專利名稱：新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制備方法以及包含所述化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物，其制備方法及包含所述化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
人們已經(jīng)認(rèn)識到，興奮性氨基酸，特別是谷氨酸在神經(jīng)原可塑性的生理學(xué)過程以及學(xué)習(xí)和記憶的機(jī)理中起著重要的作用。病理生理學(xué)研究已清楚表明，谷氨酸能神經(jīng)傳遞的缺陷與早老性癡呆的發(fā)展有著緊密的關(guān)系(Neuroscience and Biobehavioral reviews，1992，16，13-24；Progress inNeurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近年來的大量工作表明存在興奮性氨基酸受體的亞型和其功能性相互作用(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在這些受體中，AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)受體似乎在很大程度上與生理學(xué)神經(jīng)原興奮性現(xiàn)象有關(guān)，特別是與記憶過程中的那些現(xiàn)象有關(guān)。例如，業(yè)已表明，學(xué)習(xí)與在海馬中AMPA和其受體的結(jié)合的增加有關(guān)，而海馬是大腦中對于記憶和認(rèn)知過程所必需的一個區(qū)域。類似地，益智劑如縮氨脲近年來已被認(rèn)同以正向方式調(diào)節(jié)神經(jīng)原細(xì)胞的AMPA受體(Journal of Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)了具有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的化合物具有這種相同的作用機(jī)理，并可改善記憶行為(Synapse，1993，15，326-329)。特別是化合物BA 74是這些新的藥理學(xué)試劑中最具活性的化合物。
最后，歐洲專利申請EP 692 484描述了一種苯并噻二嗪化合物，其具有對AMPA流的促進(jìn)作用，專利申請WO 99/42456具體描述了作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑的特定的苯并噻二嗪化合物。
本發(fā)明描述令人驚奇地，本發(fā)明所涉及的苯并噻嗪和苯并噻二嗪化合物不僅是新的，而且表現(xiàn)出對AMPA流的藥理學(xué)活性明顯優(yōu)于在現(xiàn)有技術(shù)中描述的具有類似結(jié)構(gòu)的化合物的活性。它們可用作用于治療或預(yù)防與以下因素相關(guān)的記憶和認(rèn)知障礙的AMPA調(diào)節(jié)劑年齡、焦慮或抑郁綜合征、進(jìn)行性神經(jīng)變性性疾病、早老性癡呆、皮克氏病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、急性神經(jīng)變性性疾病后遺癥、局部缺血后遺癥和癲癇后遺癥。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中R1表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R1a表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R2表示氫原子、鹵原子或羥基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，R5表示氫或鹵原子，X表示NR6R7、S(O)nR8或OR′8基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中R6表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、S(O)pR9、COR9或P(O)OR9OR10，R7表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R6和R7與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)，
R8、R9和R10可以相同或不同，表示氫原子；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其任選地被一個或多個鹵原子取代；芳基-(C1-C6)烷基，其中，烷基部分為直鏈或支鏈的；或是芳基，R′8表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)酰基，n和p可以相同或不同，表示1或2。
應(yīng)當(dāng)理解●雜環(huán)基團(tuán)是指單環(huán)或二環(huán)，芳族或非芳族基團(tuán)，其包含1至4個相同或不同的選自氮、氧和硫的雜原子，任選地被選自下述的一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、氧代、硫代、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?；?任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和(C1-C6)烷基磺酰基氨基，●芳基是指單環(huán)芳族基團(tuán)或其中至少有一個環(huán)是芳環(huán)的二環(huán)基團(tuán)，任選地被一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基(任選地被一個或多個羥基取代)、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基-羰基、氧代、硫代、直鏈或支鏈(C1-C6)烷硫基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基、(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)?；〈?、氨基羰基(任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、氨基磺?；?任選地被一個或多個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、單-或二-((C1-C6)烷基磺?；?氨基、單-或二-(三氟甲基磺?；?氨基、PO(ORa)(ORb)(其中，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基)、芐氧基和苯基(任選地被選自下述的一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)多鹵代烷基、羥基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基)。
在所述可藥用酸中，可提及但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在所述可藥用堿中，可提及但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
基團(tuán) 優(yōu)選位于攜帶它的苯基的b位。
優(yōu)選R1a和R2為氫原子。
基團(tuán) 優(yōu)選在攜帶它的苯氧基環(huán)結(jié)構(gòu)的間位或?qū)ξ弧?br> X優(yōu)選表示NR6R7或S(O)nR8或雜環(huán)基團(tuán)。
更具體地，基團(tuán)X優(yōu)選為NR6R7基團(tuán)，其中，R6表示氫原子或S(O)pR9且R7表示氫原子，例如，基團(tuán)NHSO2Me、NHSO2iPr、NHSO2CF3、NH2。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為如下化合物其中，A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，優(yōu)選1。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺，N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]芐基}甲磺酰胺，N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]芐基}甲磺酰胺。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的制備方法。
式(I)化合物的制備方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相鄰的CHR3形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作為原料
其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物(a)在堿存在下，在四氫呋喃或乙腈介質(zhì)中與式(III)的酰氯反應(yīng)Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl(III)，其中，m如式(I)所定義，獲得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，然后，將該化合物在堿性介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)化，獲得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將該化合物任選地在醇或二甲基甲酰胺介質(zhì)中，在硼氫化鈉存在下進(jìn)行還原，獲得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，
將式(V)或(VI)的化合物用三溴化硼處理，獲得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定義，m如前所定義，(b)或者如下所述進(jìn)行環(huán)化*在式(VIII)的脒的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物● 采用金屬氫化物還原，獲得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，● 或者在烷基化試劑R′4-X存在下采用強(qiáng)堿進(jìn)行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示鹵原子，然后還原獲得式(XI)的化合物
其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，*在式(XII)的醛的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，將基團(tuán)R′1，以及，當(dāng)基團(tuán)R′2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，基團(tuán)R′2轉(zhuǎn)化成羥基，獲得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定義，將式(VII)或(XIII)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng) 其中，R″1表示氰基或如式(I)所定義的R1R1aXC-基團(tuán)，(當(dāng)其表示氰基時(shí)，在任選地將基團(tuán)R″1轉(zhuǎn)化成式(I)定義的NR6R7基團(tuán)后)，獲得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它們是式(I)化合物的具體情況
其中，R1、R1a、R2、R3、R4和X如式(I)所定義， 其中，R1、R1a、R2、m和X如式(I)所定義，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將式(I/a1)和(I/a2)的化合物純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
A表示CR4R5基團(tuán)的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮處理，獲得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，在堿性介質(zhì)中，使其進(jìn)行重排，獲得式(XVII)的化合物
其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質(zhì)中，在過量的乙二醇和催化量的對甲苯磺酸存在下進(jìn)行加熱回流以脫乙酰化，獲得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質(zhì)中進(jìn)行水解，獲得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，根據(jù)所需的基團(tuán)R3的性質(zhì)，將其氮原子任選地用保護(hù)基保護(hù)，然后，在用強(qiáng)堿處理后，用式R′3-P的化合物處理，其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基且P表示離去基團(tuán)，在對氮原子脫保護(hù)后，獲得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，其中，用式(XIX)表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義
--或者進(jìn)行催化還原，獲得式(XX)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，--或者通過用氫化物處理而轉(zhuǎn)化成醇，其羥基通過用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚矶D(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示鹵原子，--或者用有機(jī)鎂化合物R′4MgBr處理，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，將式(XIXb)的化合物--或者進(jìn)行催化還原，獲得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，
--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示鹵原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，將基團(tuán)R′1，以及，當(dāng)基團(tuán)R′2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，基團(tuán)R′2轉(zhuǎn)化成羥基，獲得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定義，將式(XXIV)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng) 其中，R″1表示氰基或如式(I)所定義的R1R1aXC-基團(tuán)，(當(dāng)其表示氰基時(shí)，在選擇性地將基團(tuán)R″1轉(zhuǎn)化成式(I)定義的NR6R7基團(tuán)后)，獲得式(I/b)的化合物，其為式(I)化合物的具體情況 其中，R1、R1a、R2、R3、R4、R5和X如式(I)所定義，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將式(I/b)的化合物純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物作為活性成分，并包含一種或多種惰性、無毒、可藥用的賦形劑或載體。在本發(fā)明的藥物組合物中，可具體提及那些適于口服、非腸道(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻給藥的藥物組合物，片劑或糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、注射制劑、可飲用懸浮液等。
有用的劑量可根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑以及患者的年齡和體重而改變，其范圍為1-500mg/天，單次或分多次給藥。
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
所采用的原料均為公知的產(chǎn)品，或者可按照公知的制備方法制備。
在實(shí)施例中所述的化合物的結(jié)構(gòu)式按照常規(guī)光譜技術(shù)(紅外、NMR、質(zhì)譜等)確定。
實(shí)施例實(shí)施例1{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽步驟A2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物將BBr3(68.75mmol)的25ml二氯甲烷滴加至冷卻至0℃的27.5mmol7-甲氧基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物的350ml二氯甲烷溶液中。在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰和水的混合物中，將懸浮液攪拌30分鐘。濾出沉淀物，用水沖洗幾次，抽濾并真空干燥獲得目的產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞300℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值50.414.2311.7613.46實(shí)測值50.004.1911.2813.41
步驟B3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]芐腈將含有7.06mmol上述步驟獲得的產(chǎn)物、3-氰基苯基硼酸(11.02mmol)、醋酸銅(II)(11.02mmol)、吡啶(22.0mmol)和約500mg 4分子篩的200ml二氯甲烷懸浮液攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物100ml二氯甲烷稀釋，將懸浮液過濾。將濾液濃縮，然后直接置于硅膠柱上，用二氯甲烷/甲醇95/5體系洗脫。合并包含目的產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)，將殘余物加入少量乙醚中。濾除固體后，回收目的產(chǎn)物，為白色粉末。
熔點(diǎn)229-233℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算值60.173.8612.389.45實(shí)測值59.423.9612.299.63步驟C{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽分小份將112mg(2.95mmol)的LiAlH4加至0.58mmol上述步驟的產(chǎn)物的20ml無水THF溶液中，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。依次滴加入1.5ml異丙醇和1.5ml飽和NaCl水溶液使過量的氫化物水解。濾除鋁鹽，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用CH2Cl2/EtOH/氨水95/5/0.5的混合物洗脫。在蒸發(fā)包含胺的餾分后，將餅狀物加入HCl的乙醚溶液中。將溶液蒸發(fā)至干并將殘余物溶解于少量異丙醇中。目的產(chǎn)物結(jié)晶出來，通過過濾回收。
熔點(diǎn)145℃元素微量分析C％H％ N％ S％ Cl％計(jì)算值53.475.2811.00 8.409.28實(shí)測值53.095.3410.65 8.309.30
實(shí)施例2N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}甲磺酰胺將溶于2ml CH2Cl2中的甲磺酸酐(0.20mmol)滴加至冰浴中冷卻的實(shí)施例1獲得的化合物(0.136mmol)的10ml CH2Cl2溶液中，該溶液中還包含0.34mmol Et3N。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液用水洗滌，然后用飽和NaCl洗滌和用MgSO4干燥。真空蒸發(fā)后，將殘余物在乙醚中研制形成固體，過濾后獲得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)183-190℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值51.065.009.9215.14實(shí)測值51.095.339.5815.55按照實(shí)施例1或2所述的方法采用適宜的原料制備下述實(shí)施例的化合物。
實(shí)施例3N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}乙酰胺熔點(diǎn)58℃元素微量分析C％H％ N％ S％計(jì)算值58.905.4610.85 8.28實(shí)測值58.515.7310.36 7.82實(shí)施例4N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)乙酰胺實(shí)施例5N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1-氟乙基)乙酰胺實(shí)施例63-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基異丙基砜實(shí)施例71-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基異丙基砜實(shí)施例81-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1-氟乙基異丙基砜實(shí)施例9N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}(三氟)甲磺酰胺熔點(diǎn)104-113℃元素微量分析C％H％N％ S％計(jì)算值45.283.80 8.8013.43實(shí)測值46.203.87 8.5813.84實(shí)施例10N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)(三氟)甲磺酰胺實(shí)施例11N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1-氟乙基)(三氟)甲磺酰胺實(shí)施例12N-(3-{(5，5-二氧代-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基}芐基)-N-甲基苯甲酰胺實(shí)施例13N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺實(shí)施例14N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}-1-氟乙基)-N-甲基苯甲酰胺實(shí)施例157-{[3-(1H-咪唑-4-基)甲基]苯氧基}-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物實(shí)施例167-{3-[1-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯氧基}-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物實(shí)施例177-{3-[1-氟-1-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯氧基}-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物實(shí)施例18N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}丙-2-磺酰胺熔點(diǎn)112-118℃元素微量分析C H N S理論值％53.205.589.3114.20實(shí)驗(yàn)值％53.365.809.2414.52實(shí)施例197-[3-(1H-吡咯-1-基甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物將200mg(0.58mmol)實(shí)施例1獲得的產(chǎn)物(游離胺)和105μl(0.81mmol)2，5-二甲氧基四氫呋喃加至2.5ml水、0.95ml AcOH和2.85ml 1，2-二氯乙烷的二相混合物中。將混合物在80℃下攪拌2小時(shí)，降至室溫并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌并用MgSO4干燥，將目的產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/庚烷75/25)。
熔點(diǎn)150-152℃元素微量分析C H N S理論值％63.785.3510.63 8.11實(shí)驗(yàn)值％63.655.2810.38 8.41實(shí)施例201-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c] [1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽采用實(shí)施例1的方法，在步驟B中用4-氰基苯基硼酸異構(gòu)體代替3-氰基苯基硼酸。
熔點(diǎn)165-172℃元素微量分析C H N S Cl理論值％53.475.2811.00 8.409.28實(shí)驗(yàn)值％54.085.1610.46 8.259.42實(shí)施例21N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}甲磺酰胺采用實(shí)施例2的方法，用實(shí)施例20中獲得的化合物作為原料。
熔點(diǎn)104-110℃元素微量分析C H N S理論值％51.055.009.9215.14實(shí)驗(yàn)值％51.245.459.1714.94
通過手性色譜技術(shù)，在Chiralpak AD柱上分離實(shí)施例21的2種對映異構(gòu)體，洗脫液CH3CN/iPrOH/DEA 1000/2/1。按照它們在上述條件下洗脫的順序在實(shí)施例22和23中列出兩種對映異構(gòu)體。
實(shí)施例22N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}甲磺酰胺，對映異構(gòu)體1元素微量分析C H N S理論值％51.055.009.9215.14實(shí)驗(yàn)值％50.485.089.6315.53實(shí)施例23N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}甲磺酰胺，對映異構(gòu)體2元素微量分析C H N S理論值％51.055.009.9215.14實(shí)驗(yàn)值％50.775.069.7015.47實(shí)施例24N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}乙酰胺按照實(shí)施例2的方法，用乙酰氯代替甲磺酸酐，采用實(shí)施例20中獲得的胺作為原料。
熔點(diǎn)158-161℃元素微量分析C H N S理論值％58.905.4610.85 8.28實(shí)驗(yàn)值％58.855.6910.65 8.51
實(shí)施例25N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}-2，2，2-三氟乙酰胺按照實(shí)施例2的方法，用三氯乙酸酐代替甲磺酸酐，采用實(shí)施例20中獲得的胺作為原料。
熔點(diǎn)136-138℃元素微量分析C H N S理論值％51.704.119.527.26實(shí)驗(yàn)值％51.844.249.367.48實(shí)施例26N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}-4-氟苯甲酰胺按照實(shí)施例2的方法，用4-氟苯甲酰氯代替甲磺酸酐，采用實(shí)施例20中獲得的胺作為原料。
熔點(diǎn)104-108℃元素微量分析C H N S理論值％61.66 4.748.996.86實(shí)驗(yàn)值％61.41 4.818.726.66實(shí)施例277-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物步驟A{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙腈將1.15g(4.77mmol)2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、1.00g(6.21mmol)[4-(氰基甲基)苯基]-硼酸、1.3g(7.15mmol)醋酸銅(II)、1.16ml(14.31mmol)吡啶和約500mg 4分子篩在200ml二氯甲烷中的懸浮液攪拌過夜。加入100ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，將懸浮液過濾。將濾液濃縮，然后直接置于硅膠柱上，用二氯甲烷/甲醇99/1體系洗脫。合并包含目的產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)，將殘余物加入少量乙醚中。濾除固體后，獲得標(biāo)題化合物，為米色粉末。
熔點(diǎn)156-158℃步驟B7-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪5，5-二氧化物將300mg(0.844mmol)步驟A獲得的產(chǎn)物、164mg(2.53mmol)疊氮化鈉和113mg(2.11mmol)NH4Cl在3ml DMF中的懸浮液在110℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物降至室溫并倒入20ml 1N HCl中。萃取(AcOEt)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。將殘余物用Et2O研制并濾出沉淀物，獲得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)209-212℃元素微量分析C H N S理論值％54.26 4.5521.09 8.05實(shí)驗(yàn)值％54.18 4.4420.67 8.05實(shí)施例283-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮步驟A2-{4-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}-N′-羥基乙亞胺酸酰胺(ethanimidamide)將2.51ml(18.0mmol)三乙胺加至1.25g(18.0mmol)羥基胺鹽酸鹽的4mlDMSO溶液中。將懸浮液攪拌10分鐘。濾出沉淀物并將濾液濃縮。將實(shí)施例27步驟A的產(chǎn)物992mg(3.00mmol)加至濾液中，再將溶液在75℃攪拌1小時(shí)30分鐘。將溶液降至室溫，用水使反應(yīng)混合物沉淀。濾出沉淀物，得到標(biāo)題化合物。
步驟B3-{4-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮將348mg(1.95mmol)1，1′-硫羰基二咪唑，然后是530μl(3.516mmol)DBU加至步驟A獲得的產(chǎn)物(330mg，0.85mmol)的8ml CH3CN懸浮液中。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜。加入20ml 1N HCl；萃取(CH2Cl2)，洗滌(飽和NaCl)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。獲得標(biāo)題化合物，為黃色蠟狀物，其可以粗品形態(tài)用于下一步驟。
步驟C3-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-硫酮在NaBH4(77mg，2.03mmol)存在下，將步驟B獲得的產(chǎn)物(290mg，0.68mmol)在乙醇(12ml)中在室溫下攪拌1小時(shí)。加入10ml 1N HCl并進(jìn)行萃取(CH2Cl2)。將標(biāo)題化合物通過硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 99/1)。
熔點(diǎn)124-126℃元素微量分析C H N S理論值％53.014.2113.0114.90實(shí)驗(yàn)值％53.054.3712.3215.20實(shí)施例29N-(1-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺步驟A1-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙酮將3.0g(12.48mmol)2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、3.18g(18.73mmol)的(4-乙?；交?硼酸、3.42g(18.82mmol)醋酸銅(II)，3.03ml(37.15mmol)吡啶和約500mg 4分子篩在150ml二氯甲烷中的懸浮液攪拌過夜。加入100ml二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，將懸浮液過濾。將濾液濃縮，然后直接置于硅膠柱上，用CH2Cl2/丙酮99/1體系洗脫。合并包含目的產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)，和將殘余物加入乙醚中。濾除固體后，回收標(biāo)題化合物，為白色粉末。
熔點(diǎn)152-154℃步驟B(1-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)胺將1.65ml(5.63mmol)異丙醇鈦(IV)滴加至1.0g(2.80mmol)步驟A獲得的產(chǎn)物在5ml 7N氨/甲醇的溶液中。在室溫下攪拌過夜，加入424mg(11.20mmol)NaBH4，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。加入水(2-3ml)使反應(yīng)混合物沉淀；濾出白色沉淀。將濾液另外放置。將沉淀物懸浮于AcOEt中，再攪拌30分鐘，過濾。將濾液與第一次的濾液合并并重復(fù)用AcOEt萃取。合并有機(jī)相，洗滌(飽和NaCl)，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，獲得標(biāo)題化合物。
步驟CN-(1-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺按照實(shí)施例2的方法，采用如上步驟B的產(chǎn)物作為原料。
熔點(diǎn)122-127℃元素微量分析C H N S理論值％52.165.309.6014.66實(shí)驗(yàn)值％51.935.819.3214.59實(shí)施例30N-(1-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}乙基)甲磺酰胺進(jìn)行實(shí)施例29的步驟A、B和C的步驟，用(3-乙酰基苯基)硼酸代替步驟A中的(4-乙?；交?-硼酸。
熔點(diǎn)83-84℃元素微量分析
C H N S理論值％52.165.309.6014.66實(shí)驗(yàn)值％52.035.289.2014.81實(shí)施例31N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}-N-甲基甲磺酰胺將5.74mg(3.37mmol)2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-醇5，5-二氧化物、926mg(4.04mmol)(4-{[甲基(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)硼酸、920mg(5.06mmol)醋酸銅(II)、817μl(10.10mmol)吡啶和約4g4分子篩在50ml CH2Cl2中的懸浮液攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾，用CH2Cl2/MeOH(1/1)沖洗。將濾液濃縮，然后直接置于硅膠柱上，用CH2Cl2/MeOH 95/5體系洗脫。合并包含目的產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)，將殘余物加入乙醚中。濾除固體后，回收標(biāo)題化合物，為白色粉末。
熔點(diǎn)142-144℃元素微量分析C H N S理論值％52.165.309.6014.66實(shí)驗(yàn)值％51.995.559.4314.86實(shí)施例32{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]-苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}二甲胺步驟A3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯甲酸甲酯按照實(shí)施例1步驟B的方法，采用實(shí)施例1步驟A獲得的化合物和[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸作為原料。
熔點(diǎn)211-214℃元素微量分析
C H N S理論值％58.06 4.337.52 8.61實(shí)驗(yàn)值％57.70 4.547.29 8.37步驟B3-[3-(氨基磺?；?4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基]苯甲酸將步驟A獲得的產(chǎn)物(1.1g，2.55mmol)在18ml 1N NaOH中的懸浮液在95℃下加熱直至獲得溶液。將溶液降至室溫，用1N HCl酸化并進(jìn)行萃取(CH2Cl2)。合并有機(jī)相，洗滌(飽和NaCl)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物用Et2O研制；沉淀出標(biāo)題化合物，通過過濾回收。
步驟C3-[(2，3-二氫-5，5-二氧化物-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]苯甲酸將步驟B獲得的產(chǎn)物(850mg，2.26mmol)在25ml THF中的懸浮液在675μl(4.52mmol)DBU存在下回流1小時(shí)。將其降至室溫，用1N HCl酸化，濾出相應(yīng)于標(biāo)題化合物的白色沉淀。
元素微量分析C H N S理論值％56.983.947.828.95實(shí)驗(yàn)值％57.154.137.689.16步驟D3-[(5，5-二氧化物-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-氧基]-N，N-二甲基苯甲酰胺向步驟C獲得的產(chǎn)物(1.40g，3.91mmol)的20ml CH2Cl2懸浮液中滴加2滴DMF，然后滴加用2ml CH2Cl2稀釋的684μl(7.81mmol)草酰氯。在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘；蒸發(fā)至干；將殘余物加入15ml CH2Cl2中；加入1.1ml(7.81mmol)Et3N，然后加入2.94ml(5.87mmol)2M二甲胺的THF溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用0.5N HCl酸化并進(jìn)行萃取(CH2Cl2)。合并有機(jī)相，洗滌(飽和NaCl)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物用Et2O研制；沉淀出標(biāo)題化合物和過濾回收。
元素微量分析C H N S理論值％59.214.9710.908.32實(shí)驗(yàn)值％59.235.0910.477.97步驟E{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}二甲胺將3.72ml(3.72mmol)1M LiAIH4的THF溶液滴加至577mg(1.49mmol)步驟D的產(chǎn)物的20ml THF懸浮液中。反應(yīng)混合物逐漸形成溶液，將其在室溫下攪拌3小時(shí)。過量的氫化物通過滴加水進(jìn)行水解，直至氣體釋放停止。將懸浮液攪拌10分鐘，加入20ml水，用AcOEt萃取。合并有機(jī)相，洗滌(飽和NaCl)，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理(CH2Cl2/MeOH 95/5)，獲得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)122℃元素微量分析C H N S理論值％61.106.2111.25 8.59實(shí)驗(yàn)值％61.326.1911.06 8.52本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究在非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中由AMPA誘導(dǎo)的興奮性電流研究a-方法mRNA由雄性Wistar大鼠的小腦皮層制備，采用硫氰酸胍鹽/苯酚/氯仿法。通過在低-dT纖維素上進(jìn)行色譜處理而分離出多(A+)mRNA，并以50ng/卵母細(xì)胞的水平注射。在18℃下將卵母細(xì)胞培養(yǎng)2-3天以使受體表達(dá)，然后在8-10℃下貯藏。
通過使用雙電極的“電壓鉗(voltage-clamp)”法，第三電極置于用作參比的浴中，在20-24℃下于OR2介質(zhì)中在Plexiglass室中對電生理學(xué)進(jìn)行記錄(J.Exp.Zool.，1973，184，321-334)。
經(jīng)培養(yǎng)介質(zhì)應(yīng)用所有化合物，在應(yīng)用結(jié)束時(shí)測量電流。AMPA的使用濃度為10μM。對于每一個研究的化合物，測定產(chǎn)生兩倍(EC2X)或五倍(EC5X)于僅由AMPA誘導(dǎo)的電流強(qiáng)度(5-50nA)的濃度。
b-結(jié)果本發(fā)明的化合物在很大程度上加強(qiáng)了AMPA的興奮性作用，它們的活性明顯優(yōu)于對比的化合物。實(shí)施例1的化合物的EC2X為3.5μM，EC5X為9.2μM，實(shí)施例2的化合物的EC2X為0.35μM，EC5X為2.6μM，實(shí)施例21的化合物的EC2X為0.1μM，EC5X為0.56μM。
藥物組合物制備1000片片劑的配方，每片包含100mg的N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}甲磺酰胺(實(shí)施例2)N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}甲磺酰胺(實(shí)施例2)100g羥基丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，它們的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及它們與可藥用酸或堿形成的加成鹽 其中R1表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R1a表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，R2表示氫原子、鹵原子或羥基，A表示CR4R5或NR4，R3表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，R4表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，R5表示氫或鹵原子，X表示NR6R7、S(O)nR8或OR′8基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中R6表示氫原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、S(O)pR9、COR9或P(O)OR9OR10，R7表示氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，或R6和R7與攜帶它們的氮原子一起形成雜環(huán)，R8、R9和R10可以相同或不同，表示氫原子；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，其任選地被一個或多個鹵原子取代；芳基-(C1-C6)烷基，其中的烷基部分為直鏈或支鏈的；或是芳基，R′8表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或支鏈(C1-C6)?；琻和p可以相同或不同，表示1或2。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中，R2表示氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中，基團(tuán) 是在攜帶它的苯基的b位。
4.權(quán)利要求1、2和3任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中，X為NR6R7或S(O)nR8或雜環(huán)基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1、2、3和4任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中，X為NR6R7基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中， 是在攜帶它的苯氧基環(huán)結(jié)構(gòu)的間位。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中， 是在攜帶它的苯氧基環(huán)結(jié)構(gòu)的對位。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中，A表示氮原子并和相鄰的-CHR3-基團(tuán)形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，優(yōu)選1。
9.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]苯基}甲胺，和其加成鹽。
10.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是N-{3-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}甲磺酰胺，和其加成鹽。
11.權(quán)利要求1的式(I)化合物，其是N-{4-[(5，5-二氧化物-2，3，3a，4-四氫-1H-吡咯并[2，1-c][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)氧基]芐基}甲磺酰胺，和其加成鹽。
12.權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其中，A表示NR4或A表示氮原子并和相鄰的CHR3形成環(huán) 其中，m表示1、2或3，其特征在于，采用式(II)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將該化合物(a)在堿存在下，在四氫呋喃或乙腈介質(zhì)中與式(III)的酰氯反應(yīng)Cl-CH2-(CH2)m-CH2-COCl (III)，其中，m如式(I)所定義，獲得式(IV)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，然后，將該化合物在堿性介質(zhì)中進(jìn)行環(huán)化，獲得式(V)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將該化合物任選地在醇或二甲基甲酰胺介質(zhì)中，在硼氫化鈉存在下進(jìn)行還原，獲得式(VI)的化合物 其中，R′1、R′2和m如前所定義，將式(V)或(VI)的化合物用三溴化硼處理，獲得式(VII)的化合物 其中，R2如式(I)所定義，m如前所定義，(b)或者如下所述進(jìn)行環(huán)化*在式(VIII)的脒的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得式(IX)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，將該化合物●采用金屬氫化物還原，獲得式(X)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義，●或者在烷基化試劑R′4-X存在下采用強(qiáng)堿進(jìn)行烷基化，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基且X表示鹵原子，然后還原獲得式(XI)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，*在式(XII)的醛的存在下環(huán)化 其中，R3如式(I)所定義，獲得如前所定義的式(X)的化合物，其中，在式(X)或(XI)的化合物中，將基團(tuán)R′1，以及，當(dāng)基團(tuán)R′2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，基團(tuán)R′2轉(zhuǎn)化成羥基，獲得式(XIII)的化合物 其中，R2、R3和R4如式(I)所定義，將式(VII)或(XIII)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng) 其中，R″1表示氰基或如式(I)所定義的R1R1aXC-基團(tuán)，(當(dāng)其表示氰基時(shí)，在任選地將基團(tuán)R″1轉(zhuǎn)化成式(I)定義的NR6R7基團(tuán)后)，獲得式(I/a1)或(I/a2)的化合物，它們是式(I)化合物的具體情況 其中，R1、R1a、R2、R3、R4和X如式(I)所定義， 其中，R1、R1a、R2、m和X如式(I)所定義，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將式(I/a1)和(I/a2)的化合物純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
13.其中A表示CR4R5基團(tuán)的權(quán)利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，采用式(XV)的化合物作為原料 其中R′1表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，R′2表示氫原子、鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，將其在二甲基甲酰胺存在下用氯代丙酮處理，獲得式(XVI)的化合物 其中R′1和R′2如前所定義，在堿性介質(zhì)中，使其進(jìn)行重排，獲得式(XVII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在苯介質(zhì)中，在過量的乙二醇和催化量的對甲苯磺酸存在下進(jìn)行加熱回流以脫乙?；@得式(XVIII)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，將其在酸性介質(zhì)中進(jìn)行水解，獲得式(XIXa)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，根據(jù)所需的基團(tuán)R3的性質(zhì)，將其氮原子任選地用保護(hù)基保護(hù)，然后，在用強(qiáng)堿處理后，用式R′3-P的化合物處理，其中，R′3表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基且P表示離去基團(tuán)，在對氮原子脫保護(hù)后，獲得式(XIX′a)的化合物 其中，R′1、R′2和R′3如前所定義，其中，用式(XIX)表示的式(XIXa)或(XIX′a)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義且R3如式(I)所定義--或者進(jìn)行催化還原，獲得式(XX)的化合物 其中，R′1和R′2如前所定義，--或者通過用氫化物處理而轉(zhuǎn)化成醇，其羥基通過用適當(dāng)?shù)脑噭┨幚矶D(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXI)的化合物 其中，R′1、R′2和R3如前所定義且R′5表示鹵原子，--或者用有機(jī)鎂化合物R′4MgBr處理，其中，R′4表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，獲得式(XIXb)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，將式(XIXb)的化合物--或者進(jìn)行催化還原，獲得式(XXII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義，--或者將其羥基用適宜的試劑處理而轉(zhuǎn)化成鹵原子，獲得式(XXIII)的化合物 其中，R′1、R′2、R3和R′4如前所定義且R′5表示鹵原子，其中，在式(XX)至(XXIII)的化合物中，將基團(tuán)R′1，以及，當(dāng)基團(tuán)R′2表示直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基時(shí)，基團(tuán)R′2轉(zhuǎn)化成羥基，獲得式(XXIV)的化合物 其中，R2、R3、R4和R5如式(I)所定義，將式(XXIV)的化合物與式(XIV)的硼酸化合物反應(yīng) 其中，R″1表示氰基或如式(I)所定義的R1R1aXC-基團(tuán)，(當(dāng)其表示氰基時(shí)，在選擇性地將基團(tuán)R″1轉(zhuǎn)化成式(I)定義的NR6R7基團(tuán)后)，獲得式(I/b)的化合物，其為式(I)化合物的具體情況 其中，R1、R1a、R2、R3、R4、R5和X如式(I)所定義，如果需要的話，采用常規(guī)純化技術(shù)將式(I/b)的化合物純化，如果需要的話，采用常規(guī)分離技術(shù)將其分離成其異構(gòu)體，以及如果需要的話，采用可藥用酸或堿將其轉(zhuǎn)化成加成鹽。
14.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物作為活性成分，并包含一種或多種惰性、無毒、可藥用的賦形劑或載體。
15.用作作為AMPA調(diào)節(jié)劑的藥物的權(quán)利要求14的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物作為活性成分。
全文摘要
式(I)的化合物、其異構(gòu)體和其加成鹽其中R
文檔編號C07D513/02GK1572791SQ20041004827
公開日2005年2月2日 申請日期2004年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者P·德索, A·科爾迪, P·萊塔熱 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室