專利名稱：：三取代的1,2,4-三唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及3-苯胺-5-芳基衍生物及其類似物或藥學(xué)上可接受的鹽類，其制備方法，含有它們的醫(yī)藥組合物及其在醫(yī)療中的用途。本發(fā)明特別地涉及煙堿乙酰膽堿受體的正性(positive)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，此類正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有能力增加煙堿受體激動劑的功效。
背景技術(shù)：
：EP1044970公開3-烷基氨基-l,2,4-三唑類作為神經(jīng)肽Y受體配體。MakaraG.M.,等人的論文(OrganicLetters(2002)Vol.4(10);1751-1754)公開3-烷基氨基-l，2,4-三唑類的固相合成并舉例N-(4-曱氧基苯基)-l-甲基-5-(4-曱基苯基)畫1H-1,2,4-三唑-3-胺[CASNo:433710-55-5]的不成功的合成且沒有提到關(guān)于此化合物潛在的醫(yī)療應(yīng)用，特別是關(guān)于其作為a7煙堿乙酰膽堿受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的用途。ChenChen等人在Bioorganic&MedicinalChemistryLetters11(2001)3165-3168中公開了l-烷基-3-氨基-5-芳基-lH-[l,2,4]三唑，特別是N-(2-曱氧基苯基)-l-曱基-5-(2,4-二氯苯基)-lH-l,2,4-三唑-3-胺，以及它們作為促腎上腺皮質(zhì)激素因子-1(CRF1)拮抗劑。膽堿受體通常結(jié)合內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)，由此引發(fā)離子通道的開啟。在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的ACh受體，分別根據(jù)蕈毒堿及煙堿的激動劑活性，可以分成蕈毒堿(mAChR)和煙堿(nAChR)亞型。煙石咸乙酰膽堿受體是含有五個子單元(subunits)的配體出入口的離子通道。nAChR子單元基因族的成員，根據(jù)其氨基酸序列，經(jīng)分成兩組；一組含有所謂的(3子單元，且第二組含有a子單元。a7、a8及oc9的三種a子單元經(jīng)證明當(dāng)單獨表達(dá)時可形成功能性受體且因此假設(shè)形成均寡聚性五聚體的受體。nAChR的變構(gòu)轉(zhuǎn)移狀態(tài)模式經(jīng)發(fā)展，其涉及至少一個休息狀態(tài)、一個活化的狀態(tài)及一個"脫敏的"閉合通道狀態(tài)，其系受體對激動劑變成不敏性的歷程。不同的nAChR配體可以穩(wěn)定其偏好連結(jié)的受體的9構(gòu)形狀態(tài)。例如，激動劑ACh及(-)-煙堿分別穩(wěn)定活化及脫敏的狀態(tài)。煙堿受體活性的變化經(jīng)涉及多種疾病。其中部分例如重癥肌無力及常染色體顯性夜發(fā)性前葉癲癇(ADNFLE)與煙堿傳遞減少相關(guān)，這是因為受體數(shù)量減少或增加脫敏作用。煙石咸受體減少也已經(jīng)假設(shè)涉及在例如阿茲海默氏癥及精神分裂癥的疾病中見到的認(rèn)知缺陷。來自煙草的煙石成的效應(yīng)也經(jīng)由煙石咸受體介導(dǎo)，且因為煙石咸的效應(yīng)是穩(wěn)定在脫敏狀態(tài)中的受體，煙堿受體增加的活性可降低抽煙的欲求。結(jié)合nAChRs的化合物已經(jīng)被建議用于治療牽涉降低膽堿功能的障礙，例如學(xué)習(xí)缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷或記憶力喪失。ot7煙石咸受體活性的調(diào)節(jié)預(yù)期有利于多種疾病，包括阿茲海默氏癥、Lewy體癡呆、注意力缺陷多動障礙、焦慮、精神分裂癥、躁狂癥、躁狂性憂郁、帕金森氏病、亨廷頓病、抽動穢語綜合征、腦創(chuàng)傷或其它神經(jīng)、變性或精神性障礙其中存在喪失膽堿突觸，包括時差調(diào)節(jié)現(xiàn)象、尼古丁成癮、疼痛。但是，由在相同部位例如ACh作為煙堿受體激動劑進(jìn)行的治療會有問題，因為ACh不只活化，也經(jīng)由包括脫敏作用及非竟?fàn)幮宰铚臍v程阻斷受體活性。而且，延長的活化作用顯示引發(fā)長久持續(xù)的減活化作用。因此，ACh的激動劑可以預(yù)期降低活性以及增強(qiáng)。通常在煙堿受體，且特別是在a7煙堿受體，脫敏作用限制使用的激動劑的活性的持續(xù)。
發(fā)明內(nèi)容我們意外地發(fā)現(xiàn)某些新穎的化合物可以增加激動劑對煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)的功效。具有這種作用的化合物(以下稱為"正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑")很可能特別可用于治療與降低煙堿傳遞相關(guān)的病情。在醫(yī)療設(shè)定中，這種化合物可恢復(fù)正常的中間神經(jīng)元傳播而不會影響活化作用的時域剖面。此外，正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑預(yù)期不會產(chǎn)生在長久使用激動劑時可能出現(xiàn)的受體的長期減活化作用。本發(fā)明的正性nAChR調(diào)節(jié)劑可用于治療或預(yù)防精神障礙、智力受損障礙或其中a7煙堿受體的調(diào)節(jié)作用是有利的疾病或病情。本發(fā)明涉及具有正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑性質(zhì)，特別是增加激動劑對a7煙堿受體的功效的3-苯胺-5-芳基三唑衍生物。本發(fā)明還關(guān)于其制備方法及含它們的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明也關(guān)于3-苯胺-5-芳基三唑衍生物用于制造藥劑以治療或預(yù)防精神障礙、智力受損障礙或其中a7煙堿受體的調(diào)節(jié)作用是有利的疾病或病情的用途。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有技術(shù)的化合物不同，且藥理上其作用是作為a7煙堿乙酰膽堿受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中Z是d-6烷基或被一個或多個獨立地選自羥基、氰基、6烷基-o-、r/r2n-c(二o)-、r7-o-c(=o)-nr8-、r10-o-c(=o)-、r3-c(=o)-nr4-、HO-N-C(=NH)-、卣素、氧代(oxo)、多卣代Cw烷基及Het的取代基取代的Cw烷基；Q是苯基、吡啶基、二氫吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二喁烷基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、異嘈、唑基、哺、唑基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基或噠嗪基，其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自卣素、羥基、氰基、d.6烷基、6烷基-0-、Q.6烷硫基、d.6烷基-0-C(二0)-、HO-C^O)-d.6烷基-、Het、多卣代Q.6烷基、HO-d—6烷基-、多卣代d.6烷基-0-、氨基、氨基-Q-6烷基-、d.6烷基-S(0)r、單或二(d-6烷基)氨基、曱?；被?、C"烷基-q^o)-nru-及rUr^N-C(0)-的取代基取代；L是任選被一個或可能時二個或更多個各自獨立地選自面素、d.6烷基-O-、d—6烷硫基、d.6烷基-0-C(-0)-、多卣代d.6烷基及多鹵代d.6烷基-0-的取代基取代的C^烷基；或是c3.6環(huán)烷基、苯基、嘧啶基、吡咬基、嘧咬唑基、噠。秦基、四氫吡喃基、咪唑并p塞唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氬吲咮基、異二氫吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并喁唑基、5，6,7，8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、2,3-二氫吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并二哺烷基、二氫呋喃并吡啶基、7-氮雜二氫吲哚基及3，4-二氫-2^1-1,4-苯并喁。秦基；其中各上述基任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、羥基、氰基、d.6坑基、d-6烷基-0-、d-6烷硫基、d.6烷基-0-C(二0)-、HO-C(K))-d-6烷基-、Het1、多卣代6烷基、HO-Q—6烷基-、多卣代Q—6烷基-0-、氨基、氨基-C^烷基-、d.6烷基-S(K))2-、單或二(Q.6烷基)氨基、曱?；被?、6烷基-C(=0)-NR14-、R15R16N-C(=0)-、嗎啉基、CH30-d.6烷基-NH-、HO-Q.6烷基-NH-、節(jié)氧基、C3—6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-NH-、C3.6環(huán)烷基-d-6烷基-NH-、多卣代d.6烷基-C(K))-NR14-、d.6烷基-C—0)-、和C卜6烷基-O-C"烷基-;R1和R2各自獨立地代表氫、Cw烷基、C3—6環(huán)烷基、Cm烷基-0-d-6烷基、Het2、HO-Q.6烷基、多卣代d—6烷基、由CM烷基取代的Cg.6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基Q.6烷基、二曱氨基-d—4烷基或2-羥基環(huán)戊-l-基；或R1和R2與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯咬基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基和吡唑烷基的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選被1、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基和d.6烷基的取代基取代；W代表氪、Ci—6烷基、Ch6環(huán)烷基、Het3或被一個或多個選自羥基、氰基、CL4烷基-0-和Het"的取代基取代的Cl6坑基；114和Rs各自獨立地代表氫、Cw烷基或C3—6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和Q-4烷基-0-的取代基取代；W代表氫、d—6烷基，或在Q代表苯基時，W也可以是連接至所述苯環(huán)的(:2.6烷二基(alkanediyl)以與和其連接的氮原子和所述苯環(huán)一起形成含9至10個環(huán)原子的稠合二環(huán)系統(tǒng)例如二氫。引哚基或四氫喹啉基，各自任選經(jīng)三氟甲基取代；R7和R"各自獨立地代表氫、d.6烷基或(:3_6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基、CV4烷基-0-、Het4和NH2-C(CH3^N-的取代基取代；RU和R"各自獨立地代表氫、d.6烷基或(:3_6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和Q-4烷基-0-的取代基取代；R"和R"各自獨立地代表氬、d—6烷基或(:3-6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基或Cw烷基-O-的取代基取代；或1112和R"與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、嗎啉基、硫代嗎啉基和吡唑烷基的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選被1、2或3個各自獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、d-6烷基或多卣代d—6烷基的取代基取代；R"和R"各自獨立地代表氫、d.6烷基或Cw環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和CL4烷基-0-的取代基取代；或R"和R"與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡唑烷基的雜環(huán)基；其中該雜環(huán)基任選被l、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、CL6烷基和多卣代Q.6烷基的取代基取代；Het和He一各自獨立地代表哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、喁唑基、嗜二唑基、噻唑基、異喟、唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選經(jīng)l、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、d.6烷基和多卣代d.6烷基的取代基取代；Hef代表哌啶基、哌。秦基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、喁唑基、喝二唑基、噻唑基、異嗜唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基、吡唑基或四氬呋喃基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個各自獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、CV6烷基和多囟代d—6烷基的取代基取代；Hef代表哌啶基、哌。秦基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、喁唑基、喝二唑基、噻唑基、異哺唑基、異p塞唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、6烷基和多卣代d.6烷基的取代基取代；Het"代表哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、嚅唑基、喝二唑基、噻唑基、異哺唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基或C^烷基的取代基取代；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺；條件是所述化合物不是N-(2-曱氧基苯基)-l-曱基-5-(2,4-二氯苯基)-lH-l,2，4-三唑-3-胺。本發(fā)明特別是關(guān)于根據(jù)式(I)的化合物包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中Z是d.6烷基或被一個或多個獨立地選自羥基、氰基、C"烷基畫o-、r、2n化o)-、r7-o-c(=o)-nr8-、r"-o-c(-o)-和r3-c(=o)-nr4-的取代基取代的Q—6烷基；Q是苯基、吡啶基、二氫吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二嗝烷基、苯并呋喃基、2,3-二氬苯并呋喃基、異喁唑基、喁唑基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基或噠嗪基，其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自面素、羥基、氰基、6烷基、d.6烷基-0-、d—6烷硫基、d-6烷基-0-C(K))-、HO-QH3)-CL6烷基-、Het、多鹵代Q—6烷基、HO-d—6烷基-、多卣代6烷基-0-、氨基、氨基-Q.6烷基-、Cb6垸基-S(二0)2-、單或二(d.6烷基)氨基、曱?；被!.6烷基-c^co-nr11^"r"r^n-c(k))-的取代基取代；L任選被一個或可能時二個或更多個各自獨立地選自鹵素、Q.6烷基-O-、CK6烷硫基、d-6烷基-0-C(0)-、多卣代d-6烷基和多鹵代C^烷基-0-的取代基取代的Q.6烷基；或是C3—6環(huán)烷基、苯基、嘧啶基、口比咬基、嘧咬唑基、噠。秦基、四氫吡喃基、咪唑并p塞唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并嗜唑基、5,6，7，8-四氬喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、2,3-二氫吡咯并吡啶基、呋喃并吡咬基或2,3-二氫苯并呋喃基；其中上述基團(tuán)中的每一個任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、羥基、氰基、d.6烷基、6烷基-0-、d.6烷硫基、Cw烷基-0-C(K))-、HO-C(K))-d.6烷基-、Het1、多卣代d.6烷基、HO-d.6烷基-、多卣代d.6烷基-0-、氨基、氨基-Q-6烷基-、Cw烷基-S(K))2-、單或二(C^烷基)氨基、曱?；被?、C卜6烷基-C(K))-NR"畫和R15R16N-C(=0)-;R1和R2各自獨立地代表氫、d.6烷基、C3.6環(huán)烷基、Cm烷基-O-C"烷基或Het2;或R1和R2與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基和吡唑烷基的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選被l、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基和d.6烷基的取代基取代；W代表氫、Q-6烷基、C3—6環(huán)烷基、HeP或被一個或多個選自羥基、氰基、cl4烷基-0-和He一的取代基取代的d.6烷基；R"和RS各自獨立地代表氫、Q—6烷基或C3.6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和Cw烷基-0-的取代基取代；W代表氬、Q.6烷基，或在Q代表苯基時，W也可以是連接至所述苯環(huán)的C2-6烷二基以與和其連接的氮原子和所述苯環(huán)一起形成含9至10個環(huán)原子的稠合二環(huán)系統(tǒng)例如二氫吲哚基或四氫喹啉基；R和R"各自獨立地代表氫、Cw烷基或C3.6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基、4烷基-0-和Het4的取代基取代；R"和R"各自獨立地代表氫、C"6烷基或(:3-6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和Cm坑基-O-的取代基取代；1112和1113各自獨立地代表氫、d.6烷基或(:3-6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基或d—4烷基-0-的取代基取代；或1112和1113與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基和吡唑烷基的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選被l、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、Cw烷基或多卣代d.6烷基的取代基取代；R"和R"各自獨立地代表氫、Cw烷基或(:3.6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和CM烷基-O-的取代基取代；或R"和R"與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡唑烷基的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選被1、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、d.6烷基和多卣代Cw烷基的取代基取代；Het和He一各自獨立地代表哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、喺唑基、喁二唑基、噻唑基、異嘈、唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個各自獨立地選自囟素、羥基、氨基、氰基、Cw烷基和多卣代d-6烷基的取代基取代；He^代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、嘈、唑基、嗜二唑基、噻唑基、異嗜唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、Cw烷基和多卣代d—6烷基的取代基取代；HeP代表哌啶基、哌溱基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、喁唑基、哺二唑基、噻唑基、異喁唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個各自獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、Cw烷基和多卣代d—6烷基的取代基取代；Het"代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、嗝唑基、^二唑基、噻唑基、異哺唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個各自獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基或C^烷基的取代基取代；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺；條件是所述化合物不是N-(2-曱氧基苯基)-l-曱基-5-(2,4-二氯苯基)-lH-l，2,4-三唑-3-胺和N-(4-甲氧基苯基)-l-曱基-5-(4-曱基苯基)-lH-l，2，4-三唑-3-胺。根據(jù)本發(fā)明的特定化合物是根據(jù)式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中Z是d.6烷基或被一個或多個獨立地選自羥基、氰基、d—6烷基-O-、RiR2N-C(K))-、R7-0-C(=0)-NR8-、R10-O-C(=O)-、R3-C(=0)-NR4-、HO-N-C(=NH)-、卣素、氧代、多卣代Q.6烷基和Het的取代基取代的Ci-6坑基；Q是苯基、吡啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、d—6烷基、d.6烷基-0-、多卣代Q.6烷基、多卣代d—6烷基-0-和單或二(Ci-6烷基)氨基的取代基取代；L是苯基、吡啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、喹啉基、2,3-二氬吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并二嚅烷基、二氫呋喃并吡啶基、7-氮雜二氫吲哚基、3，4-二氫-2H-l，4-苯并喝嗪基；其中各基團(tuán)任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、Cw烷基、d.6烷基-0-、多鹵代C"烷基、HO-C-6烷基-、多卣代d.6烷基-0-、氨基-Cw烷基-、單或二(d-6烷基)氨基、R15R16N-C(=0)-、嗎啉基、CH30-d-6烷基-NH-、HO-d—6烷基-NH-、芐氧基、C3.6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-NH-、C3.6環(huán)烷基-C"烷基-NH-、多卣代-Cw烷基-C(K))-NR1、d-6烷基-C(K))-、和6烷基-0-d.6烷基-;R1和R2各自獨立地代表氫、6烷基、C3-6環(huán)烷基、d-4烷基-0-d-6烷基、Het2、HO-d—6烷基、多卣代-C!-6烷基、由d-4烷基取代的C3-6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基d.6烷基、二曱氨基-CM烷基或2-羥基環(huán)戊-l-基；或Ri和W與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基和嗎啉基的雜環(huán)基；R3代表氫、Cw烷基、(:3-6環(huán)烷基或Het3;R"和Rs各自獨立地代表氬或C!.6烷基；W代表氫，或在Q代表苯基時，W也可以是連接至所述苯環(huán)的C2_6烷二基以與和其連接的氮原子和所述苯環(huán)一起形成由三氟曱基取代的二氫吲咮基；尺7和R"各自獨立地代表d-6烷基或(:3-6環(huán)烷基；R"和R"各自獨立地代表氫或d.6烷基；R"和R"各自獨立地代表氫或Q—6烷基；或R"和R"與和其連接的氮原子一起形成吡咯烷基；Het和HeP各自獨立地代表任選由Q-6烷基取代的嗜唑基；Hef代表四氫呋喃基；HeP代表嚅唑基；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。17根據(jù)本發(fā)明的更特定化合物是根據(jù)式(I)的化合物包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中z是由羥基、rr2n-c(o)-、r3-c(-o)-nr4-取代的d-6烷基；Q是笨基、吡啶基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自卣素、d.6烷基、Q-6烷基-0-、多鹵代6烷基、多卣代d-6烷基-0-和單或二(C^烷基)氨基的取代基取代；L是苯基、吡啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、2，3-二氫吡咯并吡咬基、呋喃并吡咬基、苯并二嗜烷基、二氫呋喃并吡咬基、7-氮雜二氫吲哚基或3，4-二氫-2H-l，4-苯并喁,基；其中各基團(tuán)任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、Cm烷基、CL6烷基-0-、HO-C"烷基-、單或二(Cw烷基)氨基、C3.6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-NH-、C3-6環(huán)烷基-C^烷基-NH-和d-6烷基-0-d.6烷基-;W和R各自獨立地代表氬、d—6烷基或(33-6環(huán)烷基；R3代表6烷基；W代表氫或Q.6烷基；W代表氫；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中Z是羥基C2.3烷基或R^R2N-C(K))-d.3烷基；Q是苯基或吡啶基，其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自鹵素、d—6烷基、d—6烷基-0-、多鹵代d—6烷基、多鹵代d-6烷基-O-、和單或二(d.6烷基)氨基、或2,2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基的取代基取代；L是苯基、吡。定基、二氫吲哚基、2,3-二氫吡咯并吡啶基、苯并二喁烷基、二氫呋喃并吡啶基、7-氮雜二氫吲哚基或3,4-二氫-2H-l,4-苯并嗜嗪基；其中各基團(tuán)任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自氟、氯、d.2烷基、C^烷基-0-、單或二(d.2烷基)氨基、環(huán)丙基、環(huán)丙基-NH-、環(huán)丙基曱基-NH-和曱基-O-曱基-;W和W各自獨立地代表氫、Q.2烷基或C3—5環(huán)烷基；116代表氫；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，Z選自羥乙基；2-羥丙基；異丙基甲基-NH-C^O)-;曱基-NH-C(二O)-曱基；乙基-NH-C(二0)-曱基；二曱氨基-C(二O)-乙基-;吡咯烷基-C(O)-乙基-;異丙氨基-C(K))-曱基_;和異喁唑羧酰胺-丙基其中所述異喁唑環(huán)任選被曱基取代。根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，Q是2，2-二氟-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。根據(jù)本發(fā)明的另一個特定實施方案，L選自苯基、吡啶基或1,4-苯并二喁烷基；其中所述L任選被一個或多個甲基或乙氨基取代基取代。特別是L選自1，4-苯并二嗜烷基和吡啶基；全部上述基團(tuán)，更特別是4-吡啶基，由一個曱基或一個乙氨基取代基取代。根據(jù)本發(fā)明的例示性化合物是-(S)-5陽[2-(乙氨基)-4-吡啶基]-a-曱基-3網(wǎng)[(3,4，5-三氟苯基)氨基]-lH-l,2,4-三唑-l-乙醇；-3-[(2,2-二氟-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]-N，N-二曱基-5-(4-吡咬基)-11^-1,2,4-三唑-1-丙酰胺；-3-[(2，2-二氟-l,3畫苯并間二氧雜環(huán)戊烯-S-基)氨基]-N-乙基-5-(2-曱基一4-p比咬基)-lH-l,2，4-三唑-l-乙酰胺；19-3-[(2，2-二氟-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]-N,N-二甲基一5-(2-曱基-4-p比啶基)-lH-l，2,4-三唑-l-丙酰胺；-N-(環(huán)丙基曱基)-3-[(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]-5-(2-曱基-4-p比咬基)-lH-l，2,4-三唑-l-乙酰胺；包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式、N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。根據(jù)本發(fā)明的其它例示性化合物是-5-(2,3-二氬-l,4-苯并二氧芑-6-基)-N-曱基-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-1H-l,2,4-三唑-l-乙酰胺；-5-(2,3-二氫-l，4-苯并二氧芑-6-基)-N-(l-曱基乙基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-lH-l,2，4-三唑-l-乙酰胺，-5-(4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-lH-l，2，4-三唑-l-乙醇，-5-(2，3-二氫-1,4-苯并二氧芑-6-基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-lH-l,2,4隱三哇-l-乙醇，-5-(2-氯-4-吡啶基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-1H-l,2,4-三哇-l-乙醇，->^,休二曱基-5-(4-吡啶基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-111-1,2,4-三唑-l-丙酰胺，-5-(2,3-二氬-l,4-苯并二氧芑-6-基)-N,N-二曱基-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-lH-l,2,4-三唑-l-丙酰胺；-5-甲基-N-[3-[5-(4-吡啶基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-lH-l,2,l三唑-l-基]丙基]-3-異嗜、唑曱酰胺，包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式、N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。在上文或下文中使用的Cm烷基作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時，其定義具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如曱基、乙基、丙基、l-曱基乙基、丁基；Cw烷基作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時，其定義具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對C!—4烷基定義的基團(tuán)和戊基、己基、2-曱基丁基等；C3-6環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。20的雜原子連接至根據(jù)式(I)分子的其它部分。例如，當(dāng)L是吡啶基時，其可以是2-吡。定基、3-吡咬基或4-吡咬基。畫入環(huán)系統(tǒng)的線表示其鍵可以連接至任何合適的環(huán)原子。當(dāng)環(huán)系統(tǒng)是二環(huán)系統(tǒng)時，所述鍵可以連接至兩個環(huán)中任一個的任何合適的環(huán)原子。在上文中使用時，術(shù)語(=0)當(dāng)連接至碳原子時形成叛基基團(tuán)，當(dāng)連接至硫原子時形成亞砜基團(tuán)且當(dāng)兩個所述術(shù)語連接至硫原子時形成磺?；鶊F(tuán)。術(shù)語鹵素指氟、氯、溴和碘。在上文和下文中使用時，多鹵代Cw烷基作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分時，定義為單或多卣素取代的Cm烷基，例如被一個或多個氟原子取代的曱基，例如二氟甲基或三氟曱基、1,1-二氟-乙基等。如果多于一個的卣素原子連接至多卣代C"烷基或多卣代Cw烷基定義范圍內(nèi)的烷基時，其可以是相同或不同。在上述定義和下文中提到的雜環(huán)基，指包括其全部可能的異構(gòu)體形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1,2,4-三唑基和1,3,4-三唑基；喁二唑基包括1,2,3-P惡二唑基、1,2,4^惡二唑基、1,2,5-^惡二唑基和1,3,4-喝二唑基;噻二唑基1,2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,2,5-遂二唑基和1,3,4-瘞二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基；苯并二喵垸基包括1,4和1,3-苯并二^惡烷基；四氫喹啉基包括1,2,3,4-四氫喹啉基和5,6,7,8-四氫喹啉基。當(dāng)任何變量在任何組成中出現(xiàn)一次以上時，各定義是獨立的。應(yīng)該理解，一些根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽、溶劑化物、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)體形式可含一個或多個手性中心并存在為立體化學(xué)異構(gòu)體形式。術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)體形式"在上文或下文中使用時，定義根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽、溶劑化物、季胺或生理功能性衍生物可具有的全部可能的立體異構(gòu)體形式。除非另外提到或指出，化合物的化學(xué)命名指全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對映體和對映體以及基本上不含(即伴隨著低于10%，優(yōu)選低于5%,特別是低于2%且最優(yōu)選低于1%)的其它異構(gòu)體的根據(jù)式(I)及其N-氧化物、加成鹽、溶劑化物、季胺的各異構(gòu)體形式。根據(jù)式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式明顯地包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。醫(yī)療上使用時，根據(jù)式(I)化合物的鹽類是其中抗衡離子是藥學(xué)上可接受的那些。但是，不是藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽類也發(fā)現(xiàn)有用，例如在藥學(xué)上可接受的化合物的制備或純化中。全部鹽類，不論是否是藥學(xué)上可接受，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上文或下文中提到的藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽類，意在包括式(I)化合物可形成的醫(yī)療活性無毒的酸和堿加成鹽形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可方便地通過將堿形式用合適的酸處理而獲得。合適的酸包括例如無機(jī)酸，例如氫卣酸例如氬氯酸、氫溴酸等；硫酸；辨酸；磷酸等；或有機(jī)酸，例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、種檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、樸酸(pamoic)等酸類。相反地，所述鹽形式可用適當(dāng)?shù)氖烫幚矶D(zhuǎn)化成游離石威形式?？梢赞D(zhuǎn)化成其無毒的金i或胺加成鹽形式。:當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽類，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等、有機(jī)堿的鹽例如伯、仲和叔脂族和芳族胺例如曱胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四個丁基胺異構(gòu)體、二曱胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌咬、嗎啉、三曱胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉；二卡基乙二胺(benzathine)、N-曱基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)鹽、以及與氨基酸例如精胺酸、賴胺酸等的鹽類。相反地，鹽形式可用酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語溶劑化物表示根據(jù)式(I)化合物可形成的水合物和醇化物形式，及其鹽。上文使用的術(shù)語"季胺"定義根據(jù)式(I)化合物可形成的四級銨鹽，經(jīng)由根據(jù)式(I)化合物的堿性氮與合適的季胺化劑(quatemizingagent)例如任選取代的烷基卣化物、芳基卣化物、或芳基烷基卣化物例如甲基碘或節(jié)基碘反應(yīng)。也可以使用具有良好的離去基團(tuán)的其它反應(yīng)物，例如三氟曱基磺酸烷基酯、曱磺酸烷基酯和對曱苯磺酸烷基酯。季胺具有帶正電的氮。藥學(xué)上可接受的抗衡離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟醋酸根和醋酸根。選擇的抗衡離子可經(jīng)由使用離子交換樹脂加入。本發(fā)明化合物的N-氧化物形式意在包括根據(jù)式(I)化合物，其中一個或幾個叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。一些式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)體形式存在，這種形式雖然沒有在上式中明確指出，但也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。化合物的制備根據(jù)本發(fā)明的化合物一般可經(jīng)由一系列的步驟制備，各步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。具體地說，在本專利申請中的化合物可以經(jīng)由一個或多個以下的制備方法制備。在以下圖示中，除非另外指出，全部變量是根據(jù)式(I)中的定義使用。圖示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>本發(fā)明化合物可以經(jīng)由有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的任何技術(shù)人員通常使用的任何數(shù)個標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備，并根據(jù)圖示o在本領(lǐng)域中已知的條件下使用適當(dāng)?shù)碾?VI)經(jīng)由轉(zhuǎn)化通式(V)的N-?；蓟啺妨虼?carbomimidothioicacid),曱酯衍生物成為式(I)的1,2,4-三唑而一般性地制備。該轉(zhuǎn)化通常是在質(zhì)子溶劑例如曱醇或高級醇中，并需要在室溫至15(TC之間的溫度進(jìn)行。在一個特定的實施方案中，所述高級醇是叔丁醇且反應(yīng)溫度是在70。至120。C之間，最優(yōu)選是100。C。對于其中肼(VI)以HC1鹽使用的反應(yīng)，優(yōu)選加入化學(xué)計量的堿。所述堿可以是無機(jī);咸，例如醋酸鉀或碳酸鉀，但是更優(yōu)選所述;成是4又胺，例如二異丙基乙基胺等(圖示0)。圖示1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在本發(fā)明三取代的三唑的合成中，常規(guī)中間體(V)通常是從通式(II)的?；乳_始，經(jīng)由包括3個合成轉(zhuǎn)化的草案制備(圖示1)。?；?II)可以得自將羧酸(VII)用過量的草酰氯處理，任選在作為催化劑的DMF存在下，在升溫特別是在回流溫度下進(jìn)行。所述轉(zhuǎn)化也可以在有機(jī)溶劑例如二氯曱烷等存在下進(jìn)行。在第一個步驟中，將酰化劑例如?；?II)、混合或?qū)ΨQ性的酐、酰基氟等與單價陽離子硫氰酸鹽(圖示1中的MNCS)，例如硫氰酸鉀或硫氰酸銨反應(yīng)而得到對應(yīng)的異硫氰酸?；?。此反應(yīng)通常使用丙酮作為溶劑并在0。C至70。C之間的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在室溫。中間體異硫氰酸?；]有分離，而是在相同的反應(yīng)介質(zhì)中與適當(dāng)?shù)陌?III)反應(yīng)而得到通式(IV)的N-?；螂?。此轉(zhuǎn)化反應(yīng)通常在0°C至70。C之間的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在室溫。在最后步驟中，N-?；螂宓腟-曱基化得到通式(V)的N-?；蓟啺妨虼?，甲酯衍生物。此最終轉(zhuǎn)化需要在強(qiáng)堿，優(yōu)選強(qiáng)無機(jī)堿，例如NaH存在下，并在非質(zhì)子溶劑例如DMF、THF等中，在從-70°(:至室溫的溫度進(jìn)行，優(yōu)選在0。C。圖示2通式(I-a)化合物可以水解成通式(I-b)的羧酸。此轉(zhuǎn)化可以使用強(qiáng)酸水溶液，例如HC1水溶液，在水混溶性有機(jī)溶劑例如THF、曱醇或最優(yōu)選在1,4-二嚅烷存在下進(jìn)行。典型的反應(yīng)溫度為室溫至IO(TC,優(yōu)選50。C?；蛘呤?，所述水解可以經(jīng)由皂化作用，通常在氫氧化堿例如LiOH或NaOH等存在下，在水與水混溶性有機(jī)助溶劑例如THF、曱醇、1,4-二喁烷或其混合物的溶劑混合物中進(jìn)行。羧酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式(I-c)的酰胺是使用本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行，例如在非質(zhì)子溶劑例如CH2C12中，在HBTU(O-苯并三唑-N,N,N，，N，-四曱基脲(uronium)六氟磷酸鹽)或EDCI存在下，或更優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑例如DMF中，在胺堿加成物例如二異丙基乙基胺存在下，用本文定義的伯或仲胺處理。在某些情形下，適宜使用HOBt作為加成物。在本發(fā)明的一個特定實施方案中，當(dāng)通式I-a化合物中的n=l時，酰胺I-c的形成可以直接從I-a經(jīng)由與胺RLNH-R2在質(zhì)子溶劑例如乙醇等中反應(yīng)而實現(xiàn)。此反應(yīng)可以在20。C至160。C之間進(jìn)行，取決于胺的性質(zhì)。常用的溫度是80。C(圖示2)。圖示3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(l-e)或者是，當(dāng)z含氰基官能團(tuán)時，使用本領(lǐng)域中已知的條件，例如在溶劑系統(tǒng)例如甲醇-氨和THF中，在合適的多相催化劑例如阮內(nèi)(Raney)鎳存在下，使用氫氣將通式(I-d)的腈還原成通式(IX)的伯胺。在合適的溶劑例如THF或CH2Cl2t,在胺石威例如三乙胺存在下，用酰化劑(VIII)例如3-異喁唑碳酰氯或酐將通式(IX)的胺?；玫绞?I-e)的酰基胺(圖示3)。圖示4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在通式(I-f)的氟化苯氨基三唑的3-位置的氟原子的親電性芳族取代可以在伯或仲烷基胺R-NH2或R-NH-R，存在下，將(I-f)溶解在醇系溶劑例如乙醇等中，并在高溫下加熱，例如在微波爐中于160。C進(jìn)行，得到最終化合物(I-g)(圖示4)。圖示5通式(I-il)或(I-i2)的(環(huán))烷基氨基吡啶的合成可以在醇系溶劑例如乙醇或l-丁醇等中，任選在助溶劑例如THF等存在下，將對應(yīng)的氯口比。定基前體(I-hl)或(I-h2)用伯(環(huán))烷基胺R-NH2處理，并在高溫下加熱，優(yōu)選在140至160。C之間的微波爐中，或在160。C-180。C的高壓爸中進(jìn)行。從二氯吡啶基化合物(Ih2)開始，所述轉(zhuǎn)化可以在較溫和的條件(較低的溫度)進(jìn)行，且當(dāng)烷基胺的親電性不良，例如在環(huán)丙基胺的情形中時特別有利。其余氯原子可以在無機(jī)堿例如醋酸鉀或胺堿例如三乙胺等存在下，在氫氣氣氛下使用Pd/C作為催化劑，催化性地去除(圖示5)。當(dāng)標(biāo)的化合物是通式(I-k)的3-烷基氨基吡啶時，對應(yīng)的通式(I-j)的3-氟吡啶可有力地選擇作為起始物質(zhì)。所述轉(zhuǎn)化需要在過量(H)R，=H，Cw烷基R=d—6烷基，C3—6環(huán)烷基R-NH-R'=嗎啉基R■/.々e/6R■27的烷基胺R-NH2存在下，在醇系溶劑例如乙醇中，在150。C至200°C之間的溫度下加熱(I-j),例如在180。C(圖示5)。圖示5aR-NH2或R-NH-R'(卜h1)R，=H，6烷基R二Cw烷基，C;Mi環(huán)烷基R-NH-R'-嗎啉基(l-i1)在本發(fā)明的一個替代實施方案中，通式(I-il)的(環(huán))烷基氨基吡啶可以使用過渡金屬催化劑從對應(yīng)的氯吡啶基前體(Ihl)和適當(dāng)?shù)牟蛑偻榛稲-NH2或R-NH-R，制備。特別地，Buchwald-Hartwig條件，使用Pd2(dba)3和雙齒膦配體例如BINAP等，在強(qiáng)無機(jī)堿例如叔丁醇鉀或鈉存在下，在THF作為溶劑中進(jìn)行，得到通式(I-il)的化合物。典型的反應(yīng)溫度范圍在IO(TC至130。C之間，其可得自經(jīng)由在微波爐中加熱反應(yīng)混合物(圖示5a)。圖示6吡。定基二氫呋喃(I-m)可以得自使用Pd/C作為催化劑，在丙酮等作為溶劑中，經(jīng)由吡啶基呋喃前體(I-1)的催化氫化作用(圖示6)。28圖示7ReR6I(卜n)(l-o)R=H,F，CI;R，=C!—6烷基，C3—6環(huán)烷基；R"=H，d_6烷基，Od_6烷基通式(I-o)的烷基或環(huán)烷基取代的吡啶，可以任選在含85%THF和15%NMP的溶劑系統(tǒng)中，在催化量的Fe(acac)3存在下，經(jīng)由將2-氯吡啶基前體(I-n)用過量(3-15當(dāng)量)的Grignard試劑R，-MgBr處理而制備。所述轉(zhuǎn)化可以在0。C至50。C的溫度范圍進(jìn)行，最優(yōu)選在0。C至25°C之間(圖示7)。圖示8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>2-烷氧基衍生的吡啶(I-p)的合成，可以在醇系溶劑HOR中例如乙醇(當(dāng)R=Et時)，用醇鈉NaOR處理對應(yīng)的氯吡啶基前體(I-hl)進(jìn)行，并在壓力管或微波爐中在高溫下加熱，優(yōu)選在100-130。C(圖示8)?；蛘呤?，有利地可使用叔丁醇鉀作為堿。圖示9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>通式(XXV)的苯氨基?；螂蹇梢栽赥HF等作為溶劑中，在嗥吩和氧化釩存在下，使用Pd/C作為催化劑，經(jīng)由硝基苯基前體(XXVI)的催化氫化而獲得(圖示9)。通式(XI)的乙酰基保護(hù)的氮雜二氫吲哚可以經(jīng)由在醋酸酐中加熱通式(X)的前體，隨后在水性環(huán)境中，優(yōu)選在有機(jī)助溶劑例如THF等存在下，在25。C至8(TC之間的溫度，優(yōu)選在50。C,用無機(jī)石咸例如碳_酸鉀等處理而制備(圖示10)。圖示11通式(I-1)的氮雜二氫吲哚可以經(jīng)由在水性環(huán)境中，優(yōu)選在有機(jī)助溶劑例如曱醇等存在下，在25。C至80。C之間的溫度，優(yōu)選在70。C,用無機(jī)堿例如碳酸鉀等處理通式(I-s)的乙酰基保護(hù)的前體而制備(圖示11)。圖示12(i-u)(i-v:圖示12a通式(I-v)的吡啶基三唑可以在溶劑例如曱醇或THF等中，在噻吩和無機(jī)堿例如醋酸鉀等或胺堿例如三乙胺等存在下，使用Pd/C作為催化劑，經(jīng)由氯吡啶基前體(I-u)的催化氫化而獲得(圖示12)?；蛘呤?，當(dāng)取代基Z和Q之任一含與催化氫化條件不相容的官能團(tuán)時，通式(I-x)的吡咬可以在質(zhì)子溶劑例如甲醇和2-丙醇等的混合物中，在強(qiáng)堿例如曱醇鈉存在下，從通式(I-w)的氯吡啶用類碳烯催化劑例如Pd催化劑[1,3-雙[2,6-雙(l-曱基乙基)苯基]-2-亞咪唑烷基]氯(ri3-2-丙烯基)-鈀([478980-01-7])處理而獲得。所述反應(yīng)可以在微波爐中于升溫例如120。C進(jìn)行(圖示12a)。(l-ba)(l-bb)通式(I-bb)的氟烷基化合物可以在0。C至25。C之間的溫度，在卣化溶劑例如二氯曱烷中，從對應(yīng)的羥基化合物(I-ba)用氟化劑例如DAST((N-乙基乙氨基)三氟硫)處理而獲得。圖示14通式(I-z)的羧酸烷基酯可以經(jīng)由CO插入反應(yīng)從通式(I-y)的氯吡"定獲得。合適的條件是在50大氣壓力的CO氣氛下，和無機(jī)堿例如醋酸鉀等存在下，在配體例如1,3-雙(二苯膦基)丙烷(DPPP)存在下，4吏用醋酸鈀。此反應(yīng)還需要極性溶劑例如THF等，和對應(yīng)的醇系助溶劑。當(dāng)Q-6烷基是曱基時，助溶劑應(yīng)該是甲醇。此反應(yīng)最好在高溫進(jìn)行，例如150。C(圖示14)。圖示13DAST/33圖示15通式(I-aa)的烷氨基羰基吡啶的合成可以在極性非質(zhì)子溶劑例如THF等中，通過將對應(yīng)的烷氧基羰基吡啶前體(I-z)用(環(huán))烷基胺RcR^NH處理，并在高溫下加熱，優(yōu)選在80。C至120。C之間的微波爐中進(jìn)行(圖示15)。圖示16通式(XVI)的對位曱氧基節(jié)基(PMB)保護(hù)的仲胺可以在氫氣氣氛和在合適的催化劑例如Pd/C存在下，使用通式(XIV)的苯胺和對位曱氧基苯曱醛(XV)經(jīng)由還原性胺化而制備(圖示16)。34圖示17通式(XVIII)的三唑可以在70。C至100。C之間的溫度下，在質(zhì)子溶劑例如叔丁醇中，將通式(XVII)的前體用肼水合物處理而制備。通式(XVIII)的二取代的三唑可以使用強(qiáng)堿例如氬化鈉，在極性非質(zhì)子溶劑例如THF等中，以及合適的烷基化劑而烷基化。對于通式(XIX)的三唑的制備，烷基化劑應(yīng)該是4-碘丁酸曱酯，且反應(yīng)溫度是2(TC(圖示17)。通式(XVII)的前體是根據(jù)圖示1經(jīng)由使用通式(XVI)的仲胺而制備。圖示18通式(I-ab)的三唑可以經(jīng)由酸催化脫去在通式(XX)的三唑中的對位曱氧基千基(PMB)保護(hù)基而制備。所述脫保護(hù)最優(yōu)選使用TFA和質(zhì)子助溶劑例如曱醇等進(jìn)行(圖示18)。圖示19(l-ae:經(jīng)由3-位置連接至三唑核的通式(I-ae)的1,2,4-嗜二唑可以在2個步驟中從通式(I-ac)的對應(yīng)的腈制備。第一個步驟涉及通式(I-ad)的氨基月虧的形成。這可經(jīng)由在水性環(huán)境中，優(yōu)選在水溶性有機(jī)助溶劑例如乙醇等存在下，在無機(jī)堿例如氫氧化鈉等存在下，用羥基胺HC1處理腈(I-ac)而制備。第二個步驟涉及在胺堿例如二異丙基乙基胺存在下，在極性質(zhì)子溶劑例如THF等中，用合適的親電物例如醋酸酐或更優(yōu)選是乙酰氯環(huán)化而得到通式(I-ae)的嗜二唑。所述轉(zhuǎn)化最好通過在120°C至17(TC之間使用微波爐加熱，優(yōu)選在15(TC進(jìn)行(圖示19)。圖示20經(jīng)由5-位置連接至三唑核的通式(I-ai)的1，2,4-喁二唑可以在3個步驟中從通式(I-af)的對應(yīng)的羧酸叔丁酯制備。第一個步驟涉及在(I-af)中叔丁酯基團(tuán)的脫保護(hù)而得到通式(I-ag)的羧酸。這可以通過在室溫下在作為溶劑的三氟醋酸中處理(I-af)而完成。第二個步驟涉及與酰胺肟縮合而得到通式(I-ah)的中間體。這可以通過使用縮合試劑例如二異丙基碳二亞胺(DIC)等，在?；呋瘎├缌u基苯并三唑(HOBt)等存在下完成。合適的溶劑是二氯曱烷或DMF，或其混合物。該轉(zhuǎn)化可以在-l(TC至25。C之間的溫度進(jìn)行。第三個步驟涉及環(huán)化而得到通式(I-ai)的哺二唑。合適的方法是在極性非質(zhì)子溶劑例如乙腈等中，使用脫水劑例如DIC等。所述轉(zhuǎn)化最好通過在120。C至170。C之間使用微波爐加熱，優(yōu)選在150。C進(jìn)行(圖示20)。圖示21通式(I-z)的氰基吡啶可以得自通式(I-y)的氯吡啶。合適的條件是使用氰化鋅和鋅粉，在配體例如dppf(l，l，-雙(二苯膦基)二茂鐵)存在下經(jīng)由Pd2(dba)3催化。反應(yīng)還需要極性溶劑例如DMA等，且最好在升溫下進(jìn)行，例如在微波爐中于IO(TC。施加氬氣氣氛可以將通式(I-z)的腈轉(zhuǎn)化成通式(I-aj)的胺。合適的催化劑是阮內(nèi)鎳且反應(yīng)最好在含曱醇和氨的溶劑混合物中進(jìn)行(圖示21)。圖示22通式(I-ak)的三氟乙?；幕衔锟梢越?jīng)由在三氟醋酸中溫?zé)嵬ㄊ?I-aj)的伯胺而制備(圖示22)。圖示23(卜an)(l-ao:R=Cw烷基，C3_7環(huán)烷基，Het3通式(I-an)的氨基曱酸乙酯可以在2個步驟中從通式(I-al)的經(jīng)保護(hù)的胺制備。在第一個步驟中，Boc(叔丁氧基羰基)保護(hù)基用過量的三氟醋酸和合適的有機(jī)助溶劑例如二氯甲烷等脫去。在第二個步驟中，通式(I-am)的胺與氯曱酸乙酯在胺^5威例如三乙胺等存在下，在溶38劑例如二氯曱烷等中反應(yīng)。所述反應(yīng)最好在0。C至25。C之間的溫度進(jìn)行。通式(I-ao)的酰胺也可以經(jīng)由通式(I-am)的胺的中間體制備。該轉(zhuǎn)化涉及在卣化的溶劑例如二氯曱烷中，在胺堿例如三乙胺等存在下，用酰化劑例如醋酸酐(當(dāng)11=曱基時)或酰基氯處理胺(I-am)。任選使用酰化催化劑，例如二曱氨基吡啶(DMAP)等(圖示23)。圖示24h。、]a/Y、msCI.Ms。\H，/Y、、。(l-ap)(l-aq)MeO、/'nn、MeOH(l-ar)n=1-5通式(I-ar)的曱氧基烷基三唑可以在2個步驟中從通式(I-ap)的對應(yīng)的羥基烷基三唑制備。在第一個步驟中，羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化成合適的離去基團(tuán)，例如通式(I-aq)的曱磺酸酯基。更具體地說，醇(I-ap)在室溫下的卣化溶劑例如二氯甲烷中，在胺堿例如三乙胺等存在下，用曱磺酰氯處理。在第二個步驟中，曱磺酸酯(I-aq)在催化量的羧酸例如醋酸等存在下用曱醇處理，并在微波爐中在升溫下加熱。最優(yōu)的反應(yīng)溫度范圍是140-18CTC,優(yōu)選是16(TC(圖示24)。39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>R=Ci—6坑基通式(I-av)的酮與通式(I-aw)的曱醇的混合物可以從通式(I-au)的酯制備。所述轉(zhuǎn)化涉及在低溫優(yōu)選-78。C，在非質(zhì)子溶劑例如THF等中，用過量的烷基鋰試劑處理(I-au)(圖示27)。圖示28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>羧酸(xxiv)可以經(jīng)由co插入反應(yīng)得自氯p比"定(xxni)。合適的條件是在50atm的CO氣氛下，使用在配體例如1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)存在下的醋酸鈀和無機(jī)堿例如醋酸鉀等。此反應(yīng)還需要水和極性有機(jī)助溶劑，例如THF等。此反應(yīng)最好在高溫例如150。C進(jìn)行(圖示28)。藥理發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對于a7煙堿受體具有正性變構(gòu)調(diào)節(jié)作用。a7煙堿受體(a7nAChR)屬于半胱氨酸離子性配體閘門(gated)的離子通道的超家族(superfamily)，其包括5-H丁3、BABAA和甘氨酸受體家族(family)。其經(jīng)由乙酰膽石咸及其分解產(chǎn)物月旦石咸活化且a7nAChR的一個主要特性是其在激動劑持續(xù)存在下的快速脫敏作用。其是腦中第二種最豐富的煙堿受體亞型且為釋放許多神經(jīng)遞質(zhì)的重要調(diào)節(jié)劑。其離散分布在與注意力和認(rèn)知歷程相關(guān)的數(shù)個腦結(jié)構(gòu)中，例如海馬和額葉前部的皮質(zhì)，并在人類中涉及多種精神和神經(jīng)障礙。其與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的遺傳學(xué)證據(jù)是見于精神分裂癥標(biāo)記(感覺閘門缺陷(sensorygatingdeficit))與a7基因的核心促進(jìn)體區(qū)域中的15q13-14和多晶體上的a7位置之間的強(qiáng)烈結(jié)合的形式。病理學(xué)證據(jù)指向在精神分裂癥患者大腦的海馬、前葉和有色帶的皮質(zhì)、在帕金森氏病和阿爾茲海默氏癥和在自閉癥的腦室壁核和核心中失去a7免疫反應(yīng)性和a-Btx-結(jié)合。藥學(xué)證據(jù)例如與正常者比較，精神分裂癥者的明顯抽煙習(xí)慣已經(jīng)被解釋成患者試圖自身涉及補(bǔ)償在a7煙堿傳遞的缺乏。在當(dāng)前腦膽堿活性低(例如第2階段睡眠)時給藥煙堿并在精神分裂癥患者暫時恢復(fù)正常感覺閘門的動物和人類模式中，感覺閘門缺陷的暫時正?；?脈沖前抑制PPI)已經(jīng)被解釋成a7煙堿受體脫敏后短暫活化的結(jié)果。因此有好的理由來推測活化a7nAChR對于多種CNS(精神和神經(jīng))障礙將具有醫(yī)療上有利的效應(yīng)。已經(jīng)提過a7nAChR在神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽石咸和外源性配體例如煙堿持續(xù)存在下快速脫敏。在脫敏的狀態(tài)中，受體保持配體結(jié)合但是功能性地失效。這對于天然的遞質(zhì)例如乙酰膽堿和膽堿不是太大問題，因為這些是非常強(qiáng)烈的分解(乙酰膽堿酯酶)和清除(膽堿輸送體)機(jī)制的作用物。這些遞質(zhì)分解/清除機(jī)制在生理學(xué)上有用范圍內(nèi)很容易保持可活化和脫敏的a7nAChR之間的平衡。但是，合成的激動劑，其不是自然分解和清除機(jī)制的作用物，可以理解為具有潛在的能力可過度刺激并將a7nAChR群體平衡推向持續(xù)地脫敏狀態(tài)，這在其中與a7nAChR表達(dá)或功能的缺陷有關(guān)的疾病中是不合意的。激動劑在本質(zhì)上必須指向ACh結(jié)合袋(pocket),其對于不同的煙堿受體亞型導(dǎo)致其它煙堿受體亞型的非專一性活化作用的潛在危害反應(yīng)有高度地保護(hù)。因此，為了避免這些潛在危害，對于a7激動作用的一個替代醫(yī)療策略是增強(qiáng)受體對于具有正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)的天然激動劑的反應(yīng)。PAM定義為藥劑，其結(jié)合至與激動劑結(jié)合位置不同的位置，且因此不預(yù)期具有激動劑或脫敏性質(zhì)，但是強(qiáng)化a7nAChR對于天然遞質(zhì)的反應(yīng)。該策略的價值是對于給定量的遞質(zhì)，a7nAChR反應(yīng)的大小在PAM存在下大于沒有PAM時的可能傳達(dá)程度。所以對于其中在a7nAChR蛋白質(zhì)中有缺陷的病癥，在a7煙堿傳輸中PAM誘發(fā)的增加是有利的。因為PAM依賴于天然遞質(zhì)的存在，過度刺激的可能性受到天然遞質(zhì)的分解/清除機(jī)制所限制。因此，本發(fā)明的目的是提供治療方法，其包括給藥正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作為唯一的活性物質(zhì)，因而調(diào)節(jié)內(nèi)生性煙堿受體激動劑例如乙酰膽堿或膽堿的活性，或給藥正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和煙堿受體激動劑。在本發(fā)明此方面的一個特定形式中，治療方法包括用本文公開的a7煙石威受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和a7煙石成受體激動劑或部分激動劑治療。具有a7煙堿受體激動活性的合適化合物的實例包括-1,4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯酯，單鹽酸鹽(SSR180711A);-(-)-螺[l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3，5，-喁唑烷]-2，-酮；-3-[(2,4-二曱氧基)亞節(jié)基]-新煙堿二鹽酸鹽(GTS-21);-[N-[(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-氯千酰胺鹽酸鹽](PNU-282987)。本發(fā)明的正性nAChR調(diào)節(jié)劑可用于治療或預(yù)防精神性障礙、智力受損障礙或其中(x7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)是有利的疾病或病情。本發(fā)明方法的一個特定方面是一種用于治療學(xué)習(xí)缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷或記憶損失的方法，a7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)預(yù)期有利于多種疾病，包括阿爾茲海默氏癥、Lewy體癡呆、注意力缺陷多動障礙、焦慮、精神分裂癥、躁狂癥、躁狂性憂郁、帕金森氏病、亨廷頓病、抽動穢語綜合征、腦創(chuàng)傷或其它神經(jīng)、變性或精神性障礙其中存在喪失膽堿突觸，包括時差調(diào)節(jié)現(xiàn)象、尼古丁成癮、疼痛。基于上述藥理性質(zhì)，根據(jù)式(I)的化合物或任何其子集、其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，可作為藥劑使用。特別地，本發(fā)明化合物可以用于制造藥劑供治療或預(yù)防精神性障礙、智力受損障礙或其中a7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)是有利的疾病或病情。鑒于根據(jù)式(I)的化合物的用途，提供一種治療包括人類的溫血動物患有或預(yù)防包括人類的溫血動物患有其中a7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)是有利的疾病例如精神分裂癥、躁狂癥、和躁狂性憂郁、焦慮癥、阿爾茲海默氏癥、學(xué)習(xí)缺陷、i人知缺陷、注意力缺陷、記憶損失、Lewy體癡呆、注意力缺陷多動障礙、帕金森氏病、亨廷頓病、抽動穢語綜合征、腦創(chuàng)傷、時差調(diào)節(jié)現(xiàn)象、尼古丁成癮和疼痛的方法。所述方法包括給藥即全身或局部給藥(優(yōu)選口服給藥)有效量的根據(jù)式(I)的化合物，包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式、N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或季胺至包括人類在內(nèi)的溫血動物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解治療有效量的本發(fā)明的PAM是足以調(diào)節(jié)tx7煙堿受體活性的量且此量特別是取決于疾病種類、化合物在醫(yī)療配制劑中的濃度、和患者的情形而改變。通常，作為醫(yī)療劑給藥用于治療其中a7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)是有利的疾病例如精神分裂癥、躁狂癥、和躁狂性憂郁、焦慮癥、阿爾茲海默氏癥、學(xué)習(xí)缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶損失、Lewy體癡呆、注意力缺陷多動障礙、帕金森氏病、亨廷頓病、抽動穢語綜合征、腦創(chuàng)傷、時差調(diào)節(jié)現(xiàn)象、尼古丁成癮和疼痛的PAM的量將經(jīng)由臨床醫(yī)生個案決定。通常，合適的劑量是導(dǎo)致PAM在治療部位的濃度范圍是0.5nM至20(VM，且更通常是5nM至50pM。為了得到這些治療濃度，需要治療的患者可能將給藥0.01毫克/千克至2.50毫克/千克體重之間，特別是從0.1毫克/千克至0.50毫克/千克體重。根據(jù)本發(fā)明的化合物(在此也是指活性成分)的量，其是達(dá)到醫(yī)療效果所需，當(dāng)然根據(jù)個案變化，隨著特定的化合物、給藥途徑、受治療者的年齡和狀態(tài)、和被治療的特定障礙或疾病而變化。治療方法也包括每天在一至四次攝取的治療方案中給藥活性成分。在這些治療方法中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選在給藥之前配制。根據(jù)本文下面的敘述，合適的醫(yī)藥配制劑是使用熟知且容易取得的成分經(jīng)由已知方法制備。本發(fā)明也提供組合物用于預(yù)防或治療其中a7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)是有利的疾病例如精神分裂癥、躁狂癥、和躁狂性憂郁、焦慮癥、阿爾茲海默氏癥、學(xué)習(xí)缺陷、認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、記憶損失、Lewy體癡呆、注意力缺陷多動障礙、帕金森氏病、亨廷頓病、抽動穢語綜合征、腦創(chuàng)傷、時差調(diào)節(jié)現(xiàn)象、尼古丁成癮和疼痛。所述組合物含有治療有效量根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。雖然活性成分可單獨給藥，但其優(yōu)選作為醫(yī)藥組合物存在。因此，44本發(fā)明還提供含有根據(jù)本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的醫(yī)藥組合物。所述載體或稀釋劑必須是"可接受"意指能與組合物的其它成分相容且不會傷害受治療者。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以經(jīng)由藥學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備，例^口4吏用乂>開在Gennaro等人Remington'sPharmaceuticalSciences,(第18版，MackPublishingCompany,1990,尤其是見Part8:PharmaceuticalpreparationandtheirManufacture)。治療有歲文量的作為活性成分的特定化合物，以基本形式或加成鹽形式，是與藥學(xué)上可接受的載體密切混合，其可以有多種不同的形式，取決于給藥所需的制劑形式。這些醫(yī)藥組合物優(yōu)選為單元給藥的形式，優(yōu)選適合用于全身性給藥例如口服、皮下或非經(jīng)腸給藥；或局部給藥例如經(jīng)由吸入、鼻噴霧、眼滴劑或經(jīng)由乳劑、凝膠、香波等。例如，在制備口服給藥形式的組合物時，在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液的情形下可以使用任何常用的醫(yī)藥介質(zhì)，例如水、二醇類、油類、醇類等；在粉劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情形下可以使用固體載體例如淀粉類、糖類、高呤土、潤滑劑、粘結(jié)劑、分解劑等。因為其給藥方便，片劑和膠嚢劑代表最有利的口服給藥單元形式，在此情形下明顯使用固體醫(yī)藥載體。對于非經(jīng)腸的組合物，載體通常包括無菌水，至少大部分為無菌水，但是為了例如幫助溶解，也可包括其它成分。例如可以制備可注射的溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射的懸浮液，在此情形下可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在合適經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選含有穿透強(qiáng)化劑和/或合適的潤濕劑，任選結(jié)合少量天然的添加劑，所述添加劑對皮膚不會引發(fā)明顯的不良效果。所述添加劑可以促進(jìn)給藥至皮膚和/或可以幫助制備所需的組合物。這些組合物可以以不同的方式給藥，例如作為由皮貼劑、點劑(spot-on)或作為軟膏。為了給藥的容易性和劑量的一致性，特別有利于將上述醫(yī)藥組合物配制為單元給藥形式。本文使用的單元給藥形式意指合適作為單元給藥的物理離散的單元，各單元含有計算可產(chǎn)生所需的醫(yī)療效果的預(yù)先決定的量的活性成分以和所需的醫(yī)藥載體。這種單元給藥形式的實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠嚢劑、丸劑、粉末包、糯米紙嚢劑、可注射的溶液或懸浮液等、及其隔離的多重包裝。45本發(fā)明化合物可以用于全身性給藥例如口服、經(jīng)皮或非經(jīng)腸給藥；或局部給藥例如經(jīng)由吸入、鼻噴霧、眼滴劑或經(jīng)由乳劑、凝膠、香波等。所述化合物優(yōu)選是口服給藥。如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，給藥的確切劑量和頻率取決于使用的特定式(I)化合物、被治療的特定病情、被治療的病情的嚴(yán)重性、特定患者的年齡、體重、性別、疾病程度和總體身體狀況以和個體進(jìn)行的其它醫(yī)療。而且，取決于被治療的患者的反應(yīng)和/或取決于處方本發(fā)明化合物的醫(yī)生的評估，明顯地可降低或增加所述有效每日量。根據(jù)式(I)的化合物也可以與其它a7煙堿受體激動劑結(jié)合使用，例如1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯酯，單鹽酸鹽(SSR180711A);(-)-螺[1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3,5，-嗜唑啶]-2，-酮;3-[(2,4-二曱氧基)亞節(jié)基]-新煙堿二鹽酸鹽(GTS-21);或[N-[(3R)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-氯節(jié)酰胺鹽酸鹽](PNU-282987)。因此，本發(fā)明也關(guān)于根據(jù)式(I)的化合物和a7煙堿受體激動劑的組合。所述組合可以作為藥劑使用。本發(fā)明也關(guān)于含有(a)根據(jù)式(I)的化合物和(b)a7煙堿受體激動劑作為組合制劑的產(chǎn)品，用于同時、分開或相繼使用以治療其中a7煙堿受體活性的調(diào)節(jié)是有利的疾病。不同的藥劑可以與藥學(xué)上可接受的載體一起組合成單一制劑。實驗部分以下"THF，表示四氫呋喃，"EtOAc，，表示醋酸乙酯，"DIPE，，表示二異丙醚，"CH2Cl2"表示二氯曱烷,"HOAc"表示醋酸，"KOAc"表示醋酸鉀，"HBTU，，表示l-[雙(二曱氨基)亞曱基]-lH-苯并三唑六氟磷酸鹽(l-)3-氧化物，"DMF"表示N,N-二曱基甲酰胺，"DIPEA，，表示N畫乙基-N-(l-曱基乙基)-2-丙胺,"CH3CN，,表示乙腈，"CH30H，，表示曱醇，"Na2C03"表示碳酸鈉鹽，"NaH"表示氫化鈉，"NH4HC03"表示碳酸單銨鹽，"NH40Ac"表示醋酸銨鹽，"CH3NH2"表示曱胺，"NH4C1"表示氯化銨，"NaHC03"表示碳酸單鈉鹽，"t-BuOH"表示2-丁基-2-丙醇，"HOBt，，表示l-輕基-lH-苯并三唑，"EDCI，，表示N，-(乙基碳亞氨基(carbonimidoyl))-N,N-二曱基-l,3-丙二胺單鹽酸鹽，"TFA，，表示三氟醋酸，"Pd(OAc)2，，表示醋酸鈀，"Et3N，，表示三乙胺，"Pd2(dba)3"表示參[|a-[(l,2-ri:4,5-riHlE,4E)-l,5-二苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]二釔，"CH3MgBr，，表示溴甲基鎂，"Et20，，表示乙醚。多個化合物是使用以下方法之一經(jīng)由反相高效液相色語儀純化(在化合物步驟中標(biāo)示為方法A和方法B)。HPLC方法A產(chǎn)物經(jīng)由反相高效液相色譜儀(ShandonHy-PerprepC18BDS(BaseDeactivatedSilica)8微米，250克；I.D.5cm)純化。使用三種移動相(相A:在水中的0.25%NH4HC03溶液；相B:CH3OH;相C:CH3CN)。首先，75。/。A和25。/。B,流速是40毫升/分鐘保持0.5分鐘。然后以41分鐘梯度施加至50%B和50%C且流速是80毫升/分鐘。然后以20分鐘梯度施加至100。/。C且流速是80毫升/分鐘并保持4分鐘。HPLC方法B產(chǎn)物經(jīng)由反相高效液相色譜儀(ShandonHy-PerprepC18BDS(BaseDeactivatedSilica)8微米，250克；I.D.5cm)純化。使用三種移動相(相A:90%在水中的0.50/oNH4HC03溶液十10%CH3CN;相B:CH3OH;相C:CH3CN)。首先，75%A和25%B,流速是40毫升/分鐘保持0.5分鐘。然后以41分鐘梯度施加至50%B和50%C且流速是80毫升/分鐘。然后以20分鐘梯度施加至100%C且流速是80毫升/分鐘并保持4分鐘。A.制備中間體實施例Ala)制備中間體1將硫氰酸銨鹽(0.0164摩爾)在2-丙酮(50毫升)中的混合物在室溫下攪拌。隨后，逐份加入2，3-二氫-1,4-苯并二氧芑-6-碳酰氯(0.015摩爾)。將反應(yīng)混合物回流15分鐘。隨后，將在2-丙酮(q.s.)中的3-(三氟曱基)苯胺(0.0125摩爾)逐滴添加至在回流下的反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌30分鐘。隨后，將反應(yīng)混合物倒在冰和Na2C0347(q.s.)的混合物上。將沉淀物過濾并干燥，得到4.90克(100%)的中間體在N2氣流下反應(yīng)。將在THF(150毫升)中的60%NaH溶液(0.014摩爾)在冰浴上攪拌。隨后，逐份加入中間體1(0.0125摩爾)。將反應(yīng)混合物在0。C再攪拌30分鐘。隨后將在THF(q.s.)中的碘曱烷(0.014摩爾)逐滴添加至反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ肏20將反應(yīng)混合物分解并將有機(jī)溶劑蒸發(fā)。將水性濃縮物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由柱色語法純化(洗脫液CH2C12/CH30H99/1和98/2)。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到4.95克(100%)的中間體2。實施例A2制備中間體3將在密封試管內(nèi)的肼(.xH20)(25克)在70。C攪拌。將(2尺)-2-(三氟曱基)-環(huán)氧乙烷(2.0克，0.018摩爾)緩慢添力口(注射針)至60。C的肼中。將反應(yīng)混合物在60。C攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)(減壓；9毫米Hg/50°C)。形成白色固體。加入曱苯并再度蒸發(fā)(在50°C)，得到2.6克的中間體3(粗品，直接用于下一個反應(yīng)步驟)。實施例A3a)制備中間體4b)制備中間體2將硫氰酸銨鹽(0.081摩爾)在2-丙酮(120毫升)中的混合物攪拌1小時。隨后，加入4-吡啶碳酰氯鹽酸鹽(0.074摩爾)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌15分鐘。隨后，在回流下逐滴添加在2-丙酮(q.s.)中的3-(三氟曱基)苯胺(0.062摩爾)并將反應(yīng)混合物再回流30分鐘。將反應(yīng)混合物倒在冰和Na2C03的混合物上。將沉淀物過濾且隨后干燥，得到9.28克(46%)不純的中間體4,其直接用在下一個反應(yīng)中。b)制備中間體5在N2氣流下反應(yīng)。將在THF(300毫升)中的60%NaH溶液(0.03摩爾)在冰浴上攪拌。隨后，逐份加入中間體4(0.027摩爾)。將反應(yīng)混合物在0。C再攪拌30分鐘。隨后將在THF(q.s.)中的碘曱烷(0.03摩爾)逐滴添加至反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。隨后，將反應(yīng)混合物倒入H20中并將THF蒸發(fā)。將濃縮物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由柱色傳法純化(洗脫液CH2C12/CH30H99/1和98/2)。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到4克(44%)不純的中間體5，其直接用在下一個反應(yīng)中。實施例A5a)制備中間體10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將硫氰酸銨鹽(0.0873摩爾)在室溫下的2-丙酮(150毫升)中攪拌。逐份加入2-氯-4-口比啶碳酰氯(0.080摩爾)并將混合物攪拌30分鐘。逐滴加入3-(三氟甲基)苯胺(0.0727摩爾)在少量2-丙酮中的溶液并將反應(yīng)混合物攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由柱色譜法純化(洗脫液己烷/EtOAc90/10至50/50)。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)直至得到沉淀物。將沉淀物過濾并干燥，得到12.630克(48.3%)的中間體10。b)制備中間體11在N2氣氛下反應(yīng)。將在THF(q.s.)中的60%NaH溶液(0.0410摩爾)在冰浴冷卻下攪拌30分鐘。逐滴加入在THF(q.s.)中的中間體10(0.0342摩爾)。將所得的反應(yīng)混合物在0。C再攪拌30分鐘。逐滴加入在THF(q.s.)中的碘曱烷(0.0342摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。通過加入水將反應(yīng)淬滅。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)。將水性濃縮物用EtOAc萃取。將萃取物的溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾并干燥，得到10.977克(85.9%)的中間體11。實施例A6制備中間體12將化合物64(0.0006摩爾)在CH3OH/NH3(40毫升)中的混合物用阮內(nèi)鎳(催化量)作為催化劑在14。C氫化。消耗H2(2當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液的溶劑蒸發(fā)，得到0.2克(100%)的中間體12，其不再純化而用在下一個反應(yīng)中步驟中。實施例A7a)制備中間體13使4-氟-3-(三氟曱基)苯胺(0.055摩爾)和1曱氧基苯曱醛(7，5克)在CH3OH(200毫升)中的混合物用10%Pd/C(1克)作為催化劑在噻吩溶液(l毫升；4%在DIPE中)存在下反應(yīng)。消耗H2(1當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液的溶劑蒸發(fā)，得到16.45克(100%)的中間體13。b)制備中間體14將硫氰酸銨鹽(0.07摩爾)在2-丙酮(100毫升)中的混合物在室溫下攪拌。加入2-氯-4-口比啶碳酰氯(0.063摩爾)并將混合物在室溫攪拌2小時。加入中間體13(0.06摩爾)并將混合物在室溫攪拌1小時。將混合物倒在冰上并隨后用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。向殘留物中加入曱苯并將溶劑蒸發(fā)，得到29.8克(100%)的中間體14。c)制備中間體15將60%NaH(0.07摩爾)在THF(200毫升)中的混合物在N2氣氛下的冰浴上攪拌。加入中間體14(0.06摩爾)并將混合物在0。C攪拌1小時。然后加入碘甲烷(10克，0.07摩爾)并將冰浴移除。加入H20并將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。向殘留物中加入H20并將此混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到30.7克(100%)51的中間體15。d)制備中間體16將中間體15(0.06摩爾)和肼單水合物(0.12摩爾)在t-BuOH(200毫升)中的混合物攪拌并回流1小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物放置(take叩)在H20中。將混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由柱色譜法純化(洗脫液首先1%在CH2C12中的CH3OH,然后2%在CH2C12中的CH3OH)。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到15克(52%)的中間體16。e)制備中間體17在N2氣氛下反應(yīng)。將60%NaH(0,0057摩爾)懸浮在室溫下的THF(40毫升)中。分份加入中間體16(0.0041摩爾)。20分鐘后，緩慢加入4-碘-丁酸曱酯(0.0136摩爾)并將溶液在室溫攪拌1周。然后用飽和的NH4C1溶液將混合物淬滅并將此混合物用EtOAc(2x)萃取。將分離的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由Biotage40MSi02柱，從20%EtOAc/庚烷至30%EtOAc/庚烷，最后50。/。EtOAc/庚烷洗脫(大部分產(chǎn)物在25%和35%之間洗脫)。收集兩個級分(純的TLC,30%EtOAc/庚烷)。對兩個級分的溶劑均進(jìn)行蒸發(fā)，得到1.54克不需要的位置異構(gòu)體(regioisomer)和0.638克的中間體17。f)制備中間體18將中間體17(0.0013摩爾)和氫氧化鋰單水合物(0.0062摩爾)在THF(20毫升)、CH3OH(5毫升)和H20(5毫升)中的溶液在室溫攪拌6小時。將混合物用INHCl淬滅并經(jīng)由過濾收集沉淀物，用水和CH3CN洗滌并隨后干燥，得到0.7克為灰色固體的中間體18。g)制備中間體19向中間體18(0.00125摩爾)于DMF(10毫升)的溶液中加入N-甲基曱胺鹽酸鹽(0.00250摩爾)、HOBt(0.00375摩爾)、EDCI(0.00375摩爾)和DIPEA(0.00500摩爾)。將所得的反應(yīng)溶液在室溫攪拌3小時。將反應(yīng)用INHCl淬滅并用EtOAc萃取。將有機(jī)層分離，用飽和的NaHC03水溶液(2x)洗滌并干燥(Na2S04)，過濾并將過濾液的溶劑蒸發(fā)，得到0.550克灰色油狀的中間體19。實施例A8制備中間體21將4-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊[b]吡啶(0.0520摩爾)、Pd(OAc)2(0.1克)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(0.4克)和KOAc(10克)在THF(100毫升)和H2053(20毫升)中的混合物在50atm的CO下在150。C攪拌16小時。對混合物進(jìn)行蒸發(fā)并加入水。將沉淀物過濾并干燥，得到9.20克(100%)的中間體21。實施例A9制備中間體22物用5%Pd/C和0.5%V205(4克)作為催化劑在噻吩溶液(l毫升；在DIPE中4%)存在下在室溫氫化。消耗H2(3當(dāng)量)后，將催化劑過濾并蒸發(fā)過濾液，得到油性殘留物。將此油從2-丙醇結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到8.0克(60%)的中間體22。實施例A10制備中間體23將化合物25(0.0054摩爾)在CH3OH/NH3(50毫升)中的溶液用阮內(nèi)鎳(1/4匙)作為催化劑在14。C氫化。消耗H2(2當(dāng)量)后，將催化劑過濾并蒸發(fā)濾液。然后加入1120。將混合物用EtOAc萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到0.87克的中間體23。實施例Alla)制備中間體24(0.036摩爾)在THF(300毫升)中的混合ci將2-氯-4-p比咬碳酰氯(0.16摩爾)逐滴添加至在室溫下的硫氰酸銨鹽(0.175摩爾)在2-丙酮(250毫升)中的攪拌混合物中并將所得的混合物攪拌2小時。加入2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-胺(25克，0.145摩爾)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。然后將混合物倒在水上。將沉淀物過濾并干燥，得到中間體24，其不再純化而用在下一個反應(yīng)步驟中。b)制備中間體25Cl在N2氣流下反應(yīng)。將60%NaH(0.16摩爾)在冰浴上的THF(500毫升)中攪拌。加入中間體24(0.145摩爾)并將混合物在0。C攪拌2小時。加入碘甲烷(0.16摩爾)并使反應(yīng)混合物到達(dá)室溫。將反應(yīng)混合物在H20中分解。將溶劑蒸發(fā)。將H20加入混合物中。將此混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在DIPE中攪拌。將沉淀物過濾并干燥，得到30.4克(54%)的中間體25。c)制備中間體26將中間體25(0.0036摩爾)溶解在2-曱基-2-丙醇(60毫升)中并將3-肼基-N,N-二曱基丙酰胺(0.0072摩爾)添加至溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌并回流5小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物先在硅膠上經(jīng)由快速柱色譜法(Biotage快速純化系統(tǒng)；梯度CH2C12/CH30H從100/0至90/10)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)。使殘留物從CH2Cl2/DIPE結(jié)晶，得到0.69克的中間體26。實施例A12a)制備中間體27將硫氰酸銨鹽(0.14摩爾)在室溫下的AcOH(180毫升)中攪拌。加入2-氯-4-p比啶碳酰氯(0.11摩爾)并將混合物攪拌2小時。加入3,4,5-三氟苯胺(O.l摩爾)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。然后將混合物倒入冰中。將沉淀物過濾并干燥，得到24.32克(70%)的中間體27。b)制備中間體28將在THF(500毫升)中的60%NaH溶液(0.075摩爾)在冰浴上和N2氣氛下攪拌。加入中間體27(0.07摩爾)且隨后將混合物在0。C攪拌2小時。加入碘甲烷(0.075摩爾)并將冰浴移除。加入H20并對混合物進(jìn)行蒸發(fā)。向殘留物中加入H20并將此混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在Et20中攪拌。將沉淀物過濾并干燥，得到17.51克(70%)的中間體28。c)制備中間體29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將中間體28(0.0083摩爾)、(2S)-l-肼基-2-丙醇(0.0167摩爾)和2隱甲基-2-丙醇(50毫升)的混合物攪拌并回流2小時。然后將溶劑蒸發(fā)并向殘留物中加入H20。將混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層千燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。使殘留物從CH2Cl2結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到2.06克(65%)的中間體29。實施例A13a)制備中間體30將中間體25(0.0182摩爾)、2-肼基-醋酸，乙酉旨，鹽酸鹽(l:l)(0.0364摩爾)和2-曱基-2-丙醇(75毫升)在DIPEA(0.0364摩爾)中的混合物攪拌并回流3小時。使反應(yīng)混合物冷卻，將沉淀物過濾并干燥，得到2.98克(37%)的中間體30。b)制備中間體31將中間體30(0.0159摩爾)在乙胺(在CH3OH中2M)(80毫升)中的懸浮液在7(TC加熱3小時?；旌衔锵茸兊镁?，并隨后形成沉淀物。經(jīng)由過濾收集沉淀物，用乙醇和隨后用DIPE洗滌，然后干燥，得到4.94克的中間體31。實施例A14a)制備中間體3257將2-曱基-4-p比啶碳酰氯(0.1160摩爾)溶解在室溫下的2-丙酮(400毫升)，加入硫氰酸銨鹽(0.1300摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后經(jīng)由添加漏斗緩慢加入2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-胺(0.1160摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后經(jīng)由H20(100毫升)淬滅，用CH2C12(3x100毫升)萃取，將合并的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由快速柱色譜法(梯度庚烷/EtOAc從70/30至50/50)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到6.5克的中間體32。b)制備中間體33將在石蠟中的60。/。NaH溶液(0.018摩爾)在冰浴上于N2氣氛壓下的THF(IOO毫升)中攪拌。加入中間體32(0.0171摩爾)并將混合物在(TC攪拌1小時。加入碘曱烷(0.018摩爾)并將冰浴移除。然后將溶劑蒸發(fā)并將水加入殘留物中。將此混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到4.5克的中間體33，其就此用于后續(xù)反應(yīng)。c)制備中間體34將中間體33(0.0167摩爾)溶解在2-甲基-2-丙醇(150毫升)中。然后加入2-肼基-醋酸，乙酯，鹽酸鹽(l:l)(0.0334摩爾)和DIPEA(0.0334摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流4小時。將溶劑蒸發(fā)。殘留物不再純化而使用，得到中間體34。d)制備中間體35將中間體34(0.0123摩爾)和LiOH(0.0132摩爾)在THF(16毫升)、CH3OH(5毫升)和H20(5毫升)中的混合物在室溫攪拌1小時。然后將溶劑蒸發(fā)并將殘留物放置在20毫升HC1(1N)中，將沉淀物過濾并干燥，得到0.940克(100%)的中間體35。實施例A15制備中間體36將化合物30(0.0001摩爾)在TFA(5毫升)中的溶液在斗0。C搖動過夜。然后將溶劑蒸發(fā)，得到作為TFA鹽的中間體36。B.制備化合物實施例Bl制備化合物1在壓力容器內(nèi)加入化合物63(0.000446摩爾)在CH3NH2/CH3OH(20摩爾)中的混合物并將混合物在180。C攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法B純化。收集所需的產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。在殘留物中加入Na2C03水溶液(1.5毫升)和CH2C12。將混合物經(jīng)由Extrelute過濾器過濾。將過濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥，得到0.096克(50%)的化合物1。實施例B2制備化合物2將中間體5(0.012摩爾)和2-肼基-乙醇單鹽酸鹽(0.012摩爾)在乙醇(IOO毫升)中的混合物在回流下攪拌2小時。然后將溶劑蒸發(fā)并將所得的殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥，得到0.076克的化合物2。實施例B3制備化合物3將中間體2(0.0075摩爾)和2-肼基-乙醇單鹽酸鹽(0.0075摩爾)在乙醇(IOO毫升)中的混合物在回流下攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)。將反應(yīng)混合物從CH3CN結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到1.249克(41%)的化合物3。實施例B4制備化合物4將化合物65(0.000242摩爾)、N-曱基甲胺鹽酸鹽(0.000242摩爾)和HBTU(0.000363摩爾)在DIPEA(0.0009687摩爾)和CH2C12(10毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥，得到0.003克(3%)的化合物4。實施例B5制備化合物5在壓力容器內(nèi)裝入化合物63(0.00089摩爾)和2-丙胺(1克)在THF(20毫升)中的混合物并將混合物在175。C攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.084克(20%)的化合物5。實施例B6制備化合物6將化合物67(0.00023摩爾)、N-曱基甲胺鹽酸鹽(0.00(M6摩爾)和DIPEA(0.00092摩爾)在DMF(5毫升)中的混合物在室溫攪拌30分鐘。加入HBTU(0.00035摩爾)并將反應(yīng)混合物在8(TC攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在Na2C03水溶液(1毫升)和CH2Cl2之間分配。將混合物經(jīng)由Extrelute干燥。將過濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.062克(58%)的化合物6。實施例B7制備化合物7將中間體11(0.0094摩爾)和2-肼基-乙醇單鹽酸鹽(0.0112摩爾)在2-曱基-2-丙醇(60毫升)中的混合物攪拌并回流2小時，然后在室溫放置過夜并將所得的沉淀物過濾，用DIPE沖洗，然后干燥，得到2.31克(64%)的化合物7。實施例B8制備化合物8將中間體12(0.000552摩爾)、5-曱基-3-異"惡唑碳酰氯(0.000552摩爾)和Et3N(0.001104摩爾)在CH2C12(5毫升)中的混合物在室溫攪拌l小時。將溶劑蒸發(fā)。然后將Na2C03水溶液(1毫升)和CH2Cl2添加至殘留物中。將混合物經(jīng)由Extrelute過濾器過濾并將過濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥，得到0.097克(37%)的化合物8。下面，列舉出根據(jù)上述實施例之一制備的化合物。HN、化合物9根據(jù)用于實施例B4的通用草案的步驟，使用CH3NH2/THF(2M)和CH2Cl2作為溶劑。H2N化合物10根據(jù)用于實施例B4的通用草案的步驟，使用NH4C1和DMF作為溶劑。=N化合物11根據(jù)用于實施例B4的通用草案的步驟，使用CH3NH2/THF和CH2Cl2作為溶劑。化合物12根據(jù)用于實施例B4的通用草案的步驟，使用CH3NH2/THF(2M)和DMF作為溶劑。HN、ClCl化合物13根據(jù)用于實施例B4的通用草案的步驟，使用CH3NH2/THF(2M)和CH2Cl2作為溶劑。化合物14根據(jù)用于實施例B3的通用草案的步驟。化合物15根據(jù)用于實施例B7的通用草案的步驟，使用乙醇作為溶劑。在硅膠上經(jīng)由色譜法得到純的產(chǎn)物(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1和90/10)。HO、化合物16根據(jù)用于實施例B2的通用草案的步驟,HO、NHPNCl化合物17根據(jù)用于實施例B3的通用草案的步驟,Cl=N化合物18使用曱基肼根據(jù)用于實施例B2的通用草案的步驟。純的產(chǎn)物是經(jīng)由從2-丙醇再結(jié)晶而得64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>化合物19在180。C的溫度根據(jù)用于實施例B5的通用草案的步驟,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>化合物20根據(jù)用于實施例B5的通用草案的步驟，在15(TC的溫度使用THF/NH4OH/CH3OH作為溶劑。化合物21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>根據(jù)用于實施例Bl的通用草案的步驟，使用CH30H/NH3作為溶劑。HN化合物22根據(jù)用于實施例B6通用草案的步驟，使用過量的丙胺,化合物23根據(jù)用于實施例B5的通用草案的步驟，在200。C的溫度使用N-甲基曱胺鹽酸鹽?；衔?4根據(jù)用于實施例B5的通用草案的步驟，使用2-曱氧基乙胺。實施例B9a)制備化合物25在(TC和N2氣氛下，將CH3MgBr(0.015摩爾)緩慢添加至A(0.00"5摩爾)、乙?；徼F(III)(0.00575摩爾)和1-曱基-2-吡咯烷酮(5毫升)在THF(30毫升)中的混合物中。添加后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒒旌衔飻嚢?小時。然后將混合物用H20淬滅。將混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將il:劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由快速柱色i普法(flashmaster;洗脫液CH2C12/(10%CH30H/CH2Cl2)首先100/0，然后50/50，然后0/100)純化。收集所需的級分并將溶劑蒸發(fā)。通過加入異丙醚使產(chǎn)物沉淀。將沉淀物過濾并千燥，得到2.80克的化合物25。b)制備化合物2766將中間體23(0.0008摩爾)在CH2C12(20毫升)中的溶液冷卻至0°C。將醋酸酐(0.0009摩爾)、Et3N(0.077克，0.0008摩爾)和N，N-二曱基_4-他。定胺(0.002克)添加至溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。然后，經(jīng)由H20將混合物淬滅并將水性混合物用EtOAc(3x30毫升)萃取，干燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。使殘留物從DIPE結(jié)晶。將結(jié)晶物過濾，得到0.0401克的化合物27。實施例B10制備化合物28將、fF(0,00043摩爾)在CH3OH(40毫升)中的溶液用10%Pd/C(0.1克)作為催化劑氫化。消耗Hb(l當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.087克的化合物28。實施例Blla)制備化合物29將A(0.001摩爾)、Pd2(dba)3(0.025克)、DPPF(0.0001摩爾)、Hg.Zn(0.0002摩爾)和氰化鋅(0.0009摩爾)在二曱基乙酰胺(5毫升)中的混合物使用微波能量在IO(TC加熱60分鐘。將混合物蒸發(fā)至干并將殘留物經(jīng)由快速柱色譜法使用CH2Cl2至在CH2Cl2中的10%CH3OH作為洗脫液純化。將產(chǎn)物級分蒸發(fā)并用DIPE/己烷研制。過濾并干燥后得到灰白色粉末，得到0.3594克(75%)的化合物29。b)制備化合物30將化合物29(0.0007摩爾)和阮內(nèi)鎳(催化劑)在7NNH3/CH3OH(40毫升)中的混合物在14。C用H2(31毫升)氳化1天。將催化劑過濾，將溶劑蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)由快速柱色譜法在硅膠上使用CH2C12至在CH2Cl2tW10%NH3/CH3OH(7N)的梯度作為洗脫液純化。將產(chǎn)物級分蒸發(fā)，得到0.1567克(48%;白色結(jié)晶)的化合物30。實施例B12a)制備化合物31F將fAF在TFA中的溶液在4(TC搖動45分鐘，然后將溶劑蒸發(fā)，得到化合物31。b)制備化合物32將化合物31(0.0023摩爾)在THF(50毫升)中的混合物用10%Pd/C(0.3克)作為催化劑在噻吩溶液(O.l毫升；在DIPE中4%)和Et3N(1毫升)存在下氫化。消耗H2(1當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，得到0.76克的化合物32。實施例B13制備化合物34(0.00068摩爾)在乙醇中的21%NaOEt(2毫升)和乙醇(3毫升)中的混合物在IO(TC加熱30分鐘。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物放置在水中，然后用濃HC1酸化，并將所得的沉淀物過濾，用水洗滌并干燥，得到0.25克(80。/。)作為鹽酸鹽(，HCl)的化合物34。買施例B14制備化合物35和化合物36化合物35化合物36將、c'(0.00122摩爾)和曱胺(2克)在乙醇(20毫升)中的溶液在微波爐中于160。C加熱24小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物經(jīng)由HPLC方法B純化。收集兩個產(chǎn)物級分并將其溶劑蒸發(fā)。將來自第一級分的殘留物干燥，得到0.018克(4%)的化合物35。將來自第二級分的殘留物用Na2C03水溶液處理。加入CH2C12。將所得的沉淀物過濾并干燥，得到0.151克(32%)的化合物36?；衔?7以類似于實施例B14公開的方法制備。HN、化合物38以類似于實施例B14公開的方法制備。實施例B1570a)制備化合物40X(0.00082摩爾)、Pd(OAc)2(0.011克)、1,3-丙二基雙[二苯基膦](0.041克)和CH3COOK(0.5克)在THF(30毫升)和CH3OH(10毫升)中的溶液在CO氣氛(50atm)和IO(TC下反應(yīng)16小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘留物溶解在CH2Cl2中。將此溶液用H20洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由柱色譜法(洗脫液CH2Cl2+5%CH30H)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.3克(94%)的化合物40(S-對映體)。b)制備化合物41將化合物40(0.0005摩爾)溶解在THF中的2MCH3NH2(8毫升)中并將溶液分配在2個微波試管中。將反應(yīng)混合物在微波爐中于IO(TC攪拌2小時。經(jīng)由蒸發(fā)將反應(yīng)混合物濃縮。將殘留物在硅膠上經(jīng)由柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH95/5)純化。經(jīng)由蒸發(fā)將產(chǎn)物級分濃縮，得到0.158克(80%)的化合物41。實施例B16制備化合物42和化合物4371化合物42化合物43將乙酰基丙酮酸鐵(III)(0.0001摩爾)和1-甲基-2-。比咯烷酮(0.5毫升)添加至化合物68(0.0008摩爾)的THF(8毫升)溶液中。將混合物在N2氣氛下冷卻至0°C。然后緩慢加入在Et20中的3MCH3MgBr(0.0049摩爾)。IO分鐘后，用CH3OH(l毫升)和飽和的NHUC1將混合物淬滅。然后，將混合物用EtOAc(2x)萃取并將合并的有機(jī)層用H20洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集兩個不同的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.143克(白色固體)的化合物42和0.105克(白色固體)的化合物43。實施例B17制備化合物47THF(12毫升)和1-曱基-2-吡咯烷酮(3毫升)中的乙?；徼F(III)(0.0002摩爾)的混合物在冰浴上攪拌。加入在Et2O(10毫升)中的3MCH3MgBr并將反應(yīng)混合物在0。C攪拌10分鐘。加入CH3OH(5毫升)并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物放置在H20和CH2Cl2t。將此混合物經(jīng)由dicalite過濾。將過濾液分離。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由柱色語法(洗脫液CH3OH/CH2Cl2從0/100至90/10)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.156克在N2氣流下反應(yīng)。將(0.0023摩爾)和在的化合物47。實施例B18制備化合物48在N2氣流下反應(yīng)。將(0.0023摩爾)和在THF(12毫升)和1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)中的乙?；徼F(III)(0.0002摩爾)的混合物在冰浴上攪拌。逐滴(緩慢)加入在Et20中的3MCH3MgBr(只有5毫升)，隨后將CH3OH(5毫升)立即添加至反應(yīng)混合物中。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物放置在H20(3毫升)和CH2Cl2t。將此混合物經(jīng)由dicalite(—種硅藻土)過濾。將過濾液的溶劑蒸發(fā)。將殘留物放置在DIPE中。將混合物用H20洗滌2次。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從DIPE再結(jié)晶，將沉淀物過濾并干燥，得到0.608克(63%)的化合物48。實施例B19制備化合物49和化合物50將化合物40(0.001摩爾)在N2氣氛下的THF(20毫升)中攪拌并將混合物冷卻至-78。C。在-78。C逐滴加入在Et20中的1.6M曱基鋰(3.2毫升)，并將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌1小時。然后將冷卻浴移除并將化合物49化合物50反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。然后將混合物倒入飽和的NH4C1溶液并將所得的混合物攪拌15分鐘。將各層分離。將有機(jī)層干燥(MgS04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由硅膠柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H95/5)純化。收集所需的部分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.112克的化合物49和0.165克的化合物50。實施例B20a)制備化合物51將化合物2(0.0115摩爾)在室溫下的Et3N(0.023摩爾)和CH2C12(200毫升)中攪拌。然后逐滴加入在CH2Cl2(q.s.)中的曱磺酰氯(0.0117摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘后用H20洗滌。將分離的有機(jī)層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由玻璃過濾器的硅膠(洗脫液CH2C12/(CH3OH/NH3)99/1,98/2,97/3和96/4)純化，收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到2.93克(60%)的化合物51。b)制備化合物52將化合物51(0.00234摩爾)在CH3OH(5毫升)、H20(1毫升)和HOAc(l滴)中的混合物在微波中于160。C攪拌45分鐘。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物干燥，得到0.107克(13%)的化合物52。實施例B21a)制備化合物53將化合物32(0.0019摩爾)和(lZ)-N，-羥基-乙脒(ethanimidamide)(0.0023摩爾)在CH2C12(14.3毫升；p.a.)和DMF(1.6毫升；p.a.)中的混合物在-10。C攪拌。然后加入HOBt(0.31克，0.0023摩爾)和N,N，-四曱基雙(methanetetraylbis)-2-丙胺(0.29克，0.0023摩爾)并將懸浮液在-10。C攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時(溶液在30分鐘后有沉淀物形成)。將沉淀物過濾并用CH2Cl2和DIPE洗滌，得到0.385克的化合物53。b)制備化合物69將化合物53(0.0006摩爾)、N,N，-四曱基雙-2-丙胺(0.0013摩爾)和CH3CN(10毫升)的混合物在微波爐中于150。C攪拌40分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物后，將殘留物經(jīng)由硅膠柱(洗脫液含5%CH3OH的CH2C12)純化。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)。將固體殘留物干燥(真空，70°C),得到0.144克的化合物69。實施例B22制備化合物54將A(0，00"0摩爾)、5_曱基-3-異嗜唑碳酰氯(0.00250摩爾)和Et3N(0.00225摩爾)在CH2C12(50毫升)中的混合物在室溫攪拌1小時。用Na2C03水溶液將反應(yīng)淬滅。將混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。加入DIPE以沉淀部分產(chǎn)物。將沉淀物過濾并干燥，得到0.30克的化合物54。實施例B23a)制備化合物55將羥胺鹽酸鹽(0.011摩爾)在乙醇(20毫升)中攪拌且隨后逐滴加入在H20(10毫升)中的NaOH(0.011摩爾)。將(0.0056摩爾)逐4分添加至混合物中，然后加入乙醇(20毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌并回流4小時，然后冷卻至室溫并將所得的沉淀物過濾，用水/乙醇1/1洗滌，并干燥(真空，7CTC)，得到2克(80%)的化合物76<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將化合物55(0.00338摩爾)、乙酰氯(0.00338摩爾)和DIPEA(0.0068摩爾)在THF(40毫升)中的混合物攪拌，然后分配在8支管內(nèi)。將反應(yīng)混合物在微波爐中于150。C加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物(8支管)合并。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物溶解在CH2Cl2中，用10。/。Na2C03水溶液洗滌，然后干燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由玻璃過濾器上的硅膠(洗脫液CH2Cl2/CH30H95/5)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到1.2克(75%)的化合物56。實施例B24a)制備化合物57將°、(0.00068摩爾)和3-肼基-N,N-二曱基丙酰胺(0.00136摩爾)在t-BuOH(50毫升)中的混合物攪拌并回流2小時。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物放置在H20中。將此混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層干燥(MgS04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由玻璃過濾器上的硅膠(洗脫液在CH2C12中的1%CH3OH,然后在CH2Cl2中的2%CH30H)純化。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.065克的化合物57。b)制備化合物58將化合物57(0.0001摩爾)、K2C03(0.0007摩爾)、H20(1毫升)和CH3OH(1毫升)的混合物在室溫攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)并加入CH3OH(1毫升)并在70。C攪拌2小時。對混合物進(jìn)行蒸發(fā)并加入1毫升H20和CH2C12。將混合物經(jīng)由Extrelute過濾器過濾并將過濾液蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集純的級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物干燥，得到0.017克(28%)的化合物58。實施例B25制備化合物59和化合物60化合物59化合物60將HBTU(0.00021摩爾)添加至中間體36(0.0001摩爾)在N-曱基曱胺(5毫升；在乙醇中5.6M)中的溶液。15分鐘后，加入額外量的HBTU(0.00021摩爾)。將混合物蒸發(fā)至干并將殘留物再度溶解在10%Na2C03溶液中。將此混合物用3x50毫升CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)至干。將殘留物經(jīng)由HPLC方法B純化，得到2個級分級分1和級分2。將級分2的溶劑蒸發(fā)，得到0.0027克(5%)的化合物59。用1NHC1、NaHC03和CH2Cl2作為有機(jī)溶劑，經(jīng)由酸-堿萃取回收級分1。將再度萃取的CH2Cl2溶液干燥(Na2SC)4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)后得到白色固體，得到0.0009克(2%)的化合物60。實施例B26a)制備化合物61(0.0001摩爾)溶解在CH3OH/THF(1:1)(4毫升)中并冷卻至0°C。加入CaCl2.H20(0扁5摩爾)，隨后加入NaBH4(0.0004摩爾)。使混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入飽和的NH4C1溶液并將產(chǎn)物萃取至EtOAc(2x)中并用鹽水洗滌，干燥Na2S04，過濾并將過濾液蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由Biotage25M(洗脫液CH2C12-10%CH3OH/CH2Cl2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.012克的化合物61。b)制備化合物62在室溫向化合物61(0.00(M摩爾)和Et3N(0,0014摩爾)在THF(4毫升)的懸浮液中加入曱磺酰氯(0.0007摩爾)。將懸浮液溶解且于15分鐘后逐滴加入在CH3OH中的30%NaOCH3(0.5毫升)，顏色變成才登色。將混合物用水淬滅并用EtOAc(2x)萃取，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥(Na2S04)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到90毫克的化合物62。實施例B27制備化合物63將中間體2(0.0071摩爾)和肼基-醋酸乙酯單水合物(0.0071摩爾)在2-曱基-2-丙醇(100毫升)中的混合物在回流下攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法A純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.400克的化合物63。實施例B28a)制備化合物64將中間體5(0.03摩爾)和3-肼基丙腈(0.03摩爾)在乙醇(200毫升)中的混合物在回流下攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由玻璃過濾器上的硅膠(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2、97/3和96/4)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物從CH3CN結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，得到1.10克(10%)的化合物64。b)制備化合物65將化合物64(0.0031摩爾)在6NHCl/2-丙醇(25毫升)和HOAc(25毫升)中的混合物在回流下攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在2-丙醇中攪拌。將沉淀物過濾并干燥，得到1.09克(85。/o)作為鹽酸鹽(.HCl)的化合物65。實施例B29a)制備化合物66將中間體2(0.00835摩爾)和3-肼基丙腈(0.00835摩爾)在乙醇(IOO毫升)中的混合物在回流下攪拌2小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上經(jīng)由柱色譜法(洗脫液CH2C12/CH30H99/1和98/2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到3.44克(99%)的化合物66。b)制備化合物67將化合物66(0.0041摩爾)在6NHC1水溶液(25毫升)和HOAc(25毫升)中的混合物攪拌并回流4小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在2-丙醇中攪拌。將沉淀物過濾并干燥(產(chǎn)物含2摩爾NH4C1)。將殘留物放置在H20中且隨后用NaHC03水溶液中和至pH7。將沉淀物過濾并干燥，得到0.435克的化合物67。實施例B30制備化合物68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將中間體19(0.0009摩爾)在TFA(10毫升)和CH3OH(0.5毫升)中的混合物攪拌4小時。然后將反應(yīng)混合物倒入含有固體NaHC03的飽和的NaHC03/冰溶液中。將此混合物用EtOAc(2x)萃取。將分離的有機(jī)層用飽和的NaHC03溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)由Biotage25M柱(洗脫液CH2Cl2-5%CH3OH/CH2Cl2)純化。收集產(chǎn)物級分并將溶劑蒸發(fā)，得到0.4克的化合物68。實施例B31制備化合物33將中間體26(0.0110摩爾)和Et3N在THF中的混合物用10%Pd/C作為催化劑在噻吩溶液(l毫升；在DIPE中4%)存在下氫化。消肆毛H2(1當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液經(jīng)由蒸發(fā)而濃縮。將殘留物溶解在CH2Cl2中，用水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)由MgS04干燥，過濾并將過濾液經(jīng)由蒸發(fā)而濃縮。使殘留物從CH30H結(jié)晶，過濾并干燥，得到3.13克(68%)的化合物33。實施例B32制備化合物39在14(TC反應(yīng)32小時。將中間體29(0.0123摩爾)和乙胺(10克)在乙醇(50毫升)中的混合物經(jīng)由蒸發(fā)而濃縮。將殘留物由硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2+5%CH30H)純化。收集產(chǎn)物級分并經(jīng)由蒸發(fā)而濃縮。使殘留物從CH3CN結(jié)晶，過濾并干燥，得到2.971克(60%)的化合物39。實施例B33制備化合物4582將中間體26(0.0130摩爾)溶解在THF(75毫升)，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(15毫升)，在N2下加入乙?；徼F(111)(0.0013摩爾)并將所得的混合物在冰浴上冷卻。緩慢加入CH3MgBr(0.0520摩爾，在Et20中3M)。IO分鐘后，逐滴加入CH3OH(30毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后經(jīng)由蒸發(fā)而濃縮。將殘留物溶解在CH2Cl2中，用水洗滌，經(jīng)由decalite過濾。將有機(jī)層干燥(MgSOO,過濾，然后經(jīng)由蒸發(fā)而濃縮。將殘留物由硅膠柱色譜法(洗脫液從CH2C12至CH2Cl2+5%CH30H)純化。將產(chǎn)物級分經(jīng)由蒸發(fā)而濃縮。使殘留物從CH30H結(jié)晶，過濾并干燥，得到0.843克的化合物45。化合物44是類似于實施例B33公開的方法從根據(jù)圖示13制備的中間體制備。實施例B34制備化合物46將中間體31(0.0113摩爾)和乙?；徼F(III)(0.0011摩爾)在831-曱基_2-口比咯烷酮(8毫升)和THF(l20毫升)中的溶液在氮氣氛下的冰浴中冷卻。非常緩慢地加入CH3MgBr(22毫升)(放熱反應(yīng))，使得內(nèi)部溫度不超過8。C。將褐色混合物用約6毫升CH3OH淬滅并在水浴上冷卻。然后加入飽和的NHUC1溶液并將混合物用EtOH(x3)萃取。用1NNaOH(pH約IO)將水層堿化并用EtOAc(x2)萃取。將合并的EtOAc級分用稀釋的1NNaOH(pH約IO)和鹽水洗滌。將有機(jī)溶劑蒸發(fā)后，使殘留物從EtOH和少量的THF結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥(0.916克)。將殘留物經(jīng)由HPLC方法B純化。在溶劑蒸發(fā)期間，材料結(jié)晶。將產(chǎn)物過濾，用EtOH和DIPE洗滌，得到化合物64的白色固體。實施例B35制備化合物26將中間體35(0.0004摩爾)、環(huán)丙基甲胺鹽酸鹽(1:1)(0.0008摩爾)、HOBt(0.0012摩爾)、EDCI(0.0012摩爾)和DIPEA(0.002摩爾)在DMF(3毫升)中的混合物在室溫攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入H20中并將混合物用CH2Cl2萃取。將分離的有機(jī)層用1NNaOH溶液洗滌，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物從CH2Cl2結(jié)晶。將結(jié)晶物過濾并干燥，得到0.067克(39%)的化合物26。表1至5列出根據(jù)上述通用圖示和例示的方法制備的全部化合物。"Prep."欄表示各化合物據(jù)以制備的通用圖示編號和某些化合物編號。所述欄也指出各化合物的鹽形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>Co.nr.Prep.z—R—R610,1,2Co,HH3C丫、0一--H50,1,2Co,HH3C丫N^/^、、CH30—H230，1,2Co"CH30-—H810,10——--H63o,iCO"0——H240，1，2H0——H820,1，2H0---H47O，l,26CH30—--H100,1,20—--H110,1,2HH3(TYO—--H120,1,2HH3C,丫、0——H40,1,2H3CY0——H87<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>Co.nr.Prep.Z—R—R61130，1,2,5H3C、J3NNH0H3C、Nl'H4-F—H1140，1,2，5a，0H4-F—H1150,1,20、CH30H4-F—H1160，1，20H4-F國-H1170，1,2a。OH4-F—H280，1，2,6l。OH3C、人,H4-F一H1180,1,2OjH4-F誦-H1190,1,211CH3CH3z工。乂CO\工oCO工.4-F—H1200,1,2H3H4-F—H1210，1，2AOH4-F--H610,1,2,14,B26aOH《入'H4-F--H92<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>Co.nr,Prep.lz—r—r61270,1,7h3h3ct丫\04-f—h1280,1,704-f--h1290,1,7H3CyOch3h3h3c,丫\04-f--h600,1，2，21h2nh3h3c,丫\04-F--h1300，1，5hh3,n\^\,一h3ct丫\04-f--h1310,1,50、、ch3h3ct丫\04-f—h590,1,2,21,22hnF3C人0h3ch3ct丫\04-f—h1320,1,7h3ch3ct丫\04-f—h1330,1,5hh3c,丫\04-f—h94<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>Co.nr.Prep.Z—R-R61420,1,20jH5-Br—H143o，i4-och3--h440，1，13,7fv、、4-och3--h1440，1，7CH3H3C,丫\04-OCH3—H1450,1a。H3C04-OCH3—h1460,1，2，5h3ctnh0h5-och3--h1470,1,2nhho0h5-och3—h97表2:根據(jù)實施例制備的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>表3:根據(jù)實施例制備的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>表5:根據(jù)實施例制備的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>c.化合物鑒定使用下面的方法對本發(fā)明化合物進(jìn)行LCMS-表征。通用程序AHPLC梯度通過包括帶有脫氣器的四極泵、自動采樣器、柱式烘箱(設(shè)定在40°C)、二極管陣列檢測器(DAD)和在下面各方法中指定的柱的AllianceHT2790(Waters)系統(tǒng)提供。來自柱的流被分流至MS檢測器。MS檢測器裝配有電子霧化離子化源。質(zhì)譜通過使用0.1秒的駐留時間在1秒內(nèi)從100掃描至1000而獲取。毛細(xì)管針電壓是3kV且源溫度維持在M(TC。使用氮氣作為霧化氣體。數(shù)據(jù)獲取使用Waters-MicromassMass-Lynx-Openlynx凄欠據(jù)系統(tǒng)進(jìn)4亍。通用程序BHPLC梯度通過包括帶有Gilson215自動采樣器和在下面各方法中指定的柱的Waters二極管陣列檢測器(DAD)的Waters1512泵提供。來自柱的流被分流至MS檢測器。取決于化合物的種類，離子化作用是電子霧化或APCI。典型的電子霧化條件使用3.5kV的毛細(xì)管針電壓和25伏的錐電壓。源溫度維持在120-15(TC之間的溫度(準(zhǔn)確溫度決定于各化合物)。典型的APCI條件使用17微安培的電暈i文電電流和25伏的錐電壓。源溫度維持在140-160。C(準(zhǔn)確溫度決定于各化合物)。去溶劑化溫度是350°C。質(zhì)i普通過使用0.1秒的駐留時間在1秒內(nèi)從100掃描至650或1000而獲取。使用氮氣作為霧化氣體。通用程序cLC梯度通過包括二元泵、樣品管理器、柱式加熱器(設(shè)定在55°C)和二極管-陣列檢測器(DAD)和在下面各方法中指定的柱的AcquityUPLC(Waters)系統(tǒng)提供。來自柱的流分流至MS4企測器。MS檢測器裝配有電子霧化離子化源。質(zhì)語通過使用0.02秒的駐留時間在0.18秒內(nèi)從100掃描至1000而獲取。毛細(xì)管針電壓是3.5kV且源溫度維持在140°C。使用氮氣作為霧化氣體。數(shù)據(jù)獲取是使用Waters-MicromassMass-Lynx-Openlynx凄丈才居系統(tǒng)進(jìn)4亍。通用程序DHPLC梯度通過包括泵、二極管-陣列檢測器(DAD)(波長使用220nm)、柱式加熱器和在下面各方法中指定的柱的Agilent1100模塊供應(yīng)。來自柱的流分流至AgilentMSD系列G1946C和G1956A。MS4企測器裝配有API-ES。質(zhì)語通過從100掃描至1000而獲耳又。毛細(xì)管針電壓對于正離子化模式是2500伏且負(fù)離子化模式是3000伏。碎裂電壓(fragmentationvoltage)是50伏。干燥氣體溫度維持在350。C在10升/分鐘的流速。C.lLCMS-程序1除了通用程序A之外:還用3毫升/分鐘的流速在Chromolith(4.6x25毫米)進(jìn)行反相HPLC。使用三種移動相(移動相A:95%25mM醋酸銨+5%乙腈；移動相B:乙腈；移動相C:曱醇)進(jìn)行從96%八、2%B和2%C在0.9分鐘內(nèi)達(dá)到49%B和49%C，在0.3分鐘內(nèi)達(dá)到100%B并保持0.2分鐘的梯度條件操作。使用的注射體積是2微升。正離子化模式的錐電壓是IO伏且負(fù)離子化模式的錐電壓是20伏。C.2LCMS-程序2除了通用程序A之外還用1.6毫升/分鐘的流速在XterraMSC18柱(3.5微米，4.6x100毫米)上進(jìn)行反相HPLC。使用兩種移動相(移動相A:70%曱醇+30%H20;移動相B:在H20中的0.1%曱酸/曱醇95/5)進(jìn)行從100%B在12分鐘內(nèi)達(dá)到5%B+95%A的梯度條件操作。使用的注射體積是IO微升。正離子化模式的錐電壓是IO伏且負(fù)離子化模式的錐電壓是20伏。C.3LCMS-程序3除了通用程序A之外還用1,6毫升/分鐘的流速在XterraMSCl8柱(3.5微米，4.6x100毫米)進(jìn)行反相HPLC。4吏用三種移動相(移動相A:95%25mM醋酸銨+5%乙腈；移動相B:乙腈；移動相C:甲醇)進(jìn)行從100%A在6.5分鐘內(nèi)達(dá)到50%B和50%C,在1分鐘內(nèi)達(dá)到100%B，在100%B保持1分鐘并用100%A再平衡1.5分鐘的梯度條件操作。使用的注射體積是10微升。正離子化模式的錐電壓是IO伏且負(fù)離子化模式的錐電壓是20伏。C.4LCMS-程序4除了通用程序A之外還用1.6毫升/分鐘的流速在XterraMSCl8柱(3.5微米，4.6x100毫米)進(jìn)行反相HPLC。使用三種移動相(移動相A:95Q/o25mM醋酸銨+50/0乙腈；移動相B:乙腈；移動相C:曱醇)進(jìn)行從100%A在6.5分鐘內(nèi)達(dá)到1%A、49%B和50%C，在1分鐘內(nèi)達(dá)到1。/oA和99。/。B并保持這些條件l分鐘并用100。/oA再平衡1.5分鐘的梯度條件操作。使用的注射體積是IO微升。正離子化模式的錐電壓是IO伏且負(fù)離子化模式的錐電壓是20伏。C.5LCMS-程序5除了通用程序B之外還用2毫升/分鐘的流速在WatersXterraMS5laC18柱(4.6x100毫米；加上保護(hù)柱筒(cartridge))進(jìn)行反相HPLC。使用兩種移動相(移動相A:含10mM碳酸氫銨的水；移動相B:乙腈)進(jìn)行從95%A在3.5分鐘內(nèi)達(dá)到95%B(流速是2毫升/分鐘)并保持2分鐘的梯度條件操作。通常使用的注射體積是2微升至7微升(包括端值)。C.6LCMS-程序6除了通用程序A之外還將柱加熱器設(shè)定在60°C。用1.6毫升/分鐘的流速在XtermMSC18柱(3.5微米，4.6x100毫米)進(jìn)行反相HPLC。使用三種移動相(移動相A:95%25mM醋酸銨+5%乙腈；移動相B:乙腈；移動相C:甲醇)進(jìn)行從100%A在6.5分鐘內(nèi)達(dá)到50%B和50%C,在0.5分鐘內(nèi)達(dá)到100%B并保持這些條件1分鐘并用100%A再平衡1.5分鐘的梯度條件操作。使用的注射體積是10微升。正離子化模式的錐電壓是IO伏且負(fù)離子化模式的錐電壓是20伏。C.7LCMS-程序7除了通用程序A之外還用1,6毫升/分鐘的流速在XbridgeC18柱(3.5微米，4.6x100毫米)進(jìn)行反相HPLC。使用兩種移動相(移動相A:70%甲醇+30%H20;移動相B:在H20中的0.1%曱酸/甲醇95/5)進(jìn)行從100%B在12分鐘內(nèi)達(dá)到5%B+95%A的梯度條件操作。使用的注射體積是IO微升。正離子化模式的錐電壓是IO伏且負(fù)離子化模式的錐電壓是20伏。C.8LCMS-程序8除了通用程序C之外還用0.8毫升/分鐘的流速在橋接的乙基硅氧烷/二氧化硅(BEH)C18柱(1.7微米，2.1x50毫米)進(jìn)行反相UPLC。使用兩種移動相(移動相A:在H20中的0.1%曱酸/曱醇95/5;移動相B:曱醇)進(jìn)行從95。/。A在1.3分鐘內(nèi)達(dá)到5%A,95%B并保持0.2分鐘的梯度條件操作。使用的注射體積是0.5微升。正離子化模式的錐電壓是IO伏且負(fù)離子化模式的錐電壓是20伏。C.9LCMS-程序9除了通用程序D之外還用0.8毫升/分鐘的流速在YMCODS-AQS-5微米，12nm柱(2.0x50毫米)進(jìn)行反相HPLC。使用兩種移動相(移動相A:含0.1。/oTFA的水；移動相B:含0.05%TFA的乙腈)進(jìn)行從90%A和10%B在3.4分鐘內(nèi)達(dá)到100%B并保持0.1分鐘的梯度條件操作。使用的典型注射體積是2微升。柱溫度是5(TC。C.10LCMS-程序10除了通用程序D之外還用0.8毫升/分鐘的流速在YMC-PackODS-AQ,50x2.0毫米5微米柱上進(jìn)行反相HPLC。使用兩種移動相(移動相A:含0.1。/oTFA的水；移動相B:含0.05%TFA的乙腈)。首先，90%A和10%B保持0.8分鐘。然后施行在3.7分鐘內(nèi)達(dá)到20%A和80%B并保持3分鐘的梯度條件操作。使用的典型注射體積是2微升。烘箱(oven)溫度是50。C。(MS極性正)。C.llLCMS-程序11除了通用程序D之外還用0.8毫升/分鐘的流速在YMC-PackODS-AQ，50x2.0毫米5微米柱上進(jìn)行反相HPLC。使用兩種移動相(移動相A:含0.P/oTFA的水；移動相B:含0.05%TFA的乙腈)。首先，100%A保持1分鐘。然后施行在4分鐘內(nèi)達(dá)到40%A和60%B并保持2.5分鐘的梯度條件操作。使用的典型注射體積是2微升。烘箱溫度是50。C。(MS極性正)。熔點熔點使用DSC823e(Mettler-Toledo)，Buchi熔點裝置或WRS-2A數(shù)字炫點裝置(ShanghaiPrecisionandScientificInstrumentCo.Ltd.)觀'J定。值是峰值或熔化范圍，且得到為通常伴隨著此分析方法的實驗不準(zhǔn)確度。旋光旋光使用偏光計測量。[oc]d^表示在20。C的溫度在鈉的D-線的波長(589nm)的測量的旋光。使用MeOH作為溶劑。槽(cell)路徑長度是1分米。在實際值后是用于測量提到的旋光使用的溶液的濃度。表6a:LCMS數(shù)據(jù)-(MH)+和熔點<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>D.藥理實施例實施例D.la:Ca2+通量成像(FLIPR)(草案A)一般在哺乳動物細(xì)胞且特別是大鼠GH4C1細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)cDNA克隆，編碼人類oc7野生型序列(hot7-wtnAChR)且其中所述編碼區(qū)域是位于啟動子的下游，導(dǎo)致在哺乳動物細(xì)胞的表面上出現(xiàn)功能性a7nAChR。此技術(shù)提供強(qiáng)力的方法以評估a7野生型蛋白質(zhì)的功能。事實上a7煙堿受體的陽離子滲透性偏向利于釣，穩(wěn)定表達(dá)在GH4C1細(xì)胞系的Ca"通量ha7-wtnAChR的焚光成像作為評估本發(fā)明化合物的調(diào)節(jié)劑活性的第一種方法。材料a)測試緩沖液Hanks緩沖化的鹽水溶液(HBSS，Invitrogen，Belgium),補(bǔ)充有10mMHEPES(Invitrogen,Belgium)、CaCl2至最終濃度為5mM、0.1%胎牛血清(Sigma-AldridiNV,Belgium)、2,5mM羧苯磺胺(Sigma-AldrichNV,Belgium)。b)4丐敏性染料-Fluo-4AM將Fluo-4AM(MolecularProbes,USA)溶解在含10%普流羅尼酸(Pluronicacid)(MolecularProbes,USA)的DMSO中而得到儲備溶液，將其等分化并儲存在-20。C直到后續(xù)使用。在實驗當(dāng)天，將Fluo-4AM儲備液解凍并在DMEM/F12(Invitrogen,Belgium)中稀釋而得到4|iM的最終濃度。c)96-孔板BDBiocoat聚-D-賴氨酸96-孔黑色/透明板(BDBiosciences,Belgium)。d)《丐通量測量使用FluorimetricImagingPlateReader(FLIPR,MolecularDevicesCorporation,Sunnyvale,USA)測量細(xì)月包內(nèi)游離鈣通量信號。才法使單層的ha7-wtnAChR-表達(dá)細(xì)胞在多孔板(特別是涂覆有聚-D-賴氨酸的黑邊、透明底的96孔板)中生長24小時，然后裝填熒光鈣指示劑，在特定的實施方案中是裝填fluo-3或fluo-4AM達(dá)90分鐘，在更特定的實施方案中是裝填fluo-4AM達(dá)90分鐘，且在優(yōu)選的實施方案中是裝填fluo-4AM達(dá)60分鐘。在持續(xù)監(jiān)視FLIPR中的細(xì)胞熒光期間，經(jīng)由將待測試的化合物和a7煙石咸受體激動劑施加至裝載的細(xì)^^而實時^r測PAM活性。當(dāng)化合物給予的熒光反應(yīng)大于激動劑單獨的反應(yīng)時，視為a7nAChRPAM's。在特定的實施方案中，a7煙堿受體激動劑是膽堿，在更特定的實施方案中，以lOO(iM的次最大(sub-maximal)濃度施加膽堿。在本發(fā)明的另一個設(shè)定中，待測試的化合物在a7煙石咸受體激動劑之前施加，在特定的實施方案中，在激動劑之前至多20分鐘，在更特定的實施方案中，在激動劑之前至多10分鐘，在又更特定的實施方案中，在激動劑之前10分鐘。從單獨接受膽堿或測試緩沖液的孔的熒光峰差異，計算各平板對膽堿的對照響應(yīng)。本發(fā)明的化合物在從O.l(iM至50pM的濃度范圍測試。當(dāng)在其有最大的效果的濃度測試(通常在O.liaM和50pM之間)時，當(dāng)其強(qiáng)化膽^U言號至少500%時，化合物視為具有有價值的活性(在沒有PAM下，100pM膽堿的功效定義為100%)。當(dāng)經(jīng)由在穩(wěn)定過度表達(dá)人類野生型a7受體的GH4C1細(xì)胞中的全細(xì)胞膜片鉗(Patchclamp)電生理學(xué)測量時，所述化合物對于膽堿的響應(yīng)也具有強(qiáng)化的效果。實施例D.lb:Ca2+通量成像(FDSS)(草案B)材料a)測試緩沖液Hanks緩沖化的鹽水溶液(HBSS,Invitrogen,Belgium),補(bǔ)充有10mMHEPES(Invitrogen,Belgium)、CaCl2至最終濃度為5mM、0.1%月臺牛血;青(Sigma-AldrichNV,Belgium)。b)4丐敏性染料-Fluo-4AM將Fluo-4AM(MolecularProbes，USA)溶解在含10%普流羅尼酸(MolecularProbes,USA)的DMSO中而得到儲備溶液，將其在補(bǔ)充有5mM羧苯磺胺(Sigma-AldrichNV,Belgium)的測試緩沖液中稀釋而得到2|iM的最終濃度。c)384-孔板黑色384孔板黑色/透明板，預(yù)先涂覆有PDL(Corning,Incorporated,USA)。d)《丐通量測量使用功能性藥劑篩選系統(tǒng)(FDSS，Hamamatsu)測量細(xì)胞內(nèi)游離鈣通量信號。才法使單層的ha7-wtnAChR-表達(dá)細(xì)胞在多孔板(特別是涂覆有聚-D-賴氨酸的黑邊、透明底的384孔板)中生長24小時，然后裝填熒光4丐指示劑，在特定的實施方案中是裝填fluo-4AM達(dá)120分鐘。在持續(xù)監(jiān)視FDSS中的細(xì)胞熒光期間，經(jīng)由將待測試的化合物和a7煙堿受體激動劑施加至裝載的細(xì)胞而實時檢測PAM活性。當(dāng)化合物給予的熒光響應(yīng)大于激動劑單獨的響應(yīng)時，視為a7nAChRPAM's。在特定的實施方案中，a7煙堿受體激動劑是膽堿，在更特定的實施方案中，以100|iM的次最大濃度施加膽^5咸。在本發(fā)明的另一個設(shè)定中，待測試的化合物在a7煙石咸受體激動劑之前施加，在特定的實施方案中，在激動劑之前至多10分鐘。從單獨接受膽堿或測試緩沖液的孔的熒光峰差異，計算各板對膽堿的對照響應(yīng)。本發(fā)明的化合物在從0.01pM至30(aM的濃度范圍測試。當(dāng)其在30pM濃度測試時，當(dāng)其強(qiáng)化膽堿信號至少500%時，化合物視為具有有價值的活性(在沒有PAM下，100pM膽堿的功效定義為100%)。當(dāng)經(jīng)由在穩(wěn)定過度表達(dá)人類野生型a7受體的GH4C1細(xì)胞中的全細(xì)胞膜片鉗電生理學(xué)測量時，所述化合物對于膽石威的響應(yīng)也具有強(qiáng)化的效果。實施例D.2:膜片4計電流(current)記錄來自哺乳動物細(xì)胞的膜片鉗記錄提供強(qiáng)力的方法以評估認(rèn)為是配體閘門離子通道的子單元的膜結(jié)合的蛋白質(zhì)的功能。此蛋白質(zhì)經(jīng)由內(nèi)源或外源配體進(jìn)行的活化造成與受體相關(guān)的孔洞(pore)的開啟，離子由此流向其電化學(xué)梯度低處(flowdown)。在表達(dá)ha7-wtnAChR的GH4C1再重組的細(xì)胞系的情形中，偏好滲透此受體的鈣表示鈣經(jīng)由ACh、膽堿及其它煙石威配體活化后流入細(xì)胞內(nèi)，使得鈣流動增加。因為此受體在激動劑存在下快速脫敏，重要的是使用能夠非?？焖俎D(zhuǎn)換溶液(<100毫秒)的應(yīng)用系統(tǒng)，以防止受體響應(yīng)在施加激動劑的同時部分或全部被脫敏。因此，評估強(qiáng)化煙堿效果的第二種方便技術(shù)是來自表達(dá)ha7-wtnAChR的GH4C1細(xì)胞結(jié)合快速應(yīng)用系統(tǒng)的膜片鉗記錄。/辦a)測試緩沖液外部記錄溶液由152mMNaCl、5mMKC1、lmMMgCl2、lmM鈣、10mMHEPES構(gòu)成；pH7.3。內(nèi)部記錄溶液由140mMCsCl、lOmMHEPES、10mMEGTA、lmMMgCl2構(gòu)成，pH7.3。b)膜片鉗記錄是使用膜片鉗放大器(Multiclamp700A,AxonInstruments,CA，USA)進(jìn)行。當(dāng)由內(nèi)部記錄溶液填充時，ha7-wtnAChR-表達(dá)GH4Cl細(xì)胞是處于全細(xì)胞組態(tài)中的具有1.5-3MQ尖端電阻的硅酸硼玻璃電極的膜片鉗(Hamill等人，1981)。在膜電阻〉500MQ且更優(yōu)選1GQ且串連電阻〈15MQ和至少60%串連電阻補(bǔ)償?shù)募?xì)月包上進(jìn)行記錄。膜電勢固定(clamp)在-70毫伏。c)激動劑ACh、膽石咸購自Sigma-AldrichNV,Belgium。d)化合物施加使用16-通道DynflowDF-16孩i流體系統(tǒng)(Cellectricon,Sweden)用于快速轉(zhuǎn)換溶液(轉(zhuǎn)化解析時間<100毫秒)，施加對照物、激動劑和PAM化合物至表達(dá)ha7-wtnAChR的GH4C1細(xì)胞。才法將表達(dá)ha7-wtnAChR的GH4C1細(xì)胞放在Dynaflow灌流腔內(nèi)的外部記錄溶液中并使其放置達(dá)20分鐘。用碎片吸移管將個體細(xì)胞全細(xì)胞鉗住并溫和地提離腔底部至連續(xù)流動灌流(12微升/分鐘)的外部記錄溶液內(nèi)。在持續(xù)監(jiān)視細(xì)胞膜流動的期間，經(jīng)由預(yù)先施加待測試的化合物至裝填的細(xì)胞，隨后施加a7煙石威受體激動劑，實時檢測PAM活性。電流響應(yīng)大于激動劑單獨的響應(yīng)的化合物，視為a7nAChRPAM，s。在特定的實施方案中，a7煙堿受體激動劑經(jīng)由非選擇性的激動劑活化，在更特定的實施方案中，所述激動劑是膽堿，且在又更特定的實施方案中，以lmM的次最大濃度施加膽堿。在本發(fā)明的另一個設(shè)定中，待測試的化合物在a7煙石咸受體激動劑之前施加，在更特定的實施方案中，在激動劑之前至多30秒，且又更特定的實施方案中，在激動劑之前5秒。從在各細(xì)胞對施加250毫秒的次最大膽堿產(chǎn)生的電流曲線下的面積計算對照響應(yīng)。曲線下的面積是全程凈電流的積分且是經(jīng)由通道的總離子通量的常用代表。經(jīng)由正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生的激動劑功效的增加，是以激動劑響應(yīng)的"曲線下面積"(AUC)的強(qiáng)化百分比計算。經(jīng)由本發(fā)明化合物造成的強(qiáng)化大于對照AUC,表示其預(yù)期具有醫(yī)療活性。經(jīng)由使用Graph-PadPrism(GmphPadSoftware,Inc.,SanDiego，CA)將數(shù)據(jù)套入運算方程式，估算EC5。值(功效)、最大效果(功效％)、和Hill斜率。當(dāng)?shù)玫骄哂许敳科脚_的清楚S形(sigmoidal)曲線時，EC5o(或pECs。)是關(guān)于最大效果的一半的濃度。在化合物活性沒有到達(dá)在最大濃度的頂部平臺(在表8中以"<5，，表示)的情況中，EC50(或pECso)被定義成低于最大濃度。表8:多種化合物的功效(pECso)和效果。/()<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中Z是C1-6烷基或被一個或多個獨立地選自羥基、氰基、C1-6烷基-O-、R1R2N-C(＝O)-、R7-O-C(＝O)-NR8-、R10-O-C(＝O)-、R3-C(＝O)-NR4-、HO-N-C(＝NH)-、鹵素、氧代、多鹵代C1-6烷基和Het的取代基取代的C1-6烷基；Q是苯基、吡啶基、二氫吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二噁烷基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、嘧啶基或噠嗪基，其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、HO-C(＝O)-C1-6烷基-、Het、多鹵代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多鹵代C1-6烷基-O-、氨基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-S(＝O)2-、單或二(C1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C1-6烷基-C(＝O)-NR11-和R12R13N-C(＝O)-的取代基取代；L是任選被一個或可能時二個或更多個各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷基-O-的取代基取代的C1-6烷基；或者是C3-6環(huán)烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、嘧啶唑基、噠嗪基、四氫吡喃基、咪唑并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、2，3-二氫吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并二噁烷基、二氫呋喃并吡啶基、7-氮雜二氫吲哚基和3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪基；其中各上述基團(tuán)任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基-O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基-O-C(＝O)-、HO-C(＝O)-C1-6烷基-、Het1、多鹵代C1-6烷基、HO-C1-6烷基-、多鹵代C1-6烷基-O-、氨基、氨基C1-6烷基-、C1-6烷基-S(＝O)2-、單或二(C1-6烷基)氨基、甲?；被?、C1-6烷基-C(＝O)-NR14-、R15R16N-C(＝O)-、嗎啉基、CH3O-C1-6烷基NH-、HO-C1-6烷基-NH-、芐氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-NH-、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-NH-、多鹵代C1-6烷基-C(＝O)-NR14-、C1-6烷基C(＝O)-、和C1-6烷基-O-C1-6烷基-；R1和R2各自獨立地代表氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基-O-C1-6烷基、Het2、HO-C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、由C1-4烷基取代的C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、二甲氨基-C1-4烷基或2-羥基環(huán)戊-1-基；或R1和R2與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和吡唑烷基的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選被1、2或3個各自獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基和C1-6烷基的取代基取代；R3代表氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、Het3或被一個或多個選自羥基、氰基、C1-4烷基-O-和Het4的取代基取代的C1-6烷基；R4和R8各自獨立地代表氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代；R6代表氫、C1-6烷基，或在Q代表苯基時，R6也可以是連接至所述苯環(huán)的C2-6烷二基而與和其連接的氮原子和所述苯環(huán)一起形成含9至10個環(huán)原子的稠合二環(huán)系統(tǒng)例如二氫吲哚基或四氫喹啉基，各自任選由三氟甲基取代；R7和R10各自獨立地代表氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基、C1-4烷基-O-、Het4和NH2-C(CH3)＝N-的取代基取代；R11和R14各自獨立地代表氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代；R12和R13各自獨立地代表氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基或C1-4烷基-O-的取代基取代；或R12和R13與和其連接的氮原子一起可形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和吡唑烷基的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選被1、2或3個各自獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基或多鹵代C1-6烷基的取代基取代；R15和R16各自獨立地代表氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；其中這些烷基中的每一個可被一個或多個選自羥基、氰基和C1-4烷基-O-的取代基取代；或R15和R16與和其連接的氮原子一起可形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基或吡唑烷基的雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基任選被1、2或3個各自獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基和多鹵代C1-6烷基的取代基取代；Het和Het1各自獨立地代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基和多鹵代C1-6烷基；Het2代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基、吡唑基或四氫呋喃基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基和多鹵代C1-6烷基；Het3代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基和多鹵代C1-6烷基；Het4代表哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、硫代嗎啉基或吡唑基；其中各基團(tuán)任選由1、2或3個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基或C1-6烷基；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺；條件是所述化合物不是N-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-5-(2，4-二氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)的化合物，包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中Z是Cw烷基或被一個或多個獨立地選自羥基、氰基、d—6烷基-o-、r/r2n-c(o)-、r7-o-c(o)-nr8陽、r10-o-c(=o)-、r3-c(=o)-nr4-、H0-N-C(=NH)-、卣素、氧代、多囟代C,—6烷基和Het的取代基取代的Ci-6坑基；Q是苯基、吡啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、Q—6烷基、C!-6烷基-0-、多卣代Q—6烷基、多卣代C^烷基-0-和單或二(d-6烷基)氨基的取代基取代；L是苯基、吡啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、喹啉基、2,3-二氫吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并二喁烷基、二氫呋喃并吡啶基、7-氮雜二氫吲哚基、3，4-二氫-2H-l，4-苯并喁嗪基；其中各基團(tuán)任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自鹵素、氰基、Q-6烷基、Cw烷基-0-、多鹵代Cw烷基、HO-C!-6烷基-、多卣代d.6烷基-0-、氨基-Q—6烷基-、單或二(Cw烷基)氨基、R15R16N-C(=0)-、嗎啉基、CH30-d-6烷基-NH-、HO-d—6烷基-NH-、節(jié)氧基、C3—6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-NH-、C3—6環(huán)烷基-d-6烷基-NH-、多鹵代d-6烷基-C(二0)-NR"-、Q-6烷基-C(K))-、和d-6烷基-0-d-6烷基-;R1和W各自獨立地代表氫、Cb6烷基、C^6環(huán)烷基、d-4烷基-0-d-6烷基、Het2、HO-d—6烷基、多卣代Cw烷基、由CM烷基取代的C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基d—6烷基、二曱氨基-d—4烷基或2-羥基環(huán)戊-l-基；或w和112與和其連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基和嗎啉基的雜環(huán)基；r3代表氬、Cw烷基、Cw環(huán)烷基或Het3;!^和rs各自獨立地代表氫或Cw烷基；W代表氫，或在Q代表苯基時，116也可以是連接至所述苯環(huán)的C2.6烷二基而與和其連接的氮原子和所述苯環(huán)一起形成由三氟曱基取代的二氫吲哚基；r7和rq各自獨立地代表d-6烷基或C3—6環(huán)烷基；rii和r"各自獨立地代表氬或Cw烷基；R"和R"各自獨立地代表氫或C^烷基；或R"和R"與和其連接的氮原子一起形成吡咯烷基；Het和HeP各自獨立地代表任選由d.6烷基取代的嚅唑基；Het2代表四氫呋喃基；Het"代表喁唑基；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中Z是由羥基、RiR2N-C(K))-、R3-C(0)-NR4-取代的d—6烷基；Q是苯基、吡啶基或苯并間二氧雜環(huán)戊烯基；其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自卣素、d-6烷基、CV6烷基-0-、多鹵代d—6烷基、多面代d.6烷基-0-和單或二(d—6烷基)氨基的取代基取代；L是苯基、吡啶基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、2,3-二氫吡咯并吡。定基、呋喃并吡啶基、苯并二嗝烷基、二氫呋喃并吡咬基、7-氮雜二氫吲哚基或3，4-二氫-2H-l,4-苯并喁嗪基；其中各基團(tuán)任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自卣素、d-6烷基、C^烷基-0-、H0-CL6烷基-、單或二(Cw烷基)氨基、C3-6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-NH-、C^環(huán)烷基-d-6烷基-NH-和d-6烷基-0-C"6烷基匿；W和R各自獨立地代表氫、d—6烷基或(:3-6環(huán)烷基；R代表d.6烷基；R4代表氫或d.6烷基；W代表氫；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中Z是羥基C2.3烷基或RiR2N-C—0)-d.3烷基；Q是苯基或吡啶基；其中各基團(tuán)任選被一個、二個或三個各自獨立地選自鹵素、d-6烷基、d-6烷基-0-、多鹵代d.6烷基、多鹵代d-6烷基-O-、和單或二(d.6烷基)氨基、或2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯_5_基的取代基取代；L是苯基、吡啶基、二氫吲哚基、2，3-二氫吡咯并吡啶基、苯并二喝烷基、二氫呋喃并吡啶基、7-氮雜二氫吲哚基或3,4-二氫-2H-l，4-苯并哺溱基；其中各基團(tuán)任選被一個或二個或更多個取代基取代，各取代基獨立地選自氟、氯、d.2烷基、Cw烷基-0-、單或二(CL2烷基)-氨基、環(huán)丙基、環(huán)丙基-NH-、環(huán)丙基曱基-NH-和曱基-O-甲基-;W和W各自獨立地代表氫、Cw烷基或C3—5環(huán)烷基；W代表氫；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z選自羥乙基；2-羥丙基；異丙基甲基-NH-C(二O)-;曱基-NH-C(-O)-曱基；乙基-NH-C(K))-甲基；二曱氨基-C(二O)-乙基-;外匕咯烷基-C(O)-乙基-;異丙氨基-C(O)-曱基-;和異喝唑羧酰胺-丙基，其中所述異嚅唑環(huán)任選被曱基取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是2,2-二氟-1,3苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L選自苯基、吡啶基或1,4-苯并二哺烷基；其中所述L任選被一個或多個曱基或乙氨基取代基取代。8.式(I)的化合物，包括其所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其選自-(S)-5-[2-(乙氨基)-4-吡啶基]-cc-甲基-3-[(3，4，5-三氟苯基)氨基]-lH-l,2,4-三唑-l-乙醇；-3-[(2,2-二氟-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]-N,N-二曱基-5-(4-吡。定基)-111-1,2,4-三唑-1-丙酰胺;-3-[(2，2-二氟-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]-N-乙基-5-(2-曱基-4-p比啶基)-lH-l，2，4-三唑-l-乙酰胺；-3-[(2，2-二氟-l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]-N,N-二曱基-5-(2-曱基-4-他啶基)-111-1,2,4-三唑-1-丙酰胺；-N-(環(huán)丙基曱基)-3-[(2，2-二氟-l，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)氨基]-5-(2-曱基-4-p比啶基)-lH-l,2,4-三唑-l-乙酰胺；-5-(2,3-二氫-l，4-苯并二氧芑-6-基)-N-甲基-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-1H-l，2，4-三唑-l-乙酰胺；-5-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧芑-6-基)-N-(l-曱基乙基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-1H-l,2，4-三唑-l-乙酰胺，-5-(4-吡啶基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-111-1，2，4-三唑-1-乙醇，-5-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-3-[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1,2,4-三唑-1-乙醇，-5-(2-氯-4-吡啶基)-3-[[3_(三氟甲基)苯基]氨基]-1H-1,2，4匿三峻-l-乙醇，-N,N-二曱基-5-(4-吡啶基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-111-1，2,4-三唑-l-丙酰胺，-5-(2,3-二氫-l,4-苯并二氧芑-6-基)-N，N-二曱基-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-lH-l,2，4-三唑-l-丙酰胺；-5-曱基-N-[3-[5-(4-他啶基)-3-[[3-(三氟曱基)苯基]氨基]-lH-l,2,4-三唑-l-基]丙基]-3-異嗜唑曱酰胺，其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、溶劑化物或季胺。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，作為藥劑使用。10.—種化合物用來制造用于防止或治療或預(yù)防精神性疾病、智力受損障礙或其中a7煙堿受體的調(diào)節(jié)是有利的疾病或病情的藥物的用途，其中所述化合物是根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，包括化合物N-(2-甲氧基苯基)-l-曱基-5-(2,4-二氯苯基)-lH-l,2,4-三唑-3-胺。11.一種醫(yī)藥組合物，其包括藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，包括化合物N-(2-曱氧基苯基)-l-曱基-5-(2，4-二氯苯基)-lH-l,2，4-三唑-3-胺。12.—種用于制備根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物的方法，其特征在于將藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，包括化合物N-(2-曱氧基苯基)-l-曱基-5-(2，4-二氯苯基)-lH-l,2,4-三唑-3-胺，密切混合。13.—種產(chǎn)品，其包括(a)式(I)的化合物，和(b)a7煙堿受體激動劑，作為組合的制劑用于同時、分開或相繼使用以預(yù)防或治療其中a7煙堿受體的調(diào)節(jié)是有利的疾病。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的3-苯胺-5-芳基衍生物及其類似物或藥學(xué)上可接受的鹽類，其制備方法，含它們的醫(yī)藥組合物及其在醫(yī)療中的用途。本發(fā)明特別地涉及煙堿乙酰膽堿受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，此正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有能力增加煙堿受體激動劑的功效。文檔編號C07D401/04GK101472911SQ200780022922公開日2009年7月1日申請日期2007年4月19日優(yōu)先權(quán)日2006年4月19日發(fā)明者A·S·J·萊薩格,F·A·M·范登基巴斯,G·J·麥克唐納,J·E·S·杜菲,J·W·J·F·圖林,M·F·L·德布魯恩,T·丁克洛,Y·E·M·范魯斯布羅克,偉莊申請人:詹森藥業(yè)有限公司