專利名稱：制備1-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺化合物的方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)由它們的相應(yīng)曱酰胺生產(chǎn)1-取代的1H-咪唑 并[4， 5-c]喹啉-4-胺化合物、特別是1-異丁基-lH-咪唑并[4，5-c]喹 啉-4-胺的方法。本發(fā)明還涉及新型曱酰胺中間體。發(fā)明背景咪查莫特(imiquimod) ， 1-異丁基-lH-咪唑并[4， 5]喹啉-4-胺， 是一種免疫反應(yīng)修飾物(modifier)，可用于治療病毒感染，例如生 殖器疣。咪喹莫特首次公開于EP 145340，具有如下的結(jié)構(gòu)式已經(jīng)公開了用于制備咪喹莫特和其它1-取代的-lH-咪唑并 [4， 5-c]會啉-4-胺類的 一些不同的方法。某些方法，例如US 4,988， 815、 US 5， 5 78， 727、 US 5， 602， 256、 US 4， 698， 348、 US 4， 689, 338 和US 4，929， 624中/>開的那些，采用相應(yīng)的4-氯前體，而且它們向 4-氨基終產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化必然包含非常高能的條件，包括在密閉的反應(yīng)器 內(nèi)、在氫氧化銨或氨的存在下、在壓力下長時間加熱。這樣要求的壓 力是特別高的，于是不得不采用特殊的生產(chǎn)設(shè)備。此外，所述那些方法只能以中等的收率提供4-氨基終產(chǎn)物。本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)式(I)的化合物或其藥物酸加成鹽的方法(i)其中R,選自由如下基團(tuán)組成的組含1至10個碳原子的直鏈或支鏈 烷基和取代的含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述取代基 選自含3至6個碳原子的環(huán)烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈 烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；含2至10個碳原子的直鏈或 支鏈烯基和取代的含2至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述取 代基選自含3至6個碳原子的環(huán)烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或 支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；1至6個碳原子的羥烷 基；烷氧基烷基，其中烷氧基結(jié)構(gòu)部分含有1至4個碳原子且烷基結(jié) 構(gòu)部分含有1至6個碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基結(jié)構(gòu)部分是2 至4個碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，且烷基結(jié)構(gòu)部分含有1至6 個碳原子；節(jié)基；(苯基)乙基；和苯基；所述千基、(苯基)乙基或苯 基取代基任選地在苯環(huán)上被一個或兩個獨(dú)立地選自1至4個碳原子的 烷基、1至4個碳原子的烷氧基和卣素的結(jié)構(gòu)部分取代，條件是，當(dāng) 所述苯環(huán)-坡所述那些結(jié)構(gòu)部分中的兩個取代時，那么這兩個結(jié)構(gòu)部分 總共含有不超過6個碳原子；R2選自由下列基團(tuán)組成的組氫；含1至8個碳原子的直鏈或 支鏈烷基；千基；(苯基)乙基；和苯基；所述千基、(苯基)乙基或苯
基取代基任選地在苯環(huán)上被一個或兩個獨(dú)立地選自下組的結(jié)構(gòu)部分取代低級烷基、低級烷氧基、卣素和其中Ra和Rb獨(dú)立地選自由氫、1至4個碳原子的烷基、苯基和取 代的苯基組成的組，所述取代的苯基中取代基選自由1至4個碳原子 的烷基、1至4個碳原子的烷氧基和鹵素組成的組；且Z選自含1至4 個碳原子的烷氧基、其中烷基含有1至4個碳原子的烷基酰氨基、氨 基、其中取代基是1至4個碳原子的烷基或羥烷基的取代氨基、疊氮 基、氯、羥基、l-嗎啉基、1-吡咯烷基以及1至4個碳原子的疏代烷基；R選自由低級烷氧基、卣素和低級烷基組成的組； 且n是零或l。 .本發(fā)明表現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的重要優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)椴恍枰獮榱嗽跍睾?的反應(yīng)溫度條件下進(jìn)行轉(zhuǎn)變而采用高壓條件，這樣就使該方法得以在 常規(guī)設(shè)備中實(shí)施。與現(xiàn)有技術(shù)相反，反應(yīng)時間短，而且可以幾乎定量 地分離化合物(I)。本發(fā)明包括(i)讓4-卣-lH-咪唑并[4， 5]會啉(II): 其中R、 Id、 R2和n如上文定義，且X是選自氯和溴的鹵素， 與曱酰胺反應(yīng)，于是得到式(III)的化合物其中R、 Id、 R2和n如上文定義，和(ii)通過熱處理或者通過酸水解或堿水解將(III)轉(zhuǎn)化為最終 化合物(I)。其中X是氯的通式(II)中間體可以通過已知方法獲得，例如US 4， 988， 815、 US 5， 578， 727、 US 5， 602,256、 US 4， 698， 348、 US 4， 689， 338 和US 4， 929, 624中公開的那些方法。當(dāng)X是溴時，通式(II)的中間體 可以例如通過與三溴氧化磷的反應(yīng)從相應(yīng)的N-氧化物制備。根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的l-取代的1H-咪唑并[4，5-c]全啉-4-胺 可以如圖解1中所示制備 <formula>formula see original document page 10</formula>圖解l在另一個實(shí)施方案中，所述l-取代的lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-曱酰胺(^I) 中間體是這樣制備的 在堿的存在下，在寬溫度范圍內(nèi)、 優(yōu)選從大約25到大約150°C、更優(yōu)選從大約70到大約110°C，讓4-卣 -lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉(II)與曱酰胺在溶劑化條件下或者與甲酰胺 在另 一種溶劑介質(zhì)中反應(yīng)。在另一個實(shí)施方案中，所述溶劑介質(zhì)可以選自質(zhì)子惰性極性溶 劑，例如二曱基亞砜、二曱基乙酰胺、N-曱基哌啶酮、N-曱基吡咯烷 酮、二甲基曱酰胺和l, 3-二曱基-2-咪唑啉酮或其混合物，優(yōu)選二曱 基亞砜。在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)使用質(zhì)子惰性極性溶劑時，添加相轉(zhuǎn)移催化劑是任選的。所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自溴化四丁基銨、氯化四丁基 銨和酸式硫酸四丁基銨。氯化四丁基銨和酸式硫酸四丁基銨是優(yōu)選的。在另一個實(shí)施方案中，所述堿選自堿或堿土金屬氫氧化物、堿或 堿土金屬碳酸鹽、堿或堿土金屬碳酸氫鹽、堿或堿土金屬醇鹽或者堿 或堿土金屬氫化物。醇鹽、更具體地叔丁醇鉀是優(yōu)選的?？梢詮姆磻?yīng)介質(zhì)中分離這些中間體甲酰胺(III)，也可能迫使它們完全轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的最終化合物(i)。當(dāng)分離化合物(in)時，那么可 以通過已知的有機(jī)化學(xué)方法水解它們。本發(fā)明人已經(jīng)優(yōu)選的是，為了 簡化所述方法，不去分離所述中間體。在另一個實(shí)施方案中，沒有分離中間體曱酰胺(ni)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(ni)的化合物。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(in)的化合物，它是1-異丁基-lH-咪唑并[4， 5-c]奮啉-4-甲酰胺。有利的是，本發(fā)明的方法不需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，因?yàn)椴恍枰?壓而且操作溫度是溫和的。此外，當(dāng)不分離中間體曱酰胺時，在唯一 的步驟中以幾乎定量的收率獲得了最終的相應(yīng)產(chǎn)物。實(shí)施例1: 1-異丁基-1H-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-曱酰胺在惰性氣氛下，將叔丁醇鉀(4.32 g， 0.038 mole)、 4. 5 mL的 甲基乙酰胺和1. 53 mL (0. 038 mole)的曱酰胺加到50-mL圓底燒瓶
中，隨后攪拌30分鐘。添加4-氯-lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉(1 g, 3.8 mmoles)后，在120°C下加熱混合物，隨后攪拌1小時，然后冷卻至 室溫。過濾反應(yīng)混合物，然后用足量的水洗滌，干燥后得到0.4 g的 l-異丁基-1H-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-胺。收率39 % 。在真空下濃縮母液，用二氯甲烷沉淀，得到0. 5 g的1-異丁基 -lH-咪唑并[4， 5-c]會啉-4-甲酰胺。收率54%。Mp 225-226。 C。IR: 3469， 3177， 3127， 2954， 1687， 1582 cm一1。 '匪R (CDCh): 9.98 (d， J=10.4Hz， 1H, CHO) ， 9.66 (d， J-10. 8 Hz， 1H， N旦)，8.13 (s， 1H， NC￡=N) ， 8.04 (m， 2H， aromatic), 7.64 (m， 1H， aromatic), 7.52 (m， 1H， aromatic), 4.36 (d， J=7.2 Hz， 2H， CH2)， 2.37 (m， 1H， (CH3)2qp， 1.05 (d， J=6. 8 Hz， 6H， 2CH3)。 "C畫(CDCU: 162.8 ,， 144.27 ,N) ， 143.86 (N，)， 1 33.98 (gar) ， 129.25 (p ar) ， 128.22 (p ar) ， 127.83 (p ar) ， 124.87 (p ar) ， 120.03 ， ar) ， 116.82 (gar)， 109.97 ,ar) ， 55.19線)，28.81 ( (CH3) 2CH) ， 19.78 (CH3)。實(shí)施例2: l-異丁基-lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-胺在惰性氣氛下，將叔丁醇鉀(2.16 g， 0.019 mole)、 4.5 mL的 二曱基亞石風(fēng)和0. 76 mL (0. 019 mole)的曱酰胺加到50-mL圓底燒并瓦中， 隨后攪拌30分鐘。在添加4-氯-lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉(1 g， 3.8 mmoles)之后，在1G5。C下加熱混合物，隨后攪拌2小時，然后冷卻至 室溫。然后，依次添加10 mL的水和6N HC1,直至pH 8。過濾反應(yīng)混 合物，然后用足量水洗滌，干燥后得到0.91 g的l-異丁基-lH-咪唑 并[4， 5-c]會啉-4-胺。收率98%。實(shí)施例3: 1-異丁基-1H-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-胺
在惰性氣氛下，將叔丁醇鉀(3.69 g， 0. 033 mole)、 5 mL的二 甲基乙酰胺和1. 31 mL (0. 033 mole)的甲酰胺加到50 mL圓底燒瓶中， 然后攪拌30分鐘。在添加4-溴-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉(1 g， 3.3 mmoles)之后，在140°C下加熱混合物，隨后攪拌2小時，然后冷卻至 室溫。然后，添加10mL的水，過濾反應(yīng)混合物，隨后用足量水洗滌， 干燥后得到0.75 g的l-異丁基-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。收率 75. 4% 。
權(quán)利要求
1. 一種生產(chǎn)式(I)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的方法:其中 (1)R,選自由如下基團(tuán)組成的組含1至10個碳原子的直鏈或支鏈 烷基和取代的含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述取代基 選自含3至6個碳原子的環(huán)烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈 烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；含2至約10個碳原子的直鏈 或支鏈烯基和取代的含2至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基，其中所述 取代基選自含3至6個碳原子的環(huán)烷基和被含1至4個碳原子的直鏈 或支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；l至6個碳原子的羥 烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基結(jié)構(gòu)部分含有1至4個碳原子且烷基 結(jié)構(gòu)部分含有1至6個碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基結(jié)構(gòu)部分是 2至4個碳原子的烷酰氧基或苯曱酰氧基，且烷基結(jié)構(gòu)部分含有1至6 個碳原子；千基；(苯基)乙基；和苯基；所述千基、(苯基)乙基或苯 基取代基任選地在苯環(huán)上被一個或兩個獨(dú)立地選自1至4個碳原子的 烷基、1至4個碳原子的烷氧基和卣素的結(jié)構(gòu)部分取代，條件是，當(dāng) 所述苯環(huán)被所述那些結(jié)構(gòu)部分中的兩個取代時，那么這兩個結(jié)構(gòu)部分 總共含有不超過6個碳原子；R2選自由下列基團(tuán)組成的組氫；含1至8個碳原子的直鏈或 支鏈烷基；節(jié)基；(苯基)乙基；和苯基；所述節(jié)基、(苯基)乙基或苯 基取代基任選地在苯環(huán)上被一個或兩個獨(dú)立地選自下組的結(jié)構(gòu)部分取 代低級烷基、低級烷氧基、卣素和 其中Ra和Rb獨(dú)立地選自由氫、1至4個碳原子的烷基、苯基和取 代的苯基組成的組，所述取代的苯基中取代基選自由1至4個碳原子 的烷基、1至4個碳原子的烷氧基和卣素組成的組；且Z選自含1至4 個碳原子的烷氧基、其中烷基含有1至4個碳原子的烷基酰氨基、氨 基、其中取代基是1至4個碳原子的烷基或羥烷基的取代氨基、疊氮 基、氯、羥基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基以及1至4個碳原子的硫代烷 基；R選自由低級烷氧基、卣素和低級烷基組成的組；且n是零或1 ，所述方法包才舌i.使式(II)的4-面-1H-咪唑并[4，5]喹啉<formula>formula see original document page 3</formula>其中R、 l、 R2和n如上文定義；且X是選自氯和溴的鹵素， 與曱酰胺反應(yīng)，從而獲得式(III)的1H-咪唑并[4， 5]喹啉-4-甲酰胺其中R、 Rh R2和n如上文定義；和 ii.脫除化合物(III)的曱酰基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在堿的存在下，所述曱酰胺處于溶 劑化條件下或與另 一種溶劑形成混合物。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑是質(zhì)子惰性極性溶劑。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述質(zhì)子惰性極性溶劑選自二曱基 亞砜、二甲基乙酰胺、N-甲基哌啶酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰 胺和1， 3-二甲基-2-咪唑啉酮或其混合物。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述溶劑是二曱基亞砜。
6. 權(quán)利要求2的方法，其中所述堿選自堿或堿土金屬氫氧化物、 堿或堿土金屬碳酸鹽、堿或堿土金屬碳酸氫鹽、堿或堿土金屬醇鹽和 堿或堿土金屬氫4匕物。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述堿是堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述堿是堿金屬醇鹽。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述堿金屬醇鹽是叔丁醇鉀。
10. 權(quán)利要求2的方法，它包括當(dāng)采用另一種溶劑時相轉(zhuǎn)移催化 劑的4壬選應(yīng)用。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自溴化四丁基 銨，氯化四丁基銨和酸式-克酸四丁基銨。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是氯化四丁基 銨或酸式石克酸四丁基銨。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中脫除所述甲?；峭ㄟ^選自下組的 方法進(jìn)行的a)熱處理；b)酸水解；和c)堿水解。
14. 權(quán)利要求l的方法，其中不分離所述中間體曱酰胺(III)。
15. 權(quán)利要求1的方法，其中所述溫度在從大約25到大約150°C 的范圍內(nèi)。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述溫度在從大約70到大約110°C 的范圍內(nèi)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求i的式(in)的化合物。
18. 權(quán)利要求17的式(in)化合物，它是l-異丁基-1H-咪唑并 [4， 5-c]查啉-4-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種經(jīng)由它們的相應(yīng)甲酰胺生產(chǎn)1-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物的方法。本發(fā)明還涉及新型甲酰胺中間體。
文檔編號C07D471/14GK101146810SQ200680009287
公開日2008年3月19日 申請日期2006年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月21日
發(fā)明者F-X·坎普斯, I·佩切, J·薩拉里斯 申請人:菲爾若國際公司