專利名稱：分離親油化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明的背景本發(fā)明涉及將親油化合物與其它親油化合物分離的方法。
脲(尿素)和親油化合物，如脂肪酸(或其衍生物，如其低級烷基酯)在某些條件下可形成固體脲包合配合物(參見綜述D.Swern，“Urea Complexes in Fatty Acids”，part III，ed.K.S.Markley，Interscience Publishers 1964)。這些配合物的穩(wěn)定性高度依賴于脂肪酸中的不飽和程度，飽和脂肪酸形成最穩(wěn)定的配合物，多不飽和脂肪酸形成的配合物最不穩(wěn)定。此外，穩(wěn)定性隨鏈長增加而增加，而脂肪酸鏈上有取代基時則穩(wěn)定性要降低。
脲結晶方法已經用來制備，例如在貴重的n-3多不飽和脂肪酸中富含的魚油乙酯的濃縮體。
結晶過程一般是將脂肪酸(或其衍生物)混合物溶于含適量脲的熱醇溶液中。將溶液冷卻，從而生成固體的脲配合物。然后通過過濾除去這些固體。將溶劑從母液蒸發(fā)后，得到富含如不飽和脂肪酸的部分。當此法用于脲結晶時，需要過濾大量脲配合物，還需要蒸發(fā)大量溶劑，以分離未配位的脂肪酸。此外，還未提出再生脲的簡單方法。
日本專利申請JO 2180996-A討論了一種脲再生的多步方法。如上所述，在脂肪酸(或其衍生物)全部溶于甲醇中的某些條件下發(fā)生結晶，而利用溶劑提取以分離未配位的脂肪酸衍生物(以及在加熱時由配合物釋放出的脂肪酸衍生物)。隨后需要將溶劑蒸發(fā)。利用提取溶劑從而限制了潛在的應用，因為要分餾的成分可能是難以提取的。
本發(fā)明的說明本發(fā)明的目的是去除現(xiàn)有技術中上述的缺點，提供一有效的經濟的從其它親油化合物中分離親油化合物的方法，用脲結晶法提純親油化合物，如脂肪酸和脂肪酸衍生物。這種方法可連續(xù)再生脲和產品分離簡單，并不需溶劑提取。
通過如開始敘述的方法達到本發(fā)明的目的，其進一步特征是a)提供親油化合物混合物；b)提供溶于惰性溶液或溶劑混合物中的脲，在此溶劑中所說親油化合物至多只是微溶的；c)使親油化合物的混合物同脲接觸，從而所說的脲絡合形成脲同親油化合物形式的配合物；d)將整個混合物分離成兩相混合物，親油化合物形成第一相，溶劑或溶劑混合物形成第二相。形成的配合物作為固體存在于第二相。未與脲形成配合物的親油化合物存在于第一相；e)分離第一相與第二相，并必要時提純；f)加熱第二相以分解配合物并釋出親油化合物，從而形成兩相混合物。其中，釋出的親油化合物存在于上面的相，然后將其除去和必要時提純。脲和溶劑或溶劑混合物存在于下面的相，并必要時g)在溶劑或溶劑混合物中向脲添加要分離的新的親油化合物混合物，并重復上述a)-g)步驟一次或多次。
本發(fā)明的一些具體實施方案請見隨后的權利要求書。
根據(jù)本發(fā)明，已經發(fā)現(xiàn)，脲的結晶過程可在異相條件下使用溶劑或溶劑混合物來進行，在溶劑或溶劑混合物中，親油化合物，如脂肪酸或其衍生物至多只能微溶。這已經發(fā)展成為優(yōu)點，使得脲可連續(xù)再生以及產品分離過程簡單化。
在本發(fā)明的方法中，先將脲溶于溶劑或溶劑混合物中。優(yōu)選的溶劑或溶劑混合物是熱的。加入親油化合物混合物后，產生兩相混合物，親油化合物在上面的相中，溶解的脲在下面的相中。一邊冷卻，一邊充分攪拌此兩相混合物。當生成脲配合物后，配合物作為固體存在于新生成的兩相混合物的下面相的底部。未配位的親油化合物存在于上面的相中，與此混合物分離，必要時提純。隨后，含配合物和溶劑或溶劑混合物的剩余的混合物加熱以溶解脲配合物，這樣，釋放出來的親油化合物濃集于新生成的兩相混合物的上面相中，進行分離和必要時提純。此后，如果希望或需要，加入新的原料，即親油化合物的混合物，并重復上述過程。這可重復多次，提供幾乎連續(xù)的方法。少量脲溶液可以完成分離親油化合物，并很容易從其中除去，例如用水溶液洗。用這種方法損耗的脲溶液量可以補充。
如上所述，本發(fā)明方法所用的溶劑或溶劑混合物的特征是親油化合物僅微溶于其中，這里所用的“微溶”是指，親油化合物在溶劑或溶劑混合物中的溶解度一般低于10％(體積％/體積％)，優(yōu)選低于5％(體積％/體積％)。這樣，配合物的生成是在異相條件下在兩相混合物進行的。就用脲結晶法分離親油化合物來說，過去在先有技術中還從未在異相條件下進行。
當然，溶劑或溶劑混合物的選擇取決于要分離的親油化合物的確切性能。在大多數(shù)情況下，可用有機溶劑和水的混合物。有機溶劑可以是低級醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等。也可以用多元醇，如乙二醇、1，2-丙二醇、1，2-丙二醇、丙三醇等。可以使用的其它溶劑包括，例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和乙腈。所有上述的有機溶劑可單獨用于本發(fā)明方法。但甲醇除外，甲醇只能以水溶液形式使用。在優(yōu)選的具體實施方案中，將70-95％，優(yōu)選為75-90％的甲醇水溶液，或60-80％，優(yōu)選為65-80％的乙醇水溶液用作溶劑。例如，當分離魚油乙酯時，適宜溶劑混合物的組成可以是含65-80％乙醇的水溶液。兩種或多種上述溶劑的混合物也可以使用。
溶劑或溶劑混合物的量可根據(jù)分離的類型而變化，按體積計，一般為原料中親油化合物量的3-10倍。
脲的用量也隨分離的類型而變化，一般來說，為原料中要配位的親油化合物重量的3-5倍。
結晶過程適宜進行的初始溫度范圍為由沸點到室溫，最終溫度范圍為+40℃--20℃。具體實施時，當要分離的化合物生成的脲配合物的穩(wěn)定性較低時，甚至可使用更低的溫度。
可以加入各種添加劑，如無機鹽(例如氯化鈉、硫酸鈉)以改善諸如相分離。為相同目的也可加入諸如無機酸等添加劑，例如HCl和H2SO4。加入各種親油溶劑也是重要的。
為避免氧化，本發(fā)明方法可在惰性氣體(如氮)存在下，和/或加入抗氧化劑的情況下進行。諸如乙二胺四乙酸(EDTA)和其衍生物等的配位劑也可用來配位金屬離子，否則，它們會參與氧化反應。
本發(fā)明的方法可以幾步進行，特別是在需要改進分餾時。
在本發(fā)明方法的-個具體實施方案中，脲溶液連同溶劑或溶劑混合物一起再循環(huán)回到分離過程。
在親油化合物能同脲生成配合物以及各種化合物的配合物具有不同的溶解度的情況下都可利用本發(fā)明的方法進行分離。所有這些分離都屬于本發(fā)明范圍內。這里所用的“親油化合物”主要指脂肪酸及其衍生物，但也包括脂肪醇和鏈烷烴。r-亞麻酸和/或其衍生物也可從其存在的油類中提純。二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)和/或其衍生物可利用它們同脲的配合物的溶解度差異的優(yōu)點而相互分離。支鏈的脂肪酸和/或其衍生物可以從其存在的產物中提純。1-單甘油酯、2-甘油酯、1，2-二甘油酯和1，3-二甘油酯可以生成溶解度不同的脲配合物。此外，飽和烷烴也可與不飽和烷烴，直鏈烷烴與支鏈烷烴也可分離。
本發(fā)明的方法在許多情況下得到的產品純度足夠高，可以直接應用。在另外一些情況下，需要進一步提純時，本發(fā)明方法可提供初步富集的產品，這會提高第二步的能力和分離性能。本發(fā)明方法的一個優(yōu)選的具體實施方案涉及制備高含量EPA和DHA的魚油酯濃縮物，產物可用如色譜方法進一步提純以提高濃度，也可分別得到如純的EPA和DHA。
由本發(fā)明方法獲得的EPA和DHA濃縮物，由于這些脂肪酸的有益效果而在醫(yī)學上有重要應用。(參見如L.E.Kinsella“人類健康和疾病中的海食品和魚油”，Marcel Decller，1987)。
可以理解的是，已經敘述了本發(fā)明及其優(yōu)選的具體實施方案，上述的說明及后面的實施例是試圖解釋而不是限制本發(fā)明的范圍。在本發(fā)明范圍內的其它方面，優(yōu)點和改進，對那些熟悉與本發(fā)明有關的技術的人會是一目了然的。
實施例1將300毫升的乙醇/水(75∶25，體積/體積)，175克的脲、1克硫酸鈉和0.4克EDTA(Na鹽)加熱到約70℃以溶解脲。然后加入50克含18％EPA和12％DHA的魚油乙酯。充分攪拌混合物，并使之慢慢冷至室溫，使固體沉淀物沉于底部，由頂部收集約15克油，由其中能分離得到含約70％EPA+DHA的乙酯。將剩余物加熱到約70℃以溶解脲配合物。
收集約35克的油，由其中分離出含15％EPA+DHA的乙酯。
在剩余的脲溶液中再加入50克的酯，重復上述方法得到如上述的相同性能的產物。
在相同的實驗中，用5克NaCl代替硫酸鈉，加入1克的BHA(丁基化的羥基苯甲醚)以使氧化反應減至最低。
另一個實驗在氮氣下進行，也是為了使氧化反應減至最低。
實施例2將1500毫升乙醇/水(75∶25，體積/體積)，875克脲，5克硫酸鈉和2.5克的EDTA(Na-鹽)加熱到約70℃，以溶解脲，然后加入380克的含約15％EPA+DHA的魚油乙酯。充分攪拌混合物并使之冷至15℃，分離66克的未配位的酯(含約50％EPA+DHA)并使之冷卻。將剩余物加熱到約70℃，以溶解脲配合物，除去分離了的油。
將250克的魚油乙酯濃縮物(含約50％EPA+DHA)加到脲混合物中，用上述相同的結晶方法，分離出88克產物(含約79％EPA+DHA)。
實施例3將440毫升的甲醇/水(80∶20，體積/體積)，260克的脲和0.5克的硫酸鈉加熱以溶解脲，加入150克的含67％的亞油酸的脂肪酸混合物。將混合物充分攪拌，并冷至約10℃。將固體沉淀沉于底部，由頂部收集的部分可分離得到約70克的含94％亞油酸的產物。
實施例4通過加熱將40克脲和0.05克的硫酸鈉溶于75毫升的甲醇/水(82∶18，體積/體積)中。加入50克的油酸(純度約為85％)，將此混合物充分攪拌，并冷至5-10℃。緩慢攪拌混合物，使脲配合物沉于底部，從頂部收集的部分中能分離出純度約93％的油酸。剩余物主要是亞油酸。
通過形成上述產品的脲配合物，除去未配位的酸(主要為亞油酸)，從而得到高純度油酸。加熱配合物而釋出配位的酸，得到很高純度的油酸。
實施例5將在850毫升的75％乙醇中的500克脲、0.5克硫酸鈉和0.3克的EDTA(鈉鹽)加熱使脲溶解。加入180克奶油乙酯(約含1％的支化脂肪酸)。將混合物充分攪拌，并冷至室溫。使固體沉淀沉積下來，從頂部收集20克富含支化脂肪酸酯的部分。這20克用40克脲、0.1克硫酸鈉和0.1克EDTA(Na-鹽)在70毫升的75％乙醇中進行相同的處理，得到8克的部分，其中含約10％的支鏈脂肪酸酯。
權利要求
1.將親油化合物與其它親油化合物分離的方法，其特征在于a)提供一親油化合物混合物；b)提供溶于惰性溶劑或溶劑混合物中的脲，在這些溶劑或溶劑混合物中，親油化合物至多是微溶的；c)使親油化合物的混合物同脲接觸，從而所述脲配合形成同脲的親油化合物形成的配合物。d)將整個混合物分成兩相混合物，親油化合物形成第一相，溶劑或溶劑混合物形成第二相，生成的配合物作為固體存在于第二相，未同脲配位的親油化合物存在于第一相，e)將第一相與第二相分離，必要時加以提純；f)將第二相加熱，使配合物分解，并釋放出親油化合物，從而生成兩相混合物，釋放出來的親油化合物存在于上面的相中，然后分離除去和必要時加以提純，脲和溶劑或溶劑混合物存在于下面的相中，g)必要時在溶劑或溶劑混合物中將要分離的新的親油化合物混合物加到脲中，并重復以上步驟a)-g)一次或多次。
2.權利要求1的方法，其中，親油化合物在溶劑或溶劑混合物中的溶解度低于10％(體積％/體積％)，優(yōu)選為低于5％(體積％/體積％)。
3.權利要求1的方法，其中，一種或多種低級醇、多元醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和乙腈，必要時同水一起，用作溶劑或溶劑混合物，基于原料親油化合物的體積計，其比例為3-10倍體積，前提是甲醇只能同水混合使用。
4.權利要求1-3的方法，其中，70-95體積％，優(yōu)選70-90體積％的甲醇溶于水的溶液，或60-80體積％，優(yōu)選65-80體積％的乙醇溶于水的溶液用于分離之中。
5.權利要求1的方法，其中，分離脂肪酸或其衍生物。
6.權利要求5的方法，其中，分離低級烷基脂肪酸酯，n-3多不飽和脂肪酸低級烷基酯，油酸或亞油酸以及支化脂肪酸。
7.權利要求6的方法，其中，從魚油乙酯混合物中分離二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
8.權利要求1的方法，其中，在權利要求1中d)的整個混合物通過離心分成兩相混合物。
9.權利要求3和4的方法，其中，乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇和甘油用作多元醇，甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇用作低級醇，前提是甲醇僅可同水混用。
10.用于從其它親油化合物中分離親油化合物的成套藥劑，其特征是含有a)權利要求1-4的溶劑或溶劑混合物，b)用量為要配位的親油化合物重量的3-5倍的脲，和c)必要時的無機鹽、無機酸和/或其它的配位劑作為添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的用于提純脂肪酸及其衍生物的脲分離法。此方法的特征是，使用脂肪酸(或衍生物)在其中僅能微溶的溶劑或溶劑混合物在異相條件下發(fā)生脲配位反應，從而形成兩相。此方法可使脲連續(xù)再生，使產品分離過程簡化。
文檔編號C07C69/587GK1135747SQ94194240
公開日1996年11月13日 申請日期1994年10月19日 優(yōu)先權日1993年10月20日
發(fā)明者T·?？怂? G·奧爾森 申請人:特里克斯公司