專利名稱：氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及漁藥藥理學領(lǐng)域，尤其是將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的方法。
背景技術(shù)：
氟甲喹是畜禽和水產(chǎn)病害防治主要抗菌藥物之一，具有抗菌譜廣和藥效強的特點，在動物和細菌作用下能被生物轉(zhuǎn)化成多種代謝產(chǎn)物。隨著水產(chǎn)養(yǎng)殖藥物殘留和代謝規(guī)律研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)許多藥物的代謝產(chǎn)物對靶動物同樣具有危害性，有的甚至比原型藥物的危害性更大。所以藥物在水生生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物及其消除規(guī)律的研究逐步引起了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注，并且日漸成為這個領(lǐng)域的研究熱點。國外學者早在上世紀80 年代就發(fā)現(xiàn)了氟甲喹在人體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物7-羥基氟甲喹，并建立了其高效液相色譜檢測方法，隨后發(fā)展到獸醫(yī)領(lǐng)域；而國內(nèi)這方面研究起步較晚，且在水產(chǎn)病害防治領(lǐng)域尚未涉及，尤其目前國內(nèi)市場連7-羥基氟甲喹的標準品都很難買到。根據(jù)現(xiàn)有資料查詢，僅少數(shù)藥物合成公司有相關(guān)報道，如法國Sanofi Sante Nutrition Animale公司，美國Riker Laboratories 公司等，另夕卜 Anna J. Williams 等人石if究米用 Cunninghamella elegans 真菌代謝氟甲喹，代謝產(chǎn)物中7-羥基氟甲喹得率僅約為65%，且條件要求高、反應周期長。漁藥藥理學研究需要一種7-羥基氟甲喹的合成方法，希望以其作為標準品，為氟甲喹及其代謝產(chǎn)物在水生動物體內(nèi)的藥物殘留及代謝消除規(guī)律研究奠定技術(shù)基礎(chǔ)。根據(jù)現(xiàn)有專利、文獻的檢索結(jié)果，尚未發(fā)現(xiàn)有將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便又經(jīng)濟實用的將氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的方法。本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案首先在氮氣保護下，將氟甲喹溶于二氯甲烷，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS (N-溴代丁二酰亞胺)和AIBN (偶氮二異丁腈)，加熱至回流，在引發(fā)劑AIBN作用下，讓底物和NBS發(fā)生自由基反應，反應4小時后，冷卻至室溫，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機相，除去二氯甲烷后得到中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹；然后加入碳酸鉀溶液將其溶解，對體系進行加熱并不斷攪拌，反應三小時后冷卻至室溫，緩慢滴加 4mol/L的HC1，調(diào)溶液pH5 6，產(chǎn)物即從水相中析出，經(jīng)過濾、洗滌后得到褐色的目標化合物7-羥基氟甲喹，然后用正相硅膠柱層析法對其進行純化，純化后7-羥基氟甲喹的純度為 98. 70士0. 02%。本發(fā)明的優(yōu)點是技術(shù)路線簡單合理、原料經(jīng)濟易得、反應條件溫和易控制，且具有產(chǎn)率高的顯著效果。


附圖為氟甲喹改造成為7-羥基氟甲喹的反應路線圖。
具體實施例方式本發(fā)明以氟甲喹為原料，通過NBS溴代和堿性條件下水解反應，得到目標化合物 7-羥基氟甲喹粗品，該粗品經(jīng)正相硅膠柱層析純化后，純度可達98. 70士0. 02%。實例1 第一步，中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹的合成在氮氣保護下，用IOOmL 二氯甲烷溶解2. 61g氟甲喹(IOmM)，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶中，然后加入5. 34gNBS(30mM)和0. 5g引發(fā)劑AIBN，加熱至回流，反應在引發(fā)后迅速進行，此過程大約在4小時內(nèi)完成。然后冷卻至室溫，用50mL的10%亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機相、分液，重復2次，并減壓除去二氯甲烷，從而得到褐色固體7-溴代氟甲喹，產(chǎn)率 85%。第二步，7-羥基氟甲喹的合成在氮氣保護的條件下向上一步裝有回流冷凝管的三口瓶中加入濃度8. 8 9. 2% 碳酸鉀堿性溶液，例如加入5. 52g碳酸鉀和60mL水(即為濃度9. 2%碳酸鉀堿性溶液)， 加熱至80°C并攪拌，待固體全部溶解再反應三小時，然后將反應體系冷卻至室溫，緩慢滴加 4mol/L的HCl溶液，調(diào)pH至5，此時產(chǎn)物會從水相中析出。用雙蒸水對產(chǎn)物進行過濾、洗滌， 所得的褐色固體即目標化合物7-羥基氟甲喹，產(chǎn)率72%。第三步，7-羥基氟甲喹的純化制得7-羥基氟甲喹的粗品用正相硅膠柱層析法進行純化，洗脫劑為三氯甲烷 甲醇=12 1，最終產(chǎn)品純度為98. 72%，該產(chǎn)品的核磁共振歸屬證實其的確為7-羥基氟甲喹=1H-WR(DMSO-Cl6) :H-3 :8· 97 (s，1H)，9. 04 (s，2H)，H-5 :3· 05-3. 22 (m，3H)， H2-6 2. 10-2. 18 (m, 4H)，2. 32-2. 46 (m, 2H)，H-7 4. 82 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，5. 02 (m, 1H)， H-8 7. 83-7. 89 (td, J = 2. 7，8. 8Hz，1H)，7. 92-7. 97 (dd，J = 2. 7，8. 8Hz，2H)，H-10 7. 74-7. 78 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 85-7. 89 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz，2H)，H3-CH3 1. 40 (d, J = 7. 0Hz, 3H)，1. 48 (d, J = 7. OHz, 3H)，1. 67 (d, J = 7. OHz, 3H)，H-COOH 15. 08 (s, 1H)， 15. 10 (s，1H)，15. 15 (s, 1H)，H-OH :6. 03 (d，J = 4. 9，1H)，6. 12 (d，J = 6. 6，2H)。實例2:第一步，中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹的合成與實例1第一步方法相同。第二步，7-羥基氟甲喹的合成在氮氣保護的條件下向上一步裝有回流冷凝管的三口瓶中加入濃度8. 8%碳酸鉀堿性溶液，即加入5. 28g碳酸鉀和60mL水，加熱至70°C并攪拌，待固體全部溶解再反應三小時，然后將反應體系冷卻至室溫，緩慢滴加4mol/L的HCl溶液，調(diào)pH至6，此時產(chǎn)物會從水相中析出。用雙蒸水對產(chǎn)物進行過濾、洗滌，所得的褐色固體即目標化合物7-羥基氟甲喹， 產(chǎn)率70%。第三步，7-羥基氟甲喹的純化制得7-羥基氟甲喹的粗品用正相硅膠柱層析法進行純化、分離，洗脫劑為三氯甲烷甲醇=12 1，最終產(chǎn)品純度為98. 68%，該產(chǎn)品的核磁共振歸屬證實其的確為 7-羥基氟甲喹=1H-WR(DMSO-Cl6) :H_3 :8. 97 (s, 1H)，9· 04(s，2H)，H_5 :3. 05-3. 22 (m, 3H)，H2-6 :2. 10-2. 18 (m, 4H)，2. 32-2. 46 (m, 2H)，H-7 :4. 82 (m, 1H)，4. 96 (m, 1H)，5. 02 (m, 1H)，H-8 7. 83-7. 89 (td, J = 2. 7,8. 8Hz, 1H)，7. 92-7. 97 (dd, J = 2. 7,8. 8Hz，2H)，H-IO 7. 74-7. 78 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz, 1H)，7. 85-7. 89 (dd, J = 3. 1,8. 8Hz，2H)，H3-CH3 1. 40 (d, J = 7. 0Hz, 3H)，1. 48 (d, J = 7. OHz, 3H)，1. 67 (d, J = 7. OHZ, 3H)，H-COOH 15. 08 (s, 1H)， 15. 10 (s，1H)，15. 15 (s, 1H)，H-OH :6. 03 (d，J = 4. 9，1H)，6. 12 (d，J = 6. 6，2H)。
權(quán)利要求
1.氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法，采用NBS溴代和水解兩步反應，其特征在于通過NBS溴代反應得到中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹按以下步驟進行①在氮氣保護下，將IOmM氟甲喹溶于二氯甲燒，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶中，然后加入30mM NBS和0. 5% AIBN，加熱至回流，反應4小時后冷卻至室溫；②用10%亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機相、分液，并減壓除去二氯甲烷，得到褐色固體 7-溴代氟甲喹；7-溴代氟甲喹的水解反應按以下步驟進行①在氮氣保護下，向裝有7-溴代氟甲喹的三口瓶中加入8.8 9. 2%的碳酸鉀堿性溶液，加熱至70 80°C并攪拌，待固體全部溶解后再反應三小時；②將反應體系冷卻至室溫后，緩慢滴加4mol/L的HCl溶液，調(diào)其pH5 6，產(chǎn)物從水相中析出，經(jīng)過濾、洗滌后得到褐色的目標化合物7-羥基氟甲喹。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法，其特征在于7-羥基氟甲喹的合成通過以下反應路線來實現(xiàn)
全文摘要
氟甲喹改造成7-羥基氟甲喹的方法。涉及漁藥藥理學，本發(fā)明的技術(shù)方案首先在氮氣保護下，將氟甲喹溶于二氯甲烷，倒入裝有回流冷凝管的三口瓶，加入NBS和AIBN，加熱至回流，在引發(fā)劑AIBN作用下，讓底物和NBS發(fā)生自由基反應，反應4小時后，冷卻至室溫，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機相，除去二氯甲烷后得到中間產(chǎn)物7-溴代氟甲喹；然后加入碳酸鉀溶液將其溶解，對體系進行加熱并不斷攪拌，反應三小時后冷卻至室溫，緩慢滴加4mol/L的HCl，調(diào)溶液pH5～6，產(chǎn)物即從水相中析出，經(jīng)過濾、洗滌后得到褐色的目標化合物7-羥基氟甲喹，然后用正相硅膠柱層析法對其進行純化。
文檔編號C07D455/04GK102285983SQ201010205288
公開日2011年12月21日 申請日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者周帥, 孫貝貝, 房文紅, 樊成奇 申請人:中國水產(chǎn)科學研究院東海水產(chǎn)研究所