2-己基丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-7-環(huán)己基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-異丁基-7-甲氧基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸或4-氧代-4-(3，4-二氫-2-環(huán)戊基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸，按照上述步驟可制得它們相應(yīng)的噠嗪酮衍生物。
實(shí)施例19 6-(3，4-二氫-2-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，反應(yīng)產(chǎn)物于硅膠上層析進(jìn)一步提純，熔點(diǎn)179-182℃理論值 C14H17N3O2C，64.83;H，6.62;N，16.21實(shí)測(cè)值 C，64.51;H，6.64;N，15.84用4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-乙基丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-己基丁酸或4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-(1-甲基乙基)丁酸，按照上述步驟，可制得相應(yīng)的5-乙基-，5-己基-或-5-(1-甲基乙基)-噠嗪-3-酮衍生物。
實(shí)施例20 6-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮按照實(shí)施例8的方法，但使用4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯，可制得標(biāo)題化合物，先用乙醇再用乙腈重結(jié)晶成水合物，熔點(diǎn)274-275℃理論值 C12H11N3O3·H2O C，57.70;H，4.65;N，16.83實(shí)測(cè)值 C，57.54;H，4.50;N，16.79實(shí)施例21 6-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，制得產(chǎn)物用層析提純，再用乙腈重結(jié)晶數(shù)次，熔點(diǎn)247-247.5℃理論值 C13H13N3O3C，60.21;H，5.06;N，16.21實(shí)測(cè)值 C，59.85;H，4.98;N，16.26實(shí)施例22 6-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3甲基丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法制得標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，再經(jīng)硅膠柱色層分離，用5%甲醇的二氯甲烷洗脫。熔點(diǎn)265-267℃理論值 C13H13N3O3·1/4H2O C，59.19;H，5.17;N，15.93實(shí)測(cè)值 C，59.22;H，4.98;N，15.92用4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-乙基丁酸酯;4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-己基丁酸酯或4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-(1-甲基乙基)丁酸酯，按照上述步驟，可制得相應(yīng)的5-乙基-，5-己基-或-5-(1-甲基乙基)-噠嗪-3-酮衍生物。
實(shí)施例23 6-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法制得標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)物用層析提純，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，熔點(diǎn)215-218℃理論值 C14H14N3O3C，61.52;H，5.54;N，15.34實(shí)測(cè)值 C，61.80;H，5.75;N，15.63實(shí)施例24 6-(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率75%，熔點(diǎn)275-276℃理論值 C13H13N3O3C，60.21;H，5.06;N，16.21實(shí)測(cè)值 C，60.02;H，5.22;N，16.08實(shí)施例25 6-(3，4-二氫-2，4-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例中8的方法制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率25%，熔點(diǎn)210-211℃理論值 C14H15N3O31/2 H2O C，59.56;H，5.72;N，15.16實(shí)測(cè)值 C，59.93;H，5.48;N，15.16實(shí)施例26 6-(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率50%，熔點(diǎn)271-272℃理論值 C14H15N3O3C，61.52;H，5.54;N，15.38實(shí)測(cè)值 C，61.34;H，5.59;N，15.41用4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-7-戊基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-乙基-7-異丙基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-甲基-7-環(huán)己基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-異丁基-7-甲氧基-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸或4-氧代-4-(3，4-二氫-2-環(huán)戊基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸，按上述步驟，可制得相應(yīng)的噠嗪酮衍生物。
實(shí)施例27 6-(3，4-二氫-2，4-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率40%，熔點(diǎn)184-185℃理論值 C15H17N3O3C，62.70;H，5.98;N，14.63實(shí)測(cè)值 C，62.75;H，5.95;N，14.79實(shí)施例28 6-(3，4-二氫-7-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4(3，4-二氫-7-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率55%，熔點(diǎn)255-257℃理論值 C13H13N3O3C，60.21;H，5.06;N，16.21
實(shí)測(cè)值 C，59.90;H，5.26;N，15.95在上述步驟中，當(dāng)使用4-氧代-4-(3，4-二氫-7-戊基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-己基-7-異丙基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-7-環(huán)己基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-異丁基-7-甲氧基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸或4-氧代-4-(3，4-二氫-2-環(huán)戊基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸時(shí)，可制得它們相應(yīng)的噠嗪酮衍生物。
實(shí)施例29 6-(3，4-二氫-4，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4(3，4-二氫-4，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率47%，熔點(diǎn)227-228.5℃理論值 C14H15N3O3C，61.52;H，5.54;N，15.38實(shí)測(cè)值 C，61.65;H，5.57;N，15.26實(shí)施例30 6-(3，4-二氫-7-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-7-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸為起始原料，按照實(shí)施例中8的方法，可制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率51%，熔點(diǎn)163-166℃理論值 C14H15N3O3·1/4H2O C，60.52;H，5.63;N，15.13實(shí)測(cè)值 C，60.65;H，5.62;N，15.03實(shí)施例31 6-(3，4-二氫-4，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸酯，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)180-182℃理論值 C15H17N3O3C，62.70;H，5.98;N，14.63實(shí)測(cè)值 C，62.77;H，6.06;N，14.57實(shí)施例32 6-(3，4-二氫-2，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)252-254℃理論值 C14H15N3O3·1/4H2O C，60.52;H，5.64;N，15.13實(shí)測(cè)值 C，60.50;H，5.45;N，15.63實(shí)施例33 6-(3，4-二氫-2，4，7-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4，7-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)210-212℃理論值 C15H17N3O3C，62.70;H，5.98;N，14.03實(shí)測(cè)值 C，62.85;H，6.11;N，14.93實(shí)施例34 6-(3，4-二氫-2，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸，按照實(shí)施例8的方法可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)190-191℃理論值 C15H17N3O3·1/2H2O C，60.80;H，6.14;N，14.18實(shí)測(cè)值 C，61.18;H，6.42;N，13.78實(shí)施例35 6-(3，4-二氫-2，4，7-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫2，4，7-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)190-192℃理論值 C16H19N3O3·1/2 H2O C，61.91;H，6.51;N，13.54實(shí)測(cè)值 C，62.02;H，6.52;N，13.86用4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4-二甲基-7-戊基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸酯;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-己基-4-甲基-7-異丙基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸酯;4-氧代-4-(3，4-二氫-2，4-二甲基-7-環(huán)己基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸酯;4-氧代-4-(3，4-二氫-2-異丁基-4-甲基-7-甲氧基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸酯;或4-氧代-4-(3，4-二氫-2-環(huán)戊基-4，7-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸酯，按照上述步驟，可制得相應(yīng)的噠嗪酮衍生物。
實(shí)施例36 6-(3，4-二氫-2-甲基-4-(1-甲基乙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4-(1-甲基乙基)-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)204-205℃理論值 C17H21N3O3C，64.73;H，6.72;N，13.33實(shí)測(cè)值 C，64.67;H，6.66;N，13.42實(shí)施例37 6-(3，4-二氫-4-環(huán)戊基-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4-環(huán)戊基-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2-甲基丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)220-223℃理論值 C19H23N3O3C，66.84;H，6.80;N，12.31實(shí)測(cè)值 C，64.61;H，6.78;N，12.29實(shí)施例38 6-(3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)266-270℃理論值 C14H15N3O3C，60.21;H，5.06;N，16.21實(shí)測(cè)值 C，60.13;H，5.26;N，16.28實(shí)施例39 6-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸酯為起始原料，可制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率16%，熔點(diǎn)266-270℃理論值 C14H15N3O3C，61.52;H，5.54;N，15.38實(shí)測(cè)值 C，61.18;H，5.64;N，15.36實(shí)施例40 6-(3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，可制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率31%，熔點(diǎn)252-253.5℃。
理論值 C14H15N3O3C，61.52;H，5.54;N，15.38實(shí)測(cè)值 C，61.11;H，5.68;N，15.26實(shí)施例41 6-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-3-甲基丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8，制得標(biāo)題化合物，經(jīng)硅膠柱層析純化用含5%甲醇的二氯乙烷洗脫，產(chǎn)率15%，熔點(diǎn)212-213℃理論值 C15H17N3O3C，62.69;H，5.98;N，14.63實(shí)測(cè)值 C，62.27;H，5.92;N，14.57實(shí)施例42 6-(3，4-二氫-6-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-3-甲基丁酸乙酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60%，熔點(diǎn)160-162℃理論值 C14H17N3O3C，64.83;H，6.62;N，16.21實(shí)測(cè)值 C，64.87;H，6.66;N，16.31用4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-3-乙基丁酸酯;4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-3-己基丁酸酯或4-氧代-4-(3，4-二氫-6-甲基-1，4(2H)-苯并噁嗪-8-基)-3-(1-甲基乙基)丁酸酯，按照上述步驟可制得相應(yīng)的5-乙基，5-己基或-5-(1-甲基乙基)-噠嗪-3-酮衍生物。
實(shí)施例43 6-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4，6-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)丁酸甲酯為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)211-213℃理論值 C14H15N3O3C，61.52;H，5.54;N，15.38實(shí)測(cè)值 C，61.57;H，5.49;N，15.28實(shí)施例44 6-(3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)251-254℃。
理論值 C14H15N3O3C，61.52;H，6.54;N，15.38實(shí)測(cè)值 C，61.40;H，5.58;N，15.74實(shí)施例45 6-(3，4-二氫2，2，4-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-2，2，4-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-6-基)丁酸甲酯，按照實(shí)施例8的方法，制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)169-171℃。
理論值 C15H17N3O3C，62.69;H，5.98;N，14.63實(shí)測(cè)值 C，62.79;H，5.86;N，14.40實(shí)施例46 6-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-3-甲基丁酸為起始原料，按照實(shí)施例8的方法，制得標(biāo)題化合物，依次用二甲基甲酰胺一水，乙醇重結(jié)晶，熔點(diǎn)＞300℃。
理論值 C13H13N3O3C，59.18;H，5.17;N，15.93實(shí)測(cè)值 C，58.88;H，5.04;N，16.03用4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-3-乙基丁酸酯;4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-3-己基丁酸酯或4-氧代-4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-3-(1-甲基乙基)丁酸酯，按照上述步驟，可制得其相應(yīng)的5-乙基-，5-己基-或-5-(1-甲基乙基)-噠嗪-3-酮衍生物。
實(shí)施例47 6-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮用4-氧代-4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-3-甲基丁酸甲酯，按照實(shí)施例8的方法，制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，熔點(diǎn)188-190℃理論值 C14H15N3O3C，61.52;H，5.54;N，15.38實(shí)測(cè)值 C，61.45;H，5.68;N，15.15實(shí)施例48 6-3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮用4-氧代-4(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噁嗪-7-基)丁酸，按照實(shí)施例8的方法制得標(biāo)題化合物，產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫。用水研制，得水合物，熔點(diǎn)294-295℃。
理論值 C13H13N3O3·1/4 H2O C，59.18;H，5.15;N，15.93實(shí)測(cè)值 C，59.15;H，4.93;N，15.83上述各實(shí)施例中相應(yīng)的2-烷基-噠嗪酮衍生物均按照實(shí)施例9和10的步驟制備。上述各實(shí)施例中，當(dāng)R3＝H時(shí)，相應(yīng)的4-酰基-，4-芳?；?或4-烷基磺酰基苯并噁嗪基衍生物均按照實(shí)施例14，16和17的步驟制備。
實(shí)施例49 4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸15.6毫升二甲基甲酰胺加入到100克三氯化鋁中，17克3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪和10克丁二酸酐的均勻混合物加入到此熱漿狀物中，在75℃下15分鐘后，將混合物傾倒入600毫升冰中，過(guò)濾收集沉淀，先用水洗，再用丙酮洗，得到20克(產(chǎn)率73%)標(biāo)題化合物，分解點(diǎn)215-218℃。
理論值 C12H11N O4S·1/2H2O C，52.54;H，4.42;N，5.11實(shí)測(cè)值 C，52.54;H，4.20;H，5.18
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希凑丈鲜霾襟E制備下列化合物4-(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸和4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸。
實(shí)施例50 4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸甲酯4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸(3克)懸浮于50毫升二甲基甲酰胺中，加入2.2當(dāng)量60%氫化鈉(1.0克)，在室溫30分鐘后，加入2.2當(dāng)量碘甲烷(3.5克)，被系混合物過(guò)夜，混合物傾倒入冰水中，過(guò)濾收集沉淀，固體用1H-NMR鑒定并用于下步反應(yīng)(見(jiàn)實(shí)施例54)。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希凑丈鲜霾襟E，制備下列化合物4-(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸甲酯和4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸甲酯實(shí)施例51 4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-3-甲基-4-氧代丁酸3，4-二氫-3-氧代-7-(1-氧代丙基)-1，4(2H)-苯并噻嗪(5克)加入到由2.25毫升甲醛溶液和2.72克二甲胺鹽酸鹽在7.5毫升乙酸酐的混合物中，并且加熱到100℃過(guò)夜，加入20毫升丙酮，加熱混合物回流15分鐘后，減壓除去揮發(fā)物，殘留物溶于1N鹽酸并用乙酸乙酯洗滌。水相部分用冰冷卻并用12.5N氫氧化鈉堿化，堿溶液用乙酸乙酯提取并用硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物溶于丙酮并加入3毫升碘甲烷，混合物質(zhì)加熱回流3小時(shí)后，冷卻，過(guò)濾收集沉淀物并用丙酮洗滌，得到6.6克曼尼期(Mannich)化合物的季胺鹽。
季胺鹽(6.6克)溶于20%甲醇/水，加入3.8克氰化鉀的30毫升水溶液，混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。抽濾收集產(chǎn)生的沉淀，得到4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-3-甲基-4-氧代丁腈，得到的腈在200毫升6N鹽酸中加熱回流30分鐘后，冷卻并用等體積的冰水稀釋，收集固體，用于實(shí)施例55。
實(shí)施例52 4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-3-甲基-4-氧代丁酸甲酯4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-3-甲基-4-氧代丁酸(1.7克)溶于50毫升二甲基甲酰胺，加入0.23克60%氫化鈉，30分鐘后，加入0.7毫升碘甲烷。混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后傾倒入100毫升冰水中并用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用鹽水洗后加入硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫。除去溶劑，得到的油狀物用于實(shí)施例56。
實(shí)施例53 6-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸(2.0克)懸浮于60毫升乙醇中，加入1毫升肼，混合物加熱回流3小時(shí)后，慢慢冷卻。過(guò)濾制得1.85克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)299℃-302℃。
理論值 C12H11N3O2S·1/2HO C，53.32;H，4.48;N，15.55實(shí)測(cè)值 C，53.02;H，4.26;N，15.94用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照上述步驟可制得下列化合物。
4-(3，4-二氫-2-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸，和4-(3，4-二氫-2，2-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸實(shí)施例54 6-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-2，3，4，5-四氫噠嗪-3-酮4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸甲酯(2.5克)在70毫升含1毫升肼的乙醇中加熱回流3小時(shí)，過(guò)濾得到1.5克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)241-242℃理論值 C13H13N3O2S·1/4 H2O C，55.80;H，4.88;N，15.02實(shí)測(cè)值 C，55.64;H，4.87;N，15.06用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，按照上述步驟，可制得下列化合物4-(3，4-二氫-2，4-二甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸，和4-(3，4-二氫-2，2，4-三甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-6-基)-4-氧代丁酸實(shí)施例55 6-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-4-氧代-3-甲基丁酸(1.2克)在含0.2毫升肼的50毫升乙醇中加熱回流過(guò)夜，過(guò)濾得到白色粉末，再經(jīng)硅膠層析，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫得180毫克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)>300℃。
理論值 C13H13N3O2S·1/4 H2O C，55.80;H，4.88;N，15.02實(shí)測(cè)值 C，56.13;H，4.75;N，15.00實(shí)施例56 6-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-2，3，4，5-四氫-5-甲基噠嗪-3-酮4-(3，4-二氫-4-甲基-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-4-氧代-3-甲基丁酸甲酯(1.7克)在含0.3毫升肼的50毫升乙醇中加熱回流過(guò)夜，過(guò)濾，得到白色粉末，再經(jīng)硅膠層析，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到110毫克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)193-194.5℃。
理論值 C14H15N3O2S C，58.10;H，5.24;N，14.52實(shí)測(cè)值 C，57.81;H，5.42;N，14.15實(shí)施例57 3，4-二氫-3-氧代-6-氧代丙基-1，4(2H)-苯并噻嗪4-氨基-3-氰硫基苯基乙基酮(用K.D.Luess和R.Pohloudek-Fabini在Arch.phar.299(10)，878-884(1966)中報(bào)導(dǎo)的方法制備)(35克)在含90克帶9個(gè)結(jié)晶水的硫化鈉的250毫升水溶液中加熱回流。溶液冷卻至室溫，加入60毫升乙酸。收集生成的沉淀，用水洗得到巰基化合物。
4-氨基-3-巰基苯基乙基酮在含8.5克氫氧化鈉的200毫升水溶液中攪拌，過(guò)濾生成的混合物，將22克氯乙酸鈉加入到150毫升水濾液中，30分鐘后，加入4毫升乙酸，并將混合物加熱回流。10分鐘后停止加熱，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾收集黃色沉淀。水洗，干燥，得到18.5克苯并噻嗪，熔點(diǎn)215°-220℃。
按上述用同樣方法制備4-(3，4-二氫-3-氧代-1，4(2H)-苯并噻嗪-7-基)-4-氧代丁酸。起始原料為4-氨基苯基-4-氧代丁酸。(用Thyes在J.Med.Chem.26，800(1983)報(bào)導(dǎo)的方法，硫氰化反應(yīng)按K.D.Luess和R.Pohloudek-Fabini在Arch，Pharm.299(10)，878-882(1966)中報(bào)導(dǎo)的方法進(jìn)行。
實(shí)施例58 強(qiáng)心作用化合物的強(qiáng)心作用按照Alousi，A.A等在J.Cir.Res.45，666(1979)中報(bào)導(dǎo)的方法沉淀。基本方法是，成年雜種狗，用戊巴比妥麻醉并用人工呼吸，記錄經(jīng)過(guò)股動(dòng)脈的動(dòng)脈壓。血壓脈沖能發(fā)心率計(jì)記錄心率，左心室壓用Millar導(dǎo)管測(cè)量并求導(dǎo)出dP/dt。用電磁流量探頭測(cè)量上升的主動(dòng)脈血流量來(lái)測(cè)定心臟輸出量，心肌收縮力用縫合在右心室的Walton Brodie應(yīng)變儀來(lái)測(cè)量。同時(shí)也記錄第Ⅱ?qū)С绦碾妶D給標(biāo)準(zhǔn)劑量的多巴胺來(lái)測(cè)量心肌的應(yīng)答能力。待測(cè)化合物通過(guò)靜脈輸注，或丸劑給藥并測(cè)定對(duì)心血管參數(shù)。待測(cè)化合物對(duì)血壓心率(HR)，dP/dt最大值，心肌力，心輸出量(C.O)的劑量相關(guān)的影響與予處理的對(duì)照值進(jìn)行比較，并用百分?jǐn)?shù)變化表示。結(jié)果見(jiàn)表Ⅰ實(shí)施例59 對(duì)磷酸二酯酶的抑制作用對(duì)磷酸二酯酶的抑制作用按照Thompson.W.J.等在Adv.Cycli.Nucleotide Res.，Ed.Booker，G.et al.，Vol.10，PP.69-92(1979)中報(bào)導(dǎo)的方法測(cè)定。這個(gè)試驗(yàn)測(cè)量化合物抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶的能力。該酶可將環(huán)AMP或GMP分別轉(zhuǎn)化成非環(huán)形AMP或GMP。在不同濃度下在環(huán)AMP(0.10-1.0微摩爾含有0.2微居里3H-環(huán)AMP)，酶和0.05M N-三(羥甲基)氨基甲烷-Cl緩沖液(PH 7.4，含有5毫摩爾氯化鎂)存在下測(cè)試化合物。在一定時(shí)間后，通過(guò)加熱到100℃1分鐘停止反應(yīng)。冷卻后，加入0.10毫升含有蛇毒液(1毫克/毫升)的溶液并進(jìn)行反應(yīng)30分鐘。通過(guò)加入1.0毫升33%道威克斯?jié){中止反應(yīng)并將產(chǎn)物從未轉(zhuǎn)化的底物中分離出來(lái)，取一定量上層清液，用液體閃爍光譜法定量。結(jié)果以IC50表示在表Ⅰ中，IC50為抑制50%環(huán)核苷酸磷酸二酯酶活性所需要的化合物濃度(微摩爾)。
表 Ⅰ實(shí)施例化合物劑量(毫克/公斤) CFbICc508 …… 1.87 …… 98 …… 9.59 1.87 62 10010 1.87 18 5011 1.87 41 N.T.d12 1.87 92 5013 …… 1.87 …… 71 …… 10014 1.87 30 8015 1.87 125 816 1.87 173 3017 1.87 62 418 …… 0.47 …… 50 …… 819 0.47 98 4020 1.87 71 63021 0.47 74 1822 0.47 136 223 …… 0.47 …… 134 …… 824 0.47 54 1425 0.47 31 1326 0.47 156 527 0.47 117 628 …… 0.47 …… 46 …… 1529 0.47 12 5630 0.47 124 2031 0.47 33 3833 0.47 8 3036 …… 0.47 …… 40 …… 2437 0.47 4 838 0.47 24 3139 0.47 18 2840 0.47 22 2641 …… 0.47 …… 60 …… 742 0.47 15 10043 0.47 104 3546 0.075 130 0.347 0.075 109 0.353 …… 0.075 …… 21 …… 2554 0.075 11 2255 0.035 160 <0.156 0.027 32 <0.1
a.用于強(qiáng)心作用測(cè)定的靜脈注射劑量b.心肌增強(qiáng)的百分?jǐn)?shù)c.抑制50%環(huán)核苷酸活性的微摩爾濃度d.未測(cè)
權(quán)利要求
1.下面結(jié)構(gòu)式所示化合物的制備方法，
式中X為H；Y為O或S；R1為H，C1-6直鏈或支鏈烷基，或C3-6環(huán)烷基；R2為H，C1-6直鏈或支鏈烷基，C3-6環(huán)烷基或C2-6鏈烯基；R3為C2-6?；?，芳酰基如苯甲?；捅揭阴；蛲榛酋；缂谆酋；?；R4為H，鹵素，C1-6直鏈或支鏈烷基，C3-6環(huán)烷基或C1-6烷氧基；R5和R6各為H，C1-6直鏈或支鏈烷基或C3-6環(huán)烷基；噠嗪環(huán)上的C4和C5之間的虛線是單鍵；該制備過(guò)程包括以下幾步(a)將下面結(jié)構(gòu)式所示化合物與堿反應(yīng)，
式中，X，Y，R4，R5和R6定義同上，將反應(yīng)混合物與式RMZ表示的酰基氯反應(yīng)，式中Z為氯，溴或碘，M為CO或SO2，RM一起形成?；?，芳基，或烷基磺?；?；(b)用丁二酸酐處理所得產(chǎn)物；(c)亦可將所得產(chǎn)物用堿金屬堿處理，然后用結(jié)構(gòu)式為R2Z的一種鹵代烷基處理反應(yīng)混合物，其中，R2定義同上，Z為氯，溴或碘。
2.制備下面結(jié)構(gòu)式所示的化合物的方法
式中，X，Y，R2，R3，R4，R5，R1和R6如權(quán)利要求1中所定義，本方法包括以下幾步(a)將下面結(jié)構(gòu)式所示的化合物，
(式中，X，Y，R4，R5和R6定義同權(quán)利要求1)用堿和結(jié)構(gòu)式為RMZ的?；忍幚恚渲?，Z為氯，溴，碘，M為CO或SO2，RM一起形式?；减；蛲榛酋；?(b)用結(jié)構(gòu)式為R1CH2COCl的烷基酰氯處理所得產(chǎn)物，其中R1定義同上;(c)將生成的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成下面結(jié)構(gòu)式所示的化合物;
它包括用甲醛和二甲胺處理所述的酮，用碘甲烷烷基化所生成的產(chǎn)物，用氰化鉀取代所得的季胺鹽，再用無(wú)機(jī)酸水解;(d)將所得產(chǎn)物與肼反應(yīng)生成R2為H的權(quán)利要求1所示的化合物，(e)亦可將生成的產(chǎn)物用碘甲烷烷基化，用氰化鉀取代生成的季胺鹽，并水解產(chǎn)物生成R2定義如權(quán)利要求1的化合物。
3.合成噠嗪環(huán)連接在苯并噁嗪環(huán)C-7位上的式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(a)用堿和式RMZ的?；忍幚硐旅娼Y(jié)構(gòu)式所示的化合物
式中，X，Y，R1，R5和R6定義同權(quán)利要求1，RMZ中Z為氯，溴，碘;M為CO或SO;RM一起形成酰基，芳?；蛲榛酋；?(b)將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成下面結(jié)構(gòu)式所示的化合物，
其方法是用甲醛和二甲胺處理上述酮;用碘甲烷烷基化所生成的產(chǎn)物，用氯化鉀取代生成的季胺鹽并用無(wú)機(jī)酸水解生成的腈。(c)用肼處理上述酸，制得權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為H，R3為RCO，其中R為烷基或芳基;(d)亦可用R2Z將上述酸烷基化，其中，R2定義同權(quán)利要求1，Z為氯，溴，碘。
全文摘要
本發(fā)明描述了苯并嗪基-和苯并噻嗪基噠嗪酮化合物的合成，該類新化合物是強(qiáng)心劑和磷酸二酯酶抑制劑。此外，這些化合物還可用作平滑肌松弛劑和支氣管擴(kuò)張劑。
文檔編號(hào)C07D417/04GK1071427SQ92112768
公開(kāi)日1993年4月28日 申請(qǐng)日期1992年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1986年12月22日
發(fā)明者唐納德·W·庫(kù)姆斯 申請(qǐng)人:鄰位藥品公司