抗抑郁癥藥1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物合成領(lǐng)域。具體設(shè)及用于新型抗重度抑郁的藥物1-巧-(2, 4-甲 基苯基硫基）苯基]贓嗦的制備方法。
【背景技術(shù)】 W02] 1-[2-化4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VU是由丹麥靈北制藥公司 (Lun化eck)和日本武田制藥公司（Takeda化armaceutical)聯(lián)合研發(fā)的一種新型抗重 度抑郁癥藥物。2013年9月該藥獲得美國食品藥品管理局（FDA)的上市批準(zhǔn)，商品名為 Brintellix。
[0003] 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VI)為具有選擇性5-徑色胺重攝取抑 制劑、5-HT3A受體抑制劑、5-HT7受體抑制劑和部分5-HT1B受體激動劑多重作用的新型抗 抑郁藥物，與現(xiàn)有抗抑郁藥相比，具有更快的起效時間、更小的毒副作用和更好的抗抑郁活 性。
[0004] 目前，國內(nèi)外相關(guān)沃替西汀的合成主要有如下幾種： 陽0化]主要見于丹麥靈北制藥公司（Lumlbeck)的原研國際專利為W02003029232、 W02007144005、W02010094285。其主要的兩條合成路線如下所示：
[OOOAl
[0007] 第一條路線W原料A為起始原料與2,4-二甲基琉基苯反應(yīng)得到帶有保護(hù)基的 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦，再通過脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物（VI)。
[0008] 第二條路線W漠代苯硫酸度）為原料，與單取代保護(hù)的贓嗦反應(yīng)，再再通過脫保 護(hù)得到目標(biāo)化合物（VI)。
[0009] 上述兩種方法的明顯不足就是增加了贓嗦基的保護(hù)和脫保護(hù)的步驟來制備，操作 繁瑣，鈕催化偶聯(lián)收率不高且成本也高。深入分析該合成路線，無論是第一條路線或第二條 路線，原料A或原料B均非常見的化工原料，其制備過程分別存在雙面素與贓嗦仲胺基或琉 基的競爭副反應(yīng)，使其制備難度加大，且純度不高。
[0010] 原研專利W02007144005和W02013102573還公開了"一鍋煮"的方法制備得到 1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VI)
[0011]
[0012] 該方法雖然大大簡化了反應(yīng)步驟，但副反應(yīng)較多，純度不高，純化后處理復(fù)雜，且 用到用到價格昂貴的鈕催化劑，成本增加，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] Lumlbeck公司在中國公布專利CN1561336,合成路線如下：
[0014]
[0015] 該路線反應(yīng)步驟繁瑣，收率也不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處，研究設(shè)計一種原料廉價易得，操作 簡便，反應(yīng)收率高，經(jīng)濟(jì)環(huán)保的適合工業(yè)化的1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦 (VI)制備方法。
[0017] 本發(fā)明的制備方法如下：
[0018]
[0019] (A) W 2, 4-二甲基苯硫酪（I)為起始原料，與2-面代硝基苯（n)縮合生成 2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)，度)2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III) 經(jīng)還原得到2-化4-二甲基苯基硫烷基）苯胺（IV)，似再與雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽 (\
合環(huán)生成1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VI)。
[0020] 2-面代硝基苯（n)中面素 X為氣、氯、漠、艦。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的第一個實施方案，提供抗抑郁癥藥1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯 基]贓嗦（VI)的制備方法，該方法包括W下步驟：
[0022]
陽02引 （A) W2, 4-二甲基苯硫酪（I)為起始原料，與2-面代硝基苯（n)縮合生成2-(2， 4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)，
[0024] 度)2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）硝基苯（III)經(jīng)還原劑還原，得到2-(2,4-二甲 基苯基硫烷基）苯胺（IV)，和 陽0巧](02-(2,4-二甲基苯基硫烷基）苯胺（IV)再與雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（V)合 環(huán)生成1-巧-(2, 4-二甲基苯基硫基）苯基]贓嗦（VI)。
[0026] 運里，步驟（A)中"面代"的面素（即訝為氣、氯、漠、艦。
[0027] 優(yōu)選的是，步驟（A)的反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑和堿的存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，物料摩 爾比（I) : (II):堿：相轉(zhuǎn)移催化劑=1:1~2. 0:1~2. 0:0.0 l~0. 25,優(yōu)選為1:1. 05~ 1. 9:1. 05 ~1. 9:0. 015 ~0. 2,更優(yōu)選為 1:1. 08 ~1. 8:1. 08 ~1. 8:0. 02 ~0. 18,優(yōu)選為 1:1. 1 ~1. 7:1. 1 ~1. 7:0. 025 ~0. 16,更優(yōu)選 1:1. 1:1. 2:0. 05。
[0028] 此外，步驟（A)的反應(yīng)一般是在溶劑的存在下進(jìn)行。步驟（A)中所用溶劑是乙臘、 四氨巧喃、二甲基亞諷、N, N-二甲基甲酯胺、N, N-二甲基乙酷胺、甲苯；或者所用溶劑是水、 甲醇、乙醇、異丙醇中的任一種與乙臘、四氨巧喃、二甲基亞諷、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二 甲基乙酷胺、甲苯中的任一溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選是甲苯和水的混合溶劑，重量比甲苯： 水=1~3:1~3,更優(yōu)選1~2:1~2。
[0029] 優(yōu)選的是，步驟（A)的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度10~60°C，優(yōu)選20~50°C，更優(yōu)選 25~40°C ;反應(yīng)時間12~30h，優(yōu)選15-2化，優(yōu)選18~2地。
[0030] 另外，步驟（A)中所使用的堿優(yōu)選是氨氧化鐘、氨氧化鋼、甲醇鋼、甲醇鐘、乙醇鋼 或氨化鋼，優(yōu)選為氨氧化鐘或甲醇鋼。
[0031] 優(yōu)選的是，W上所述的相轉(zhuǎn)移催化劑例是選自下述物質(zhì)之中的一種或多種： 陽03引 a、聚酸類，例如：線性或鏈狀聚乙二醇：H(0C肥C肥)n冊，或，線性或鏈狀聚乙二 醇二烷基酸擊(0邸2邸2)。0私或，線性或鏈狀聚乙二醇單烷基酸出(0(：肥(：肥)110私其中1?= C1-C6 烷基，優(yōu)選，R = C2-C4 烷基；一般，n = 5-700,優(yōu)選 10-500,更優(yōu)選 15-300 ;
[0033] b、環(huán)狀冠酸類，例如：18冠 6、15冠5或環(huán)糊精；
[0034] C、季錠鹽類，例如：芐基=乙基氯化錠、四下基漠化錠、四下基氯化錠、四下基硫酸 氨錠、=辛基甲基氯化錠、十二烷基=甲基氯化錠或十四烷基=甲基氯化錠；
[0035] t叔胺類，例如=RsN,其中R = C1-C7烷基；例如=下胺、=丙基胺或=乙基胺；
[0036] e、季錠堿類，例如：R4N0H，其中R = C1-C7烷基、C4-C6環(huán)烷基、苯基或芐基；
[0037] f、季麟鹽類。
[0038] 優(yōu)選的是，在步驟度）的反應(yīng)中的還原劑是水合阱、鐵、鋒、錫、保險粉、氨氣、徑胺 或氨化鋼，優(yōu)選是水合阱。
[0039] 優(yōu)選的是，該步驟度）的反應(yīng)是在催化劑的存在下進(jìn)行，該催化劑為=氯化鐵/活 性炭、氯化錠、鹽酸或硫酸。更優(yōu)選的是，催化劑為活性炭和六水合=氯化鐵，其中物料摩爾 比中間體（III):活性炭：六水合S氯化鐵：還原劑（優(yōu)選水合阱）的摩爾比=1:1. 1~ 3:0. 05 ~0. 5:8 ~20,優(yōu)選為 1:1. 4 ~2. 6:0. 07 ~0. 4:10 ~18,優(yōu)選 1:1. 8 ~2. 2:0. 08 ~ 0. 3:11 ~15,優(yōu)選 1:2:0. 1:12。 W40] 優(yōu)選的是，步驟度）的反應(yīng)是在醇類溶劑（例如甲醇、乙醇）、臘類溶劑（例如乙 臘、丙臘）或酷胺類溶劑（N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二乙基甲酯胺等）中在回流下進(jìn)行。步 驟做的反應(yīng)通常進(jìn)行1~10小時，優(yōu)選3~8小時，更優(yōu)選4~6小時。
[0041] 此外，優(yōu)選的是，在步驟似的反應(yīng)中，中間體（IV):雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽（V) 的摩爾比=1:0. 8~2,優(yōu)選1:1. 0~1. 5,更優(yōu)選1:1. 1。
[0042] 一般，步驟（C)的反應(yīng)是在溶劑的存在下在回流下進(jìn)行。優(yōu)選的是，該溶劑為=乙 胺、N-甲基嗎啡嘟、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基化咯燒酬厘優(yōu)選為N，N-二異丙基乙胺， N-甲基化咯燒酬。步驟似的該反應(yīng)進(jìn)行5~15小時，優(yōu)選6~12小時，更優(yōu)選7~9小 時。
[0043] 本發(fā)明的制備方法原料低廉易得，工藝簡潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0044] 實施例1
[0045] 在比反應(yīng)瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化錠（4. Sg, 0. 015mol)，接著使用200血水溶解氨 氧化鐘（23g，0. 41 Imol)，并將其滴加至反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應(yīng)24小時。停止 反應(yīng)，加入IL乙酸乙醋和300mL水，分離有機(jī)相，水相用SOOmL乙酸乙醋萃取兩次，合并有 機(jī)相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產(chǎn)物， 使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（III) 74. 8g，產(chǎn)率85%。
[0046] 'HNMR (400MHz, CD3CI) 5 ：2. 18 (s, 3H), 2. 28 (s, 3H), 6. 60 (d, J = 8, 1H),7. 01(d, J =8, IH)，7. 04 ~7. 08 (m, 2H)，7. 15 (s, IH)，7. 20 (d, J = 8, IH)，8. 12 (d, J = 8, IH)。
[0047] 實施例2
[0048] 在比反應(yīng)瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氣硝基苯（11) 巧2. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化錠（4. Sg, 0. 015mol)，接著使用200血水溶解氨 氧化鐘（23g，0. 41 Imol)，并將其滴加至反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應(yīng)24小時。停止 反應(yīng)，加入IL乙酸乙醋和300血水，分離有機(jī)相，水相用500血乙酸乙醋萃取兩次，合并有 機(jī)相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產(chǎn)物， 使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（III) 76. 8g，產(chǎn)率87%。 W例實施例3
[0050] 在比反應(yīng)瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200mL甲苯，四下基漠化錠（11. Og, 0. 〇34mol)，接著使用200血水溶解 氨氧化鐘（23g, 0. 411mol)，并將其滴加至反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應(yīng)24小時。 停止反應(yīng)，加入IL乙酸乙醋和300血水，分離有機(jī)相，水相用500血乙酸乙醋萃取兩次，合 并有機(jī)相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產(chǎn) 物，使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（III) 74. 8g，產(chǎn)率85%。 W51] 實施例4
[0052] 在比反應(yīng)瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 化4. 2g，0. 409mol)，200血甲苯，四下基漠化錠（4. Sg, 0. 015mol)，接著使用200血水溶解氨 氧化鐘（23g，0. 41 Imol)，并將其滴加至反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應(yīng)24小時。停止 反應(yīng)，加入IL乙酸乙醋和300mL水，分離有機(jī)相，水相用SOOmL乙酸乙醋萃取兩次，合并有 機(jī)相并用IL飽和食鹽水洗涂一次，無水硫酸鋼干燥除水，旋蒸溶劑得淡黃色固體粗產(chǎn)物， 使用200mL無水乙醇洗涂得淡黃色針狀固體（111)75. 5g，產(chǎn)率85. 5%。 陽〇5引實施例5
[0054] 在比反應(yīng)瓶中加入2,4-二甲基苯硫酪（1)(47邑，0.341111〇1)，鄰氯硝基苯（11) 巧8. 9g，0. 375mol)，200血甲苯，四下基漠化錠（4. Sg, 0. 015mol)，接著使用200血水溶解 氨氧化鐘（28. 7g，0. 512mol)，并將其滴加至反應(yīng)瓶中，滴加完畢后，在40°C下反應(yīng)24小時。 停止反應(yīng)，加入IL乙