專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的羥基乙?；哙罕交鶉f唑烷酮的酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了取代的羥基乙?；哙罕交鶉f唑烷酮的羧酸酯和磷酸酯。該化合物及其鹽為水溶性的，因此它們特別適用于靜脈內(nèi)及口服給藥以治療微生物感染。該化合物可有效地對(duì)抗某些人和獸醫(yī)學(xué)致病原，包括多重耐藥的葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌，以及厭氧菌如類(lèi)桿菌類(lèi)和梭狀芽胞桿菌類(lèi)，和抗酸菌如結(jié)核分支桿菌。該化合物是特別有用的，因?yàn)樗捎行У貙?duì)抗最后一種菌，該菌已知與人類(lèi)AIDS感染有關(guān)。
背景技術(shù)：
美國(guó)專(zhuān)利5,164,510以及相關(guān)的5,225, 565和5,182,403公開(kāi)了用作抗菌劑的5’-二氫吲哚基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮、3-(稠環(huán)取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮和3-(氮取代的)苯基-5β-酰氨基甲基噁唑烷酮。
PCT/US93/03570公開(kāi)了與本發(fā)明化合物相似的羥基乙?；┍交鶉f唑烷酮，只是本發(fā)明化合物由羧酸及磷酸酯取代(即，R為-C(O)-R1，-PO3＝或-P(O)(OH)2)并且是水溶性的。
公開(kāi)了各種噁唑烷酮的其他參考文獻(xiàn)包括美國(guó)專(zhuān)利4,801,600；4,921,869；Gregory W.A.，et al.，J.Med.Chem.，32，1673-81(1989)；Gregory W.A.，et al.，J.Med.Chem.，33，2569-78(1990)；Wang C.，et al.，Tetrahedron，45，1323-26(1989)；以及Brittelli，et al.，J.Med.Chem.，35，1156(1992)。
歐洲專(zhuān)利公開(kāi)申請(qǐng)352,781公開(kāi)了苯基和吡啶基取代的苯基惡唑烷酮。
歐洲專(zhuān)利公開(kāi)申請(qǐng)316,594公開(kāi)了3-取代的苯乙烯基惡唑烷酮。
歐洲專(zhuān)利公開(kāi)申請(qǐng)312,000公開(kāi)了苯甲基和吡啶基甲基取代的苯基惡唑烷酮。
本發(fā)明概述一方面，本發(fā)明為結(jié)構(gòu)式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為-C(O)-R1，-PO3＝或-P(O)(OH)2；R1為C1-6烷基，-N(R4)2，C1-6烷基-N(R4)2，-苯基-N(R4)2，-苯基NHC(O)CH2NH2，-C2H4-嗎啉基，吡啶基，C1-6烷基-OH，C1-6烷基-OCH3，C1-6烷基C(O)CH3，-O-C1-6烷基-OCH3，C0-3烷基-哌嗪基(可由C1-3烷基取代)，咪唑基，C1-6烷基-COOH，-C(CH2OH)2CH3；R2和R3獨(dú)立地選自氫或F，只是R2和R3中至少有一個(gè)是F；R4獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R為-C(O)-R1，而R1為-CH3、-CH2N(CH3)2、-C2H4-嗎啉基或-CH2OH。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為在噁唑烷酮環(huán)C5位具有S-構(gòu)型的旋光純對(duì)映體。
進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R2和R3之一為F，而另一個(gè)為氫。
另一方面，本發(fā)明公開(kāi)了一種治療溫血?jiǎng)游镂⑸锔腥镜姆椒?，該方法包括?duì)需要治療的溫血?jiǎng)游锸褂糜行Я康纳鲜鍪絀化合物。優(yōu)選地，該化合物的用量為從約0.1到約100mg/kg體重/天，更優(yōu)選從約3.0到約50mg/kg體重/天。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明公開(kāi)了定義如上的結(jié)構(gòu)式I表示的取代的-羥基乙酰基哌嗪基苯基噁唑烷酮的羧酸和磷酸酯。該化合物可用作抗微生物劑，可有效地對(duì)抗某些人和獸醫(yī)學(xué)致病原，包括多重耐藥的葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌，以及厭氧菌如類(lèi)桿菌類(lèi)和梭狀芽胞桿菌類(lèi)，和抗酸菌如結(jié)核分支桿菌。該化合物被設(shè)計(jì)成水溶性的，以使它們可以靜脈內(nèi)或口服的方式使用。
關(guān)于上述定義，C1-6烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其異構(gòu)形式。
藥學(xué)上可接受的鹽指有助于本發(fā)明化合物給藥的鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、富馬酸鹽、鈉鹽或鉀鹽、銨鹽等。這些鹽可以為其水合物形式。
該系列中最優(yōu)選的化合物應(yīng)以其噁唑烷酮環(huán)C5位具有(S)-構(gòu)型的旋光純對(duì)映體的形式而被制備。更優(yōu)選地，該化合物的R2和R3中僅有一個(gè)為氟。本發(fā)明化合物的水溶性大于1mg/ml，更優(yōu)選大于4mg/ml。
旋光純的物質(zhì)既可通過(guò)一些不對(duì)稱(chēng)合成得到，也可選擇性地通過(guò)(例如)由中間體胺12(如實(shí)施例1中所述)與合適的光學(xué)活性酸如二苯甲?；剖峄?0-樟腦磺酸形成的鹽的選擇性結(jié)晶而由外消旋混合物拆分，接著用堿處理而得到旋光純的胺。
用過(guò)量的哌嗪處理商業(yè)上可獲得的二氟硝基苯可得到置換產(chǎn)物。用甲酸銨-Pd/C試劑體系或氫-Pd/C還原硝基得到苯胺衍生物。將該苯胺衍生物保護(hù)得到雙-(芐氧羰基)(CBZ)衍生物，將其在-78到-15℃用THF或乙醚中的nBuLi處理，然后加入丁酸縮水甘油酯，并將該混合物在20℃攪拌過(guò)夜，得到光學(xué)活性的5-(R)-羥基甲基噁唑烷酮。將5-(R)-羥基甲基噁唑烷酮在常規(guī)條件下甲磺?；玫郊谆撬狨?Mesylate)，將其用疊氮化鈉進(jìn)行溫和的置換，形成疊氮化物。在Pd/C存在下將該疊氮化物加氫還原成胺，可用乙酸酐和吡啶將該胺就地乙?；?，得到CBZ-保護(hù)的噁唑烷酮中間體，(S)-N-3-((3-氟-4-(4-(芐酯基)-1-哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺。更優(yōu)選地，氨甲基噁唑烷酮制備如下用苯鄰二甲酰亞胺基鉀置換甲磺酸酯得到苯鄰二甲酰亞胺，用含水甲胺處理該苯鄰二甲酰亞胺得到該胺。
用Pd/C和氫將N-芐酯基脫保護(hù)，得到類(lèi)似物制備的關(guān)鍵中間體，(S)-N-3-((3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺(22)。
這些化合物經(jīng)腸胃外、皮膚表面及口服給藥，可治療人及其他溫血?jiǎng)游锏奈⑸锔腥尽?br> 通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)及常規(guī)的技術(shù)將本發(fā)明式I化合物與藥學(xué)上可接受的固體或液體載體以及(任意地)與藥學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑混合可制備本發(fā)明的藥物組合物。固體形式的組合物包括粉末、片劑、可分散顆柱劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。固體載體可為至少一種也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、加溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和色膠劑的物質(zhì)。惰性固體載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維素、低溶點(diǎn)蠟、可可脂等。液體形式組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，將本發(fā)明化合物溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇體系可得到溶液，其中可任選地含有合適的常用著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
優(yōu)選地，使用常規(guī)技術(shù)得到含有效或適當(dāng)量的活性組分、即本發(fā)明式I化合物的單劑量形式的藥物組合物。
活性組分、即本發(fā)明式I化合物在藥物組合物及其單劑量形式中的量可根據(jù)特定的用途、特定的化合物的效力、使用的濃度而有很大的不同或可被大范圍地調(diào)節(jié)。通常，活性化合物的量在組合物的0.5％到90％重量的范圍內(nèi)。
在處理或消除溫血?jiǎng)游锏募?xì)菌感染的治療中，該化合物或其藥物組合物應(yīng)該以可在被處理的動(dòng)物體內(nèi)獲得并保持抗菌有效的濃度、即活性組分的量或血藥濃度的劑量口服和/或腸胃外給藥。通常，這樣的活性組分抗菌有效劑量在約0.1到約100、優(yōu)選約3.0到約50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。顯然，該劑量可根據(jù)所治療的對(duì)象、被處理的細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度以及所使用的特定化合物而有變化。而且，顯然，根據(jù)具體情況，所使用的首次劑量可被增加至較高的水平以迅速達(dá)到所需的血藥濃度，或者首次劑量可小于最佳劑量，并在治療過(guò)程中逐漸增加日劑量。如果需要，也可將日劑量分成多次給藥，例如每天二到四次。
本發(fā)明式I化合物可被腸胃外給藥、即通過(guò)注射，例如，通過(guò)靜脈內(nèi)注射或通過(guò)其他腸胃外途徑給藥。腸胃外給藥的藥物組合物通常應(yīng)含有溶于藥學(xué)上可接受的液體載體(如注射用水)藥學(xué)上可接受量的式I化合物的可溶性鹽(酸加成鹽或堿加成鹽)和可提供合適的(例如PH約為3-7的)緩沖的等滲溶液的緩沖液。合適的緩沖劑包括(例如但不限于)正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴(lài)氨酸和L(+)-精氨酸。通常將足夠量的式I化合物溶于這些載體中得到濃度范圍為約1mg/ml到約400mg/ml的可注射的藥學(xué)上可接受的溶液。所得到的液體藥物組合物以可獲得上述抗菌有效的劑量給藥。
由于其水溶性，本發(fā)明式I化合物有利于以固體及液體劑型口服給藥。
使用Murine Assav的方法試驗(yàn)體內(nèi)抗微生物的活性。將使用前剛剛軟化并懸浮在含4％啤酒酵母UC9213的腦心浸液中(金黃色葡萄球菌)或者懸浮在腦心浸液中(鏈球菌類(lèi))的細(xì)菌注射于數(shù)組雌性小鼠(每組六只18-20克重量的小鼠)的腹膜內(nèi)。注射后一小時(shí)和五小時(shí)時(shí)，通過(guò)插管法口服或皮下(“Subcut”)給藥，以每種藥六種劑量作抗菌處理。在六天內(nèi)每天觀察存活情況。使用幾元(Probit)分析計(jì)算基于死亡率的ED50值。將本發(fā)明化合物與作為對(duì)照的抗生素(萬(wàn)古霉素)比較。其數(shù)值如表1所示。
表1實(shí)施例化合物的體內(nèi)活性
表1中各實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)示于下表2中。
表
<p>實(shí)施例1(S)-3-(4-嗎啉基)丙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯在一個(gè)3升容量的3頸燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和氮?dú)馊肟诠?，在其中裝入45.789g(S)-N-〔〔3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺和1.3升CH2Cl。將混合物在冰浴中冷卻并在氮?dú)夥障录尤?8ml三乙胺，然后經(jīng)填加漏斗在35分鐘內(nèi)加入28ml芐氧基乙酰氯，撤去冰浴。1.5小時(shí)后，加入500ml水。將液層分離，異將有機(jī)相用500ml水洗滌。將水層用二氯甲烷萃取，并將合并的有機(jī)相干燥，濃縮，得到沉淀產(chǎn)物。將其收集，過(guò)濾并用二氯甲烷洗滌，得到57.48g純的(S)-N-〔〔3-氟-4-(4-(芐氧乙酰基)-1-哌嗪基)苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺。
在一個(gè)5L燒瓶中裝入29.04g該產(chǎn)物和2L33％二氯甲烷/甲醇(v/v)，抽真空，填充氮?dú)?。?.1g 10％鈀/碳以在50ml二氯甲烷/甲醇(1∶2，v/v)中的漿狀物的形式加入，并將燒瓶抽真空填充氮?dú)?，然后再抽真空并再填充氫氣。將反?yīng)混合物攪拌過(guò)夜，將燒瓶抽真空并填充氮?dú)?，將該混合物用硅藻土過(guò)濾，將濾餅用33％二氯甲烷/甲醇(v/v)洗滌，濃縮，得到白色固體。將該固體通過(guò)柱色譜法(在氯仿中填充硅膠)純化，用3-11％甲醇/氯仿梯度洗脫，得到白色泡沫狀固體。將該固體置于10％甲醇/乙酸乙酯中，濃縮至干數(shù)次，得到無(wú)定形白色固體-20.448g(86.5％)(S)-N-〔〔〔3-氟-4-(4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺，mp176-177℃，(下文中稱(chēng)為“中間體”)。
將421mg(1.07mmol)中間體溶于21ml吡啶中。在該溶液中加入13mgDMAP、268mg(2.14mmol)3-嗎啉丙酸和411mg(2.14mmol)1-乙基-3-(3二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。將反應(yīng)物在室溫在N2氣氛下攪拌15小時(shí)。之后，反應(yīng)已完全，將反應(yīng)物真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法(30g硅膠，用0.5-4％MeOH/CHCl3洗脫)將粗產(chǎn)物純化兩次。濃縮純產(chǎn)物級(jí)分后，得到372mg(65％)玻璃狀標(biāo)題化合物白色固體。mp87-90℃。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為36mg/ml。
實(shí)施例2(S)-煙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯。
將251mg(0.637mmol)實(shí)施例1得到的中間體、258mg(1.35mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亞胺、169mg(1.37mmol)煙酸和催化量的4-二甲氨基吡啶在5.0ml吡啶中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。之后，將混合物在真空下濃縮并將得到的粗產(chǎn)物置于二氯甲烷中，裝入23.5cm×2.5cm 40-63μ硅膠柱中。將柱子用乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯、10％甲醇/乙酸乙酯和20％甲醇/乙酸乙酯(各250ml)洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合得到300mg(94％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體。此固體在80-85℃變成玻璃狀油，在173-175℃熔化。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為0.3mg/ml，但成鹽后將有更高的溶解度。
實(shí)施例3煙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-6按照與實(shí)施2相同的步驟，由(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-羥基乙酰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(制備在實(shí)施例15中描述，以77％的收率制得標(biāo)題化合物(mp＝213-214℃)。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為0.05mg/ml，但成鹽后會(huì)有更高的溶解度。
實(shí)施例4(S)-1H-咪唑-1-甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將246mg(0.624mmol)實(shí)施例1中得到的中間體和304mg(1.875mmol)羰基二咪唑在10ml四氫呋喃中的混合物攪拌過(guò)夜。將形成的沉淀從溶液中濾出，洗滌、干燥，得到251mg(82％收率)的標(biāo)題化合物(mp＝188-189℃)。水中溶解度(pH7，磷酸鹽緩沖液)為1.4mg/ml。
實(shí)施例5(S)-1H-咪唑-1-甲酸2-〔4-〔-4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯按照與實(shí)施例4相同的步驟，由(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基乙酰胺(制備過(guò)程在實(shí)施例15中描述)以82％的收率制得標(biāo)題化合物(mp＝199-200℃)。
實(shí)施例6(S)-碳酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯/2-甲氧乙基酯向175mg(0.444mmol)實(shí)施例1中得到的中間體在5.0ml二氯甲烷中的溶液中，在0℃、氮?dú)夥障录尤?.25ml(1.79mmol)三乙胺，接著加入129mg(0.931mmol)氯甲酸2-甲氧乙基酯溶于0.5ml二氯甲烷形成的溶液。隔夜將此混合物緩慢升至室溫。攪拌過(guò)夜后，加入5ml 1N HCl，將形成的溶劑層分離。將水層用二氯甲烷萃取(2×5ml)。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后濃縮成油狀物。將此粗產(chǎn)物裝入24cm×2.5cm 40-63μ硅膠柱中，用乙酸乙酯(300ml)、5％甲醇/乙酸乙酯、10％甲醇/乙酸乙酯、15％甲醇/乙酸乙酯和20％乙醇乙酯(各250ml)洗脫。將適當(dāng)級(jí)分合并，得到170mg(77％收率)標(biāo)題化合物，它為泡沫狀白色固體。部分固體在沸乙酸乙酯中結(jié)晶，得到65mg(65％收率)的標(biāo)題化合物固體結(jié)晶(mp＝149-151℃)。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為2.9mg/ml。
實(shí)施例7(S)-4-二甲氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將251mg(0.637mmol)實(shí)施例1中得到的中間體、181mg(0.944mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、181mg(1.10mmol)4-二甲基氨基苯甲酸和催化量的4-二甲氨基吡啶在3.0ml吡啶中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。之后，再加入151mg(0.914mmol)4-二甲氨基苯甲酸，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。之后，再加入89mg(0.464mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺。將此混合物在室溫下攪拌5天，然后在50℃油浴中溫?zé)?小時(shí)。然后將此反應(yīng)不完全的混合物在真空下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物置于二氯甲烷中，并裝入24cm×2.5cm 40-63μ硅膠柱中，將此柱用乙酸乙酯(250ml)、10％甲醇/乙酸乙酯(500ml)、15％甲醇/乙酸乙酯(250ml)和20％甲醇/乙酸乙酯(500ml)洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，得到95mg(41％)白色固體，將其在乙酸乙酯中研制，得到75mg(32％)標(biāo)題化合物，它為白色固體(mp＝210-211℃)。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為0.01mg/ml，但它的鹽會(huì)有更高的水中溶解度。
實(shí)施例8(S)-4-二甲氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯按照實(shí)施例7的步驟，由(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(制備于實(shí)施例15中描述)以59％的收率得到標(biāo)題化合物(mp＝199-202℃)。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為0.01mg/ml，但成鹽后有更高的水中溶解度。
實(shí)施例9(S)-N，N-二甲基-甘氨酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將實(shí)施例1中得到的中間體(250mg，0.634mmol)溶于8ml無(wú)水吡啶中，然后加入乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(243mg，1.27mmol)、DMAP(16mg，0.127mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(131mg，1.27mmol)。將此混合物在氮?dú)夥障略谑覝財(cái)嚢?8小時(shí)。然后在減壓條件下將溶劑除去，得到膠狀殘余物。將殘余物溶于CH2Cl2，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相分離并用無(wú)水Na2SO4干燥，將溶液過(guò)濾并濃縮，得到一固體，在CH2Cl2/Et2O中重結(jié)晶使其純化，分離得到220mg標(biāo)題化合物，為白色固體。mp＝158-159℃。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為150mg/ml。
實(shí)施例10(S)-N，N-二甲基甘氨酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯此物質(zhì)用與實(shí)施例9相同的方法制備，但原料為(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(制備在實(shí)施例15中描述)，mp＝171-172℃。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為4.2mg/ml。
實(shí)施例11(S)-3-(二甲氨基)丙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將3-(二甲氨基)丙酸甲酯12.0g，15.2mmol)用NaOH(18.2mmol，1.ON溶液)回流處理2小時(shí)，使其水解成為酸。將此溶液用冰浴冷卻到0℃，并且用1.0N HCl(18.2mmol)處理。將此溶液凍干成為蠟狀固體，無(wú)需任何純化將在以后使用。
將實(shí)施例1得到的中間體(400mg，1.02mmol)溶解于10ml無(wú)水吡啶中，將此溶液用3-(二甲氨基)丙酸(粗料，239mg，2.04mmol)、乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(391mg，2.04mmol)和DMAP(25mg，0.204mmol)處理。此混合物在室溫、氮?dú)夥障聰嚢?.5天。之后將此反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到固體狀殘余物，將此殘余物混入CH2Cl2中，形成淤漿狀物，然后用水和鹽水洗滌。將澄清的油相分離，并用無(wú)水Na2SO4干燥，將此無(wú)水溶液過(guò)濾，濃縮至膠狀，用CH2Cl2/Et2O重結(jié)晶純化，分離出296mg預(yù)期產(chǎn)物，它為暗白色固體。mp＝136-137℃。
實(shí)施例12(S)-4-(二甲氨基)丁酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將實(shí)施例1中得到的中間體(400mg，1.01mmol)溶于10ml無(wú)水吡啶中，此溶液用4-(二甲氨基)丁酸鹽酸鹽(341mg，2.03mmol)、乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(389mg、2.03mmol)和DMAP(248mg，2.03mmol)處理。將此混合物在室溫、N2下攪拌40小時(shí)，之后將反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮，得到膠狀殘余物。將此殘余物溶于CH2Cl2中，隨后用水和鹽水洗滌。分離油相，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到玻璃狀殘余物，于CH2Cl2/Et2O中重結(jié)晶純化。分離得到178mg預(yù)期產(chǎn)物，它為白色固體。mp＝69-71℃。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為34.6mg/ml。
實(shí)施例13(S)-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氨代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將實(shí)施例1中得到的中間體(400mg，1.01mmol)溶于12ml無(wú)水CH2Cl2中，并將此溶液在冰浴中冷卻到0℃。然后加入無(wú)水吡啶(92mg，1.16mmol)，接著用注射器滴加入氯乙酰氯(131mg，1.16mmol)。30分鐘后，將混合物加熱到微沸回流1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，加入分液漏斗中，同時(shí)加入CH2Cl2。將溶液用1％鹽酸、水和鹽水洗滌。將有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾并濃縮成為泡沫狀物體，通過(guò)在CH2Cl2/Et2O中重結(jié)晶來(lái)純化。分離得到407mg中間體的氯乙酸酯，mp＝173-174℃。
將此氯乙酸酯中間體(303mg，0.643mmol)溶解于7ml無(wú)水CH3CN中，并將此溶液在冰浴中冷卻到0℃。然后加入N-甲基哌嗪(258mg，2.57mmol)，并將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，接著在室溫溫?zé)?小時(shí)，之后，TLC檢測(cè)顯示起始物已耗盡。將反應(yīng)混合物加入分液漏斗中，同時(shí)加入CH2Cl2。將此溶液用水和鹽水洗滌，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾并濃縮，得到玻璃狀殘余物，通過(guò)在CH2Cl2/Et2O中重結(jié)晶來(lái)純化。分離得到198mg期望產(chǎn)物，它為白色固體。mp＝128-129℃，水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為79.1mg/ml。
實(shí)施例14(S)-乙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯將二氟哌嗪噁唑烷酮的三氟乙酸鹽(在實(shí)施例15中制備)(0.454g，0.969mmol)和碳酸鉀10.159g，2.27mmol)溶于3ml二氯甲烷中制成溶液，將此溶液在氮?dú)夥障吕鋮s到0℃。然后用注射器在3分鐘內(nèi)滴加入乙酸基乙酰氯(0.125ml，1.16mmol)。將此溶液逐漸升至室溫，并攪拌48小時(shí)。由于存在有殘余的起始物，因而再加入乙酰氧基乙酰氯(0.1ml，0.93mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸餾，得到0.371g粗產(chǎn)物，然后在硅膠柱上純化(40-63μ，2.5×24cm，用5％甲醇/乙酸乙酯裝柱并洗脫，收集15ml級(jí)分)，得到0.107g(24％)預(yù)期產(chǎn)物，它為白色固體，mp193-195℃，同時(shí)得到0.096g(28％收率)二氟哌嗪噁唑烷酮游離堿。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為1.6mg/ml。
實(shí)施例15(S)-琥珀酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基單酯第1部分表示本發(fā)明的二氟代中間體的制備步驟。
第一部分(a)三氟甲磺酸2，6-二氟-4-硝基苯酯。
將2，6-二氟-4-硝基苯酚(31.55g，180.19mmol)同CH2Cl2(300ml)和吡啶(29.15ml，360.38mmol)合并，將得到的漿狀物在冰浴中冷卻到0℃，然后在45分鐘內(nèi)滴加入三氟甲磺酸酐(31.8ml，189.2mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌2小時(shí)，然后放入冰箱(5℃)過(guò)夜。用TLC(15％EtOAc/己烷，UV短波)測(cè)定反應(yīng)完全后，將混合物在減壓下濃縮，然后用H2O(50ml)和EtOAc(50ml)處理。再將此混合物用EtOAc(100ml)移至分液漏斗中，然后用1NHCl洗滌直至洗出液為酸性(2×100ml)。將水相用EtOAc(2×200ml)反萃取。將EtOAc萃取液合并，然后再用1NHCl(400ml)洗滌，再用鹽水洗滌1次(400ml)。將有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到54.092g金紅色油狀物。雖然該油狀物用NMR檢測(cè)時(shí)是純的，但仍將其與另外兩次操作的粗產(chǎn)物合并，將其用以5％EtOAc填充的硅膠(550g)色譜提純，用5％EtOAc和10％EtOAc各2L洗脫，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物，總收率為95％，HRM5(M+)(C7H2F5NO5S)計(jì)算值306.9574，實(shí)測(cè)值306.9590。(b)1-(叔丁氧基羰基)-4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌嗪將三氟甲磺酸2，6-二氟-4-硝基苯酯(55g，179mmol)溶于無(wú)水DMF中(275ml)，用1-(叔丁氧羰基)哌嗪(45.71g，250mmol)處理。得到的亮黃色溶液在加入N，N-二異丙基乙胺(47ml，269mmol)后變?yōu)榻埸S色。此反應(yīng)物在N2下加熱回流15小時(shí)。用TLC(30％EtOAc/己烷，UV短波)測(cè)定反應(yīng)完全后，將此混合物濃縮至干，并和另一反應(yīng)粗產(chǎn)物合并純化。將粗產(chǎn)物溶于熱CH2Cl2中(420ml，一些與 產(chǎn)物無(wú)關(guān)的物質(zhì)不溶解)然后在三個(gè)不同的柱子上用色譜法純化(2個(gè)柱子裝750g硅膠，用CH2Cl2裝180ml粗產(chǎn)物，并用1％，5％EtOAc/CH2Cl2各1L洗脫；另一個(gè)柱子用CH2Cl2填充250g硅膠，裝60ml化合物，并用2.5％和5％EtOAc/CH2Cl2洗脫)得到收率為87％的標(biāo)題化合物，它為桔黃色固體，HRM5(M+)(C15H19F2N3O4)計(jì)算值343.1343，實(shí)測(cè)值343.1358。(c)1-(叔丁氧基羰基)-4-〔2，6-二氟-4-(芐氧羰基)氨基苯基〕哌嗪在2L燒瓶中，將1-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)哌嗪(44.7g，130mmol)溶于20％THF/MeOH(600ml)中。在冰浴冷卻下，分批加入甲酸銨(41g，651mmol)，接著加入10％pd-C(1.12g，2.5重量％)。添加完畢后撤去冰浴，燒瓶微微變熱，黃色消失。1.5小時(shí)后用TLC(30％EtOAc/己烷，UV短波)測(cè)定反應(yīng)己完全。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾(用500ml MeOH洗滌濾餅)。將濾液減壓濃縮得到一固體，用1L EtOAc和500ml H2O處理。將液層分離，然后將有機(jī)層再用H2O(500ml)洗滌，再用鹽水(500ml)洗滌一次。將水相用EtOAc(2×300ml)反萃取。將合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾、濃縮得到黃色固體(40.8g)，將其在N2下立刻溶于無(wú)水DMF(500ml)中，并用(冰/MeOH浴)冷卻到-20℃。將此溶液用N，N-二甲基苯胺(20.6mL，163mmol)處理，接著滴加入氯甲酸芐酯(21.5mL，143mmol)。將冰浴消耗過(guò)夜。用TLC(30％EtOAc/己烷，UV短波)測(cè)定反應(yīng)己完全，然后將混合物濃縮成黃色油狀物，溶于1L EtOAc中，然后用H2O(500ml)和鹽水(500mL)洗滌。水相用EtOAc(2×300mL)反萃取。將合并的有機(jī)相萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾、濃縮，得到黃色油狀物。將粗產(chǎn)物在熱EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到39.11g(67％)標(biāo)題化合物，它為淺黃色結(jié)晶固體，mp171-172℃。(d)〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇將1-(叔丁氧基羰基)-4-(2，6-二氟-4-(芐氧基羰基)氨基苯基)哌嗪(14.05g，31mmol)溶于無(wú)水THF(150ml)中，然后冷卻至-78℃(干冰/丙酮)。然后向反應(yīng)物中在25分鐘內(nèi)滴加入n-BuLi(21.6mL，35mmol)。將反應(yīng)物在-78℃攪拌30分鐘，然后在7分鐘內(nèi)滴加入(R)-(-)-丁酸縮水甘油酯(4.89mL，35mmol)。將此反應(yīng)物在-78℃維持15分鐘，然后撤去冰浴。使反應(yīng)物緩慢溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。用TLC(5％MeOH/CHCl3，UV短波)測(cè)定反應(yīng)已完全。將反應(yīng)混合物用500mL CH2Cl2稀釋?zhuān)缓笥肏2O(3×300mL)和鹽水(300mL)洗滌。水相用CH2Cl2(3×400mL)反萃取。將合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到奶黃色固體。將粗產(chǎn)物在熱EtOAc/己烷中重結(jié)晶純化，得到11.063g(85％)標(biāo)題化合物，它為白色固體。mp164-166℃。(e)對(duì)甲苯磺酸〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕酯將〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(24.2g，59mmol)溶于吡啶中，并冷卻至0℃(冰浴)。加入新重結(jié)晶的對(duì)甲苯磺酰氯(13.4g，70mmol)，將反應(yīng)物在N2氣氛下在0℃攪拌2.5小時(shí)。然后塞好燒瓶，置于冰箱(5℃)中過(guò)夜，反應(yīng)混合物變成淡粉色漿狀物。用TLC測(cè)出顯示仍殘留有一些醇，在反應(yīng)物中再加入對(duì)甲苯磺酰氯(1.12g，5.85mmol)、催化劑4-(二甲氨基)吡啶和20mL無(wú)水CH2Cl2(以便于攪拌)。0℃下攪拌4小時(shí)后，用TLC(5％MeOH/CHCl3，UV短波)測(cè)出反應(yīng)己完全。將該混合物加到750ml冰水，通過(guò)抽吸過(guò)濾漏斗得到預(yù)期產(chǎn)物，用水(1L)和乙醚(500mL)洗滌，在真空下干燥后，得到29.921g(90％)標(biāo)題化合物，它為白色固體，mp150.5-151.5℃。
(f)甲磺酸〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕酯將〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲醇(3.831g，9.27mmol)溶于CH2Cl2(40mL)中，冷卻至0℃，并在N2氣氛下用三乙胺(1.74g，2.4ml，17.22mmol)處理。在1分鐘內(nèi)緩慢加入甲磺酰氯(1.48g，1mL，12.92mmol)。半小時(shí)后用TLC分析(2％丙酮/CH2Cl2)表明反應(yīng)己完全，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(200ml)稀釋?zhuān)盟?3×50mL)和鹽水(50ml)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，在真空下干燥，得到灰白色固體標(biāo)題化合物，HRMS(M+)(C20H27F2N3O7S)計(jì)算值491.1538，實(shí)測(cè)值491.1543。(g)〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕疊氮化物將對(duì)甲苯磺酸〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕酯(29.661g，52mmol)溶于無(wú)水DMF(125ML)中，然后在室溫下用固體NaN3(10.19g，156mmol)處理。將反應(yīng)物加熱到60℃計(jì)3小時(shí)，然后在N2氣氛下自然冷卻到室溫過(guò)夜，用TLC法(30％EtOAc/己烷，跑兩次，UV短波)測(cè)定到反應(yīng)己完全。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到乳白色固體。將此粗產(chǎn)物溶于600mL EtOAc中，然后用H2O(2×500mL)和鹽水(500mL)洗滌，水相再用EtOAc(2×400mL)反萃取，將合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，得到22.41g(91％)標(biāo)題化合物，它為淺黃色固體，mp115-117℃。
使用基本相同的條件，相應(yīng)的甲磺酸酯轉(zhuǎn)變成相同的疊氮化物。(h)N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺將〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕疊氮化物(22.4g，51mmol)溶于1L EtOAc中，然后在N2氣氛下脫氣3次。接著加入10％Pd-C(4.48g，20％重量)，換成H2(用氣球)前再脫氣三次(用N2)。3小時(shí)后，用TLC(20％MeOH/CHCl3，UV短波)測(cè)定反應(yīng)己完全。此時(shí)加入吡啶(8.26mL，102mmol)，隨后用醋酐(9.64mL，102mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用TLC(20Me OH/CHCl3/UV短波)測(cè)定反應(yīng)己完全。將該混合物用硅藻土過(guò)濾(濾餅用EtOAc500mL洗滌)，將濾液濃縮至近600mL，用H2O(2×500mL)和鹽水(500mL)洗滌。將水相用EtOAc(2×500mL)反萃取，將合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色固體。將此粗產(chǎn)物在熱CHCl3和己烷中重結(jié)晶，得到19.167g(83％)標(biāo)題二氟化合物，它為白色固體，mp177-179℃第二部分將(S)-N-〔〔3，〔3，5-二氟-4-〔4-(叔丁氧羰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(7.1g，15.6mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中，然后加入冷的三氟乙酸溶液(24mL)。將該反應(yīng)物在N2氣氛下在0℃攪拌15分鐘，然后撤去冰浴。在室溫下攪拌2小時(shí)后，用TLC(10％MeOH/CHCl3，UV短波)測(cè)得此反應(yīng)已完全。將此溶液在真空下蒸干，得到棕色膠質(zhì)固體。將此固體溶于30％H2O/丙酮中，然后分批加入NaHCO3(7.87g，93.7mmol)處理。將此反應(yīng)物在室溫下攪拌20分鐘，然后將此三氟乙酸酯用在4分鐘內(nèi)滴加的芐氧乙酰氯(3.70mL，23.4mmol)處理。將此反應(yīng)混合物在室溫下、在N2氣氛下攪拌過(guò)夜。將此反應(yīng)混合物用EtOAc(400mL)移至分液漏斗中，然后用水(3×250mL)、飽和NaHCO3(250mL)和鹽水(250mL)洗滌。水相用EtOAc和CH2Cl2反萃取，將有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾、濃縮，得到黃色固體。將此固體吸收于硅膠(25g)上，用硅膠色譜法(200g SG)純化。用溶于10％CH3CN/CHCl3中的1-4％的甲醇梯度來(lái)洗脫，得到5.85g(75％)(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(芐氧乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺，它為白色固體，熔點(diǎn)172-173℃。
隨后，將(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(芐氧乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(3.84g，7.6mmol)溶于熱10％EtOAc/MeOH(150mL)中。在N2氣氛下脫氣三次后，加入Pearlman催化劑(384mg，10％重量)。再將溶液脫氣，然后氫氣置換。將反應(yīng)液在室溫下攪拌4.5小時(shí)。此刻用TLC法(10％MeOH/CHCl3，UV短波)測(cè)定表明反應(yīng)已完全。將溶液用硅藻土過(guò)濾，用EtOAc(250ml)洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮，得到白色固體。將此產(chǎn)物以硅膠(150g)色譜法純化，以溶于10％CH3CN/CHCl3中的1-6、10％的甲醇梯度洗脫，得到3.078g(98％)(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺，它為白色固體，熔點(diǎn)160.5-162.5℃。
稱(chēng)取上述制備的產(chǎn)物(0.247g，0.599mmol)、琥珀酐(0.092g，0.919mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.024g，0.196mmol) 置于火焰烤干的燒瓶中。加入吡啶(10ml)，并將此溶液置于氮?dú)夥罩?，攪?4小時(shí)后反應(yīng)仍末完全，于是再加入琥珀酐(0.096g，0.959mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)，然后加熱回流35分鐘。將溶液通過(guò)球管到球管(bulb to bulb)的蒸餾得到粗產(chǎn)物，為膠狀油。向粗產(chǎn)物中加入水(35ml)和二氯甲烷(65ml)。將液層分離，將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(35ml)萃取。將水層用3M鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯3×35ml萃取。將有機(jī)層合并，用MgSO4干燥，蒸干，得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體(0.169g)，仍有微量琥珀酸雜染。由于收率低，所以將水層用飽和碳酸氫鈉堿化，用二氯甲烷(30ml)萃取。將水層再用3M鹽酸酸化，用乙酸乙酯(3×35ml)萃取。將有機(jī)相蒸干，得到0.161g白色固體，其中含有預(yù)期產(chǎn)物和乙酸以及琥珀酸。將第一批產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶得到0.120g(39％)白色固體，mp143-144℃。將第二批產(chǎn)物先經(jīng)過(guò)柱色譜法純化(硅膠，40×63μ，2ml移液吸管，用5％甲醇/乙酸乙酯裝柱，用乙酸乙酯、5％和20％甲醇/乙酸乙酯洗脫，收集2ml流出液)，然后在甲醇和氯仿中重結(jié)晶，得到另外0.078g(25％)預(yù)期產(chǎn)物，它為白色固體。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為12.3mg/ml。
實(shí)施例16(S)-琥珀酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基單酯，鈉鹽將實(shí)施例15的產(chǎn)物溶于1ml 0.14M碳酸氫鈉和5ml水中。然后將該溶液冷凍并涼干，得到0.032g(41％)白色膠狀預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例17(S)-琥珀酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基單酯將實(shí)施例1中得到的中間體(0.267g，0.677mmol)的吡啶溶液(5ml)、琥珀酐(0.075g，0.749mmol)和4-二甲氨基吡啶在氮?dú)夥障聰嚢?天。雖經(jīng)TLC法測(cè)試表明仍有噁唑烷存在，但將反應(yīng)物處理，在高真空中將吡啶蒸去，將殘余物置于乙酸乙酯(15ml)和飽和碳酸氫鈉(35ml)中。將液層分離，將水層用3M鹽酸酸化到PH為1，然后用乙酸乙酯(5×15ml)萃取。將萃取液合并，用MgSO4干燥，蒸干，得到0.135g微粉色固體。由于收率低，將水層再用乙酸乙酯(5×15ml)萃取，將萃取液用MgSO4干燥，蒸干，得到0.177g白色固體。將此兩種固體合并并進(jìn)行上述處理，以提純此物質(zhì)。即，將此固體溶于10ml飽和碳酸氫鈉和15ml乙酸乙酯中。將液層分離，將水相用3M鹽酸酸化，用乙酸乙酯(5×10ml)萃取。將有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸干，得到預(yù)期產(chǎn)物(0.130g，39％)，它為白色固體，mp67-70℃。水中溶解度(pH7，磷酸鹽緩沖液)為28mg/ml。
實(shí)施例18(S)-4-氧代-戊酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙酯稱(chēng)取(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(制備在實(shí)施例15中描述)(0.178g，0.432mmol)、乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.161g，0.839mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.007g，0.057mmol)，置于火焰干燥過(guò)的燒瓶中。加入吡啶(3mL)，然后將系統(tǒng)置于氮?dú)夥障?，加入乙酰丙?0.07ml，0.683mmol)。攪拌5天后，在高真空下蒸去吡啶，得到粗產(chǎn)物，它為黃色油。將該粗產(chǎn)物在高效硅膠柱上精制(硅膠，40×63μ，2ml移液吸管，用乙酸乙酯裝柱，用二氯甲烷、乙酸乙酯和5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，收集1ml流出液)。通過(guò)第二根柱子使質(zhì)量再提高(mp，硅膠，40×63μ，1.5×27cm，用乙酸乙酯填裝，用乙酸乙酯和5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，收集20ml流出液)，得到白色固體，仍輕微量雜質(zhì)。將此固體在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.152g(69％)預(yù)期產(chǎn)物，它為白色固體，mp130-133℃。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為1.2mg/ml。
實(shí)施例19(S)-4-氧代-戊酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基單酯稱(chēng)取實(shí)施例1中得到的中間體(0.100g，0.253mmol)、乙基-3-(3-二甲氨基)丙基碳化亞二胺鹽酸鹽(0.091g、0.475mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.005g，0.041mmol)，置于火焰干燥過(guò)的燒瓶中。加入吡啶(3ml)和乙酰丙酸(0.04ml，0.391mmol)，并將系統(tǒng)置于氮?dú)夥障隆嚢?天后，在高真空下將吡啶蒸去，將殘余物在硅膠柱上純化(40×63μ，1.5×25cm，用乙酰乙酯裝柱，用二氯甲烷和甲醇加料，用乙酸乙酯和5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，收集15ml流出液)，得到0.136g預(yù)期產(chǎn)物，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.074g(59％)預(yù)期產(chǎn)物，為白色固體，mp135.5-138℃。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為2.29mg/ml。
實(shí)施例20(S)-磷酸2-(4-(4-(5-((-乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯將實(shí)施例1中得到的中間體(200mg，0.51mmol)溶于無(wú)水乙腈(20mL)中，在氮?dú)夥障吕鋮s，用1H-四唑(Aldrich)處理并攪拌。在另一燒瓶中，將N，N-二乙基氨基磷酸二芐基酯(483mg，152mmol)溶于7ml無(wú)水乙腈中，并通過(guò)套管移至上述反應(yīng)混合物中，攪拌20小時(shí)。將燒瓶在冰浴中冷卻30分鐘，將混合物用間-氯過(guò)苯甲酸處理。5分鐘后，將冰浴撤去，將混合物攪拌1.5小時(shí)，之后將混合物冷卻到0℃，以15mg亞硫酸鈉于10mL PH7緩沖液中的溶液處理。將該混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟惋柡蛠喠蛩徕c溶液萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，在真空下濃縮，得到無(wú)色油狀物。將其用徑向展開(kāi)色譜法精制(以二氯甲烷-甲醇體系洗脫)，得到250mg(75％)中間體-磷酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯/二芐酯它為白包硬泡沫，TLC∶Rf＝0.51(20∶1二氯甲烷-甲醇)。高分辨質(zhì)譜(C32H36FN4O8P)計(jì)算值655.2333，實(shí)測(cè)值655.2347。
隨后，將上步得到的中間體(350mg，0.54mmol)溶于5mL甲醇中，形成透明的無(wú)色溶液，它含有少量不溶的無(wú)定形固體物。將此溶液在大氣壓下以100mg 10％鈀-碳和氫氣處理16小時(shí)。將此混合物用硅藻土過(guò)濾，用甲醇洗滌濾餅，在真空下濃縮，得到硬泡沫。將此產(chǎn)物用水溶解，過(guò)濾、凍干，得到白色固體，mp119-122℃，水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為25.7mg/ml。
實(shí)施例21(S)-4-氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將956mg(2.426mmol)實(shí)施例1中得到的中間體和0.7ml(5.03mmol)三乙胺于20ml二氯甲烷中形成混合物，一次加入固體狀553mg(2.980mmol)4-硝基苯甲酰氯。將此混合物在室溫下攪拌21.5小時(shí)。此刻加入10ml 1N HCl，并將液層分離。將水層用二氯甲烷(4×10mL)萃??；將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。將得到的泡沫狀固體置于二氯甲烷中，裝于24cm×2.5cm 40-63μ硅膠柱上，以乙酸乙酯(250ml)、10％甲醇/乙酸乙酯(250ml)、20％甲醇/乙酸乙酯(250ml)和10％甲醇/二氯甲烷(250ml)洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，得到1.082g 4-硝基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯(S)它為黃色固體，收率82％(mp＝222-224℃)。
隨后，將845mg(1.555mmol)此產(chǎn)物和460mg 10％鈀-碳置于100ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，在氫氣氛(從氣球)下攪拌2小時(shí)。然后將混合物用硅藻土過(guò)濾，將濾餅用70ml-甲醇/二氯甲烷(1∶1)洗滌。將濾液在真空中濃縮，得到765mg(96％粗收率)泡沫狀固體。將550mg此固體置于二氯甲烷中，并裝于9cm×2.5cm 70-230目硅膠柱上。用500mL 10％甲醇/乙酸乙酯洗脫。將合并級(jí)分部分濃縮后，有沉淀折出。用抽濾將沉淀收集，得到352mg白色固體。濃縮濾液再得到29mg此化合物。濃縮終濾液得到165mg標(biāo)題化合物，為玻璃狀固體。過(guò)硅膠柱共得到546mg標(biāo)題化合物(收率99％)，此白色固體在110℃-115℃變?yōu)椴Ａ罟腆w，在＞215℃時(shí)為自由流動(dòng)的液態(tài)。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為0.03mg/ml，成鹽后會(huì)更高。
實(shí)施例22(S)-2，2-二(羥甲基)丙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將183mg(0.46mmol)實(shí)施例1中得到的中間體和146mg(0.46mmol)2，2-二(芐氧甲基)丙酸于5mL吡啶中的溶液，在氮?dú)夥罩袛嚢柘录尤?8mg(0.51mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亞胺和57mg(0.46mmol)二甲氨基吡啶。72小時(shí)后，將溶劑在真空中蒸去，得到黃色油狀物。將其用硅膠色譜法純化(用二氯甲烷-甲醇體系洗脫)。此過(guò)程得到82mg(26％)白色硬泡沫固體。TLC∶Rf＝0.59(20∶1二氯甲烷-甲醇)在氮?dú)夥障?，將此產(chǎn)物160mg(0.23mmol)溶于7mL甲醇中，用50mg 10％鈀-碳和常壓氫氣處理。16小時(shí)后，將此混合物用硅藻土過(guò)濾，在真空中濃縮，得到無(wú)色油狀物。將此產(chǎn)物用徑向色譜法純化(以二氯甲烷-甲醇體系洗脫)，得到99mg(85％)預(yù)期產(chǎn)物，為白色硬泡沫固體。TLC∶Rf＝0.26(20∶1二氯甲烷-甲醇)水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為13mg/ml。
實(shí)施例23(S)-羥基乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯在0℃下，向200mg(0.508mmol)U-100592(實(shí)施例1)、149mg(1.47mmol，0.205mL)和5mL二氯甲烷混合物中滴加入芐氧基乙酰氯。將反應(yīng)物緩慢升至室溫。攪拌5小時(shí)后，加入5mL 1N HCl，將形成的液層分離。將水層用二氯甲烷(3×5mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后過(guò)濾、濃縮，得到白色固體。將此粗產(chǎn)物溶于少量二氯甲烷和甲醇中，裝于22cm×2.5cm 40-63μ的硅膠柱上。用乙酸乙酯、2％甲醇/乙酸乙酯、4％甲醇/乙酸乙酯、6％甲醇/乙酸乙酯、8％甲醇/乙酸乙酯和10％甲醇/乙酸乙酯(各250mL)洗脫。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，得到120mg(44％)芐氧基乙酸2-〔4-〔4-〔5(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯(S)；為白色固體(mp＝146-148℃)。
將此產(chǎn)物170mg(0.314mmol)、15mL甲醇、3mL二氯甲烷和100mg 10％鈀催化劑混合。將此反應(yīng)燒瓶用氫氣抽真空3次，并在氫氣下攪拌過(guò)夜。將此反應(yīng)物用濾器真空濾，除去鈀催化劑，濃縮，得到130mg(93％收率)標(biāo)題化合物(mp＝105-107℃)。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為4.2mg/ml。
實(shí)施例24羥基乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯按與實(shí)施例23相同的步驟，用(S)-N-〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(羥乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(制備在實(shí)施例15中描述)來(lái)制備芐氧乙酸2-〔4-〔4-〔5〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-惡唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯(S)，收率為62％(mp＝155-157℃)。按與實(shí)施例23相同的步驟，由芐氧基乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯(S)來(lái)制備標(biāo)題化合物，收率為76％(mp＝106-108℃)。
實(shí)施例25(S)-甲氧基乙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯將(S)-N-〔〔3-〔3-氟-4-〔4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰胺(263mg，0.67mmol)混入無(wú)水CH2Cl2(10mL)中，用冰浴冷卻到0℃，加入吡啶(0.216mL，2.67mmol)后溶液成均相。接著，加入甲氧基乙酰氯(0.064mL，0.69mmol)。將反應(yīng)物在0℃攪拌30分鐘后撤去冰浴。1小時(shí)后，用TLC法(10％MeOH/CHCl3，UV短波)測(cè)定表明反應(yīng)已完全。將反應(yīng)混合液用CH2Cl2(100mL)稀釋?zhuān)⒂?N HCl/鹽水(各50mL)、飽和NaHCO3/鹽水(各50mL)和鹽水(100mL)洗滌。將各水相再用CH2Cl2(2×25mL)反萃取。將有機(jī)層合并，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到桔黃色固體。此固體用硅膠(35g)色譜法純化(用在10％CH3CN/CHCl3中的1-5％MeOH梯度洗脫)，得到桔黃色固體。將后得到的固體溶于少量的CH2Cl2/MeOH中使其重結(jié)晶，然后用乙醚研制，得到158mg(51％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體，mp147-148℃，水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為6.4mg/ml。
實(shí)施例26(S)-3-(N-嗎啉基)丙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯將(S)-N-〔〔3-〔3，5-二氟-4-〔4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基〕苯基〕-2-氧代-5-噁唑烷基〕甲基〕乙酰氨(制備于實(shí)施例15中描述)250mg(0.607mmol)溶于10mL吡啶中。在該溶液中加入13mg DMAP/192mg(1.21mmol)3-(N-嗎啉基)丙酸和232mg(1.21mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。將此反應(yīng)在室溫、N2氣氛中攪拌15小時(shí)。這時(shí)反應(yīng)已完全，在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(10g硅膠，用1-4％MeOH/CHCl3洗脫)?；厥盏漠a(chǎn)物(367mg)含有少量脲類(lèi)副產(chǎn)物。將250mg此產(chǎn)物再通過(guò)徑向色譜法(用1-66％MeOH/CHCl3洗脫)純化。濃縮后，得到210mg分析純產(chǎn)物，為玻璃狀白色固體?；厥盏玫?92％)玻璃狀白色標(biāo)題化合物。mp139-142℃。
FTIR(mull)cm-13450(br)，1754，1665，1514，1450，1247，1120，1032，836.元素分析計(jì)算值C25H33F2N5O7·1/3H2OC，53.66；H，6.02；N，12.52.實(shí)測(cè)值C，53.66；H，6.01；N，12.55.水中溶解度(pH7，磷酸鹽緩沖液)8.2mg/ml.
MS(EI)m/z(rel.int.)553[M+](1)，478(7)，229(19)，158(17)，100(66)，56(53)，43(100).[α]＝-7°(c＝9.67，CHCl3).
實(shí)施例27(S)-(4-嗎啉基)乙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)-甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯將140mg(0.272mmol)U-103676于3mL無(wú)水乙腈中的溶液用52mg(0.598mmol)嗎啉攪拌處理18小時(shí)。將此混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笥盟腿?，得?灰白色固體。將此物質(zhì)用硅膠色譜法純化(用甲醇-二氯甲烷洗脫)，得到115mg(81％)預(yù)期產(chǎn)物，它為白色固體。TLC∶Rf＝0.33(20∶1二氯甲烷-甲醇)。高分辨質(zhì)譜(C24H32FN5O7)計(jì)算值521.2286，實(shí)測(cè)值521.2288。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為55.3mg/mL。
實(shí)施例28(S)-4-N-(N，N-二甲基甘氨?；?氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將204mg(0.398mmol)實(shí)施例21中得到的標(biāo)題化合物、催化量(＜10mg)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)、156mg(0.814mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺和147mg(1.05mmol)N，N-二甲基甘氨酸在2.5ml吡啶中混合，在室溫下攪拌過(guò)夜。將此混合物在真空下濃縮。將得到的粗產(chǎn)物用5ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml水處理，然后用二氯甲烷萃取(4×20ml)。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后用23cm×2.5cm，40-63μ硅膠柱純化(用5％甲醇/二氯甲烷(1L)洗脫)，得到175mg(74％)預(yù)期化合物，為泡沫狀固體。將來(lái)自不同份的泡沫狀固體用10％甲醇/乙酸乙酯研制，得到白色固體，mp＝180-182℃。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為0.09mg/ml，成鹽時(shí)會(huì)更高。
實(shí)施例29(S)-4-N-(甘氨?；?氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)-甲基-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯步驟1將100mg(0.195mmol)實(shí)施例21的標(biāo)題化合物、243mg(1.27mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺和269mg(1.29mmol)N-CBZ-甘氨酸的混合物于4.0mL吡啶中與催化量(＜10mg)4-二甲氨基吡啶(DMAP)在室溫下一起攪拌過(guò)夜。將此混合物在真空中濃縮，并將得到的粗產(chǎn)物于23cm×2.5cm，40-63μ硅膠柱純化(用甲醇∶二氯甲烷梯度(500ml 2.5％MeOH/CH2Cl2、500ML5％MeOH/CH2Cl2、500ML 10％MeOH/CH2Cl2)洗脫，得到135mg(99％)4-N-(N-芐氧羰基甘氨酰基)氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-惡唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯(S)為白色固體。元素分析計(jì)算值C，59.65；H，5.29；N，11.93。實(shí)測(cè)值C，59.73；H，5.35；N，11.54。
步驟2將此產(chǎn)物275mg(0.391mmol)和置于75ml甲醇和55ml二氯甲烷中的170mg 10％鈀-碳混合，在氫氣氛(氣球)下攪拌過(guò)夜。將此混合物用硅藻土過(guò)濾，濾液在真空中濃縮。在溫水浴中，將得到的固體用甲醇研制，然后冷卻，將固體抽濾收集，得到211mg(95％收率)預(yù)期產(chǎn)物，為灰白色固體(mp240℃，分解)。水中溶解度(PH7，磷酸鹽緩沖液)為9.8mg/ml。
實(shí)施例30(S)-乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯將519mg實(shí)施例1的中間體在2.5ml無(wú)水乙酐和10ml吡啶中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物在真空中濃縮，得到白色固體。將其用24.5×2.5cm，40-63μ硅膠柱純化，用500ml10％甲醇/乙酸乙酯和400ml 15％甲醇/乙酸乙酯洗脫(25ml級(jí)分)。將適當(dāng)?shù)募?jí)分合并，在真空下濃縮，得到540mg(94％)標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀固體。將此固體用15ml 10％甲醇/乙酸乙酯研制，抽濾收集固體，真空干燥，得到436mg(76％)標(biāo)題化合物，為白色細(xì)粉(mp＝199-201℃)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為-C(O)R1、-PO3＝或-P(O)(OH)2；R1為C1-6烷基、-N(R4)2、C1-6烷基-N(R4)2、-苯基-N(R4)2、-苯基-NHC(O)CH2NH2、-C2H4-嗎啉基、吡啶基、C1-6烷基-OH、C1-6烷基-OCH3、C1-6烷基C(O)CH3、-O-C1-6烷基-OCH3、C0-3烷基-哌嗪基(任選地由C1-3烷基取代)、咪唑基、C1-6烷基-COOH、-C(CH2OH)2CH3；R2和R3相互獨(dú)立地選自氫或F，只是R2或R3中至少有一個(gè)是F；R4相互獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R為-C(O)R1。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為-CH3、-CH2N(CH3)2、-C2H4-嗎啉基或-CH2OH。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R為-P(O)(OH)2。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R為-PO3＝。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為在噁唑烷酮環(huán)C5位具有S-構(gòu)型的旋光純的對(duì)映體。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3之一為F，而另一個(gè)為氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為1)3-(4-嗎啉基)丙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯，(S)；2)煙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)；3)煙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)；4)1H-咪唑-1-甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)；5)1H-咪唑-1-甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)；6)碳酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯/2-甲氧乙基酯，(S)；7)4-二甲氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；8)4-二甲氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；9)N，N-二甲基甘氨酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；10)N，N-二甲基甘氨酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；11)3-(二甲氨基)丙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；12)4-(二甲氨基)丁酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；13)(4-甲基-1-哌嗪基)乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；14)乙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯，(S)-；15)琥珀酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基單酯，(S)；16)琥珀酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基單酯，鈉鹽(S)；17)琥珀酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基單酯，(S)；18)4-氧代-戊酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯，(S)；19)4-氧代-戊酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基單酯，(S)；20)磷酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯，(S)；21)4-氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；22)2，2-雙(羥甲基)丙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；23)羥基乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)；24)羥基乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，6-二氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；25)甲氧基乙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯，(S)；26)3-(N-嗎啉基)丙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2，6-二氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯，(S)；27)(4-嗎啉基)乙酸2-(4-(4-(5-((乙酰氨基)甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基)-2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代乙基酯，(S)；28)4-N-(N，N-二甲基甘氨?；?氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；29)4-N-(甘氨酰基)氨基苯甲酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-；或30)乙酸2-〔4-〔4-〔5-〔(乙酰氨基)甲基〕-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2-氟苯基〕-1-哌嗪基〕-2-氧代乙基酯，(S)-。
9.式I化合物在治療溫血?jiǎng)游镂⑸锔腥局械挠猛尽?br> 10.權(quán)利要求9的用途，其中以從約0.1到約100mg/kg體重/天的有效量使用該化合物。
11.權(quán)利要求10的用途，其中以從約3.0到約50mg/kg體重/天的量使用該化合物。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為-C(O)-R
文檔編號(hào)C07D417/12GK1135752SQ94194241
公開(kāi)日1996年11月13日 申請(qǐng)日期1994年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月22日
發(fā)明者S·J·布里克納, M·R·巴爾巴奇恩, D·K·胡欽桑 申請(qǐng)人:厄普約翰公司