專利名稱：一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法。
背景技術(shù)：
3_氨基-4-氟苯酚是一種用途日益廣泛的中間體，是常用的合成醫(yī)藥化合
物、農(nóng)藥化合物以及電子化學品的中間體。
制備苯酚的方法有幾種，常用的引入羥基的方法有
1) 鹵化物水解
2) 芳磺酸鹽堿熔
3) 芳伯胺和重氮鹽水解
4) 向芳環(huán)上直接引入羥基等親核取代反應(yīng)來制備醇與酚類化合物的方法。 現(xiàn)有技術(shù)中， 一般是用有機金屬試劑使鄰氟苯胺在5-位上去質(zhì)子化，然后
與親電試劑反應(yīng)，或者通過氧化法，使5-位羥基化，然后在堿性條件下，用垸 基化試劑處理，得到相應(yīng)的2-氟-5-垸氧基苯胺，并由其制得3-氨基-4-氟苯酚。
但是該方法所使用的大部分原輔料(特別是有機金屬試劑)價格比較昂貴， 而且反應(yīng)條件苛刻。
根據(jù)文獻Jpn. Kokai Tokkyo Koho， 60064960, 13 Apr 1985， Showa的記 載，3-氨基-4-氟苯酚的制備方法可以由下述反應(yīng)方程式表示
<formula>formula see original document page 4</formula>
該方法以3-乙酰氨基-4-氟苯胺為原料，在氨基上重氮化，得到相應(yīng)的酚， 再脫保護基。由此可見，上述制得方法的原料本身非常難以制得，而且反應(yīng)難 于控制，選擇性低，副產(chǎn)物多，產(chǎn)率很低。因此，本領(lǐng)域中迫切需要一種原料易得，價格低廉，且反應(yīng)條件簡單溫和，總產(chǎn)率高的3-氨基-4-氟苯酚的制備方法。
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過大量的研究，發(fā)現(xiàn)以2-氟硝基苯為原料，依次通過取
代、還原和醚化反應(yīng)，可以得到2-氟-5-烷氧基苯胺，并由其制得3-氨基-4-氟
苯酚。該方法工藝簡單、反應(yīng)條件溫和。在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法，該方法工藝簡單、 反應(yīng)條件溫和。
本發(fā)明的方法用于制備3-氨基-4-氟苯酚。本發(fā)明的制備方法是以市售商 品2-氟-硝基苯為原料，依次進行取代、還原、醚化和水解反應(yīng)，得到3-氨基 -4-氟苯酚，所述方法包括以下步驟
(1) 在溫度不低于-l(TC的條件下，2-氟硝基苯與溴化劑反應(yīng)生成2-氟_5-溴硝基苯。
(2) 用還原劑與步驟(1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯反應(yīng)，將2-氟-5-溴 硝基苯還原成2-氟-5-溴苯胺。
(3) 在不低于6(TC的溫度下，在催化劑的存在下，2-氟-5-溴苯胺與通式 A0R表示的堿金屬或堿土金屬的垸基醇鹽進行醚化取代反應(yīng)得到2-氟-5-烷氧 基苯胺，其中通式AOR中，A為堿金屬或堿土金屬，R為C,-C,。直鏈或支鏈垸基， 優(yōu)選C,-C7直鏈或支鏈垸基，更優(yōu)選d-C5直鏈或支鏈烷基；或者在堿的存在下， 2-氟-5-溴苯胺與通式R0H表示的烷基醇進行取代反應(yīng)得到2-氟-5-烷氧基苯 胺，其中R為C,-d。直鏈或支鏈垸基，優(yōu)選d-C7直鏈或支鏈垸基，更優(yōu)選d-G直 鏈或支鏈烷基。
(4) 在50-6(TC的溫度下，用無機酸和步驟(3)中生成的2-氟-5-烷氧基 苯胺反應(yīng)，生成2-氟-5-甲氧基苯胺無機酸鹽。在85°。的溫度下，在溶劑(甲 苯)和三氯化鋁的存在下，使所述2-氟-5-甲氧基苯胺無機酸鹽水解，生成3-氨基-4-氟苯酚。
上述步驟(1)中，原料2-氟硝基苯以及溴化劑可為市售商品，也可用任 何已知方法制得。溴化取代反應(yīng)如下進行將原料2-氟硝基苯加入濃H2S04中， 然后慢慢加入溴化劑，溫度在-10°C-5(TC，優(yōu)選0。C-2(TC。
所用溴化劑為本領(lǐng)域通常所用的溴化劑，較好的是溴素、二溴海因、NBS
5(N-溴代丁二酰亞胺)、HBr (溴化氫)。
較好的是所述堿金屬或堿土金屬的垸基醇鹽或烷基醇的用量相當于2-氟
-5-溴苯的2-IO倍摩爾量，即堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽或烷基醇用量與2-
氟-5-溴苯用量的摩爾比為2:1-10:1。
較好的是所述溴化劑的用量相當于2-氟-5-溴苯的O. 5-2倍摩爾量，即溴化
劑用量與2-氟-5-溴苯用量的摩爾比為0.5:1-2:1。
可采用常規(guī)方法(如GC等)對反應(yīng)的完成程度進行跟蹤監(jiān)測。 上述步驟(2)中，還原的方式可以是金屬加酸或是加氫還原法。 可選用的金屬還原劑包括但不限于鐵粉、鋅粉、氫化鋁鋰或雷尼鎳，其中
優(yōu)選鐵粉。
所述酸可以采用鹽酸、硫酸或醋酸等。
加氫還原條件下，可以用鎳、鉑或鈀等常用加氫催化劑，如鈀/碳、鉬/碳 或雷尼鎳等。
為了促使還原反應(yīng)在較短時間內(nèi)完成，提高反應(yīng)效率，還原劑的優(yōu)選用量 相當于2-氟-5-溴硝基苯的1:1-3.5:1倍摩爾量，即還原劑用量與2-氟-5-溴硝 基苯用量的摩爾比為1:1-3.5:1。
所述反應(yīng)在溶劑中進行，可以使用對反應(yīng)無不良影響的任何溶劑，如醇類、 醚類、腈類、芳香族化合物、酯類或非質(zhì)子極性溶劑，其中優(yōu)選的是水、乙醇 水溶液、乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、乙酸乙酯或DMF，更優(yōu)選的是乙醇水溶 液。
對溶劑的用量沒有特殊限制，只要不影響反應(yīng)的穩(wěn)定進行即可。優(yōu)選的是 溶劑用量為2-氟-5-溴硝基苯的10-20倍摩爾量，即溶劑用量與2-氟-5-溴硝基 苯用量的摩爾比為10:1-20:1。
對反應(yīng)溫度沒有特殊限制，優(yōu)選的是反應(yīng)溫度為-10°C-150°C，更優(yōu)選的 是反應(yīng)溫度為3(TC-90°C。在優(yōu)選溫度下，可以得到更高的反應(yīng)效率，還原反 應(yīng)的產(chǎn)物收率可達到90%左右。
可采用常規(guī)方法(如GC等)對反應(yīng)的完成程度進行跟蹤監(jiān)測。
反應(yīng)時間取決于反應(yīng)溫度、溶劑和具體反應(yīng)物， 一般在l-8小時左右即可 完成反應(yīng)。
在步驟(3)中，進行醚化取代反應(yīng)。步驟(3)中所用的堿金屬或土堿金 屬的垸基醇鹽優(yōu)選烷基醇鈉或烷基醇鉀。堿金屬或土堿金屬的垸基醇鹽的用量一般相當于2-氟-5-溴苯胺的l-5倍 摩爾量，即堿金屬或土堿金屬的垸基醇鹽用量與2-氟-5-溴硝基苯胺用量的摩 爾比為l-5，優(yōu)選2-3倍摩爾量，即優(yōu)選堿金屬或土堿金屬的烷基醇鹽用量與2-氟-5-溴硝基苯胺用量的摩爾比為2:1-3:1。在上述用量下，可以提高起始化合 物2-氟-5-溴苯胺的反應(yīng)效率，方便以后的處理操作。
步驟(3)的反應(yīng)中所用的催化劑較好為含Cu2+的催化劑，優(yōu)選的是CuI、 CuCl、 CuBr或CuCN，更優(yōu)選的是CuI。
反應(yīng)中催化劑的用量相當于2-氟-5-溴苯胺的0. 05-0. 2倍摩爾量，即催化 劑用量與2-氟-5-溴苯胺用量的摩爾比為O. 05:1-0.2:1，優(yōu)選O. 05-0. l倍摩爾 量，即優(yōu)選催化劑用量與2-氟-5-溴苯胺用量的摩爾比為0. 05:1-0. 1:1。
反應(yīng)溫度過低影響反應(yīng)速度，當溫度低于6(TC時，取代反應(yīng)較難正常進行， 提高反應(yīng)溫度能加快反應(yīng)速度，但溫度過高會影響醚化反應(yīng)的選擇性，引起二 次取代，并增加高沸點物的生成量，降低產(chǎn)品收率。因此，較好的是反應(yīng)溫度 60°C-120°C，更好的是8(TC-10(TC。在優(yōu)選的反應(yīng)溫度下，取代反應(yīng)的產(chǎn)物收 率可達到950/0。
步驟(3)中所用的堿為有機堿或無機堿，有機堿可為堿金屬或堿土金屬 的烷基醇鹽，優(yōu)選烷基醇鈉或垸基醇鉀；無機堿優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的氫氧 化物，較好的是氫氧化鋇、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更好的是氫氧化鋇。
醚化反應(yīng)在溶劑中進行，可以使用對反應(yīng)無不良影響的任何溶劑，如醇類、 醚類、腈類、芳香化合物、酯類、鹵代烴或非質(zhì)子極性溶劑，其中較好的是乙 醇、甲醇、甲苯、DMF或二氯乙垸，更好的是甲醇。對溶劑沒有特殊要求，只 要不影響反應(yīng)的穩(wěn)定進行即可。優(yōu)選的溶劑用量為2-氟-5-溴苯胺的4-8倍摩爾 量，即溶劑用量與2-氟-5-溴苯胺用量的摩爾比為4:1-8:1。
步驟(4)中所述無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸或氫溴酸。
目標產(chǎn)物3-氨基-4-氟苯酚可以采用沸點測定、氣相質(zhì)譜、檢磁共振等方 法來檢測證明。
各部反應(yīng)完成后可以直接進行下一步反應(yīng)，也可以采用萃取、抽濾、洗滌、 干燥、脫溶等后處理方式分離純化各步反應(yīng)得到的中間產(chǎn)物，有利于提高下一 步反應(yīng)的效率。
本發(fā)明的方法所使用的原料為便宜易得的商品化原料，具有副反應(yīng)少、生 產(chǎn)能力大、反應(yīng)條件溫和、成本低和易工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點，用本發(fā)明的方法得
7到的3-氨基-4-氟苯酚，經(jīng)純化后，純度可達99%以上，總收率可達到60%以上。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說 明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗 方法，按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件進行。除非另外說明，否 則所有的份數(shù)為摩爾份，所有的百分比為重量百分比。
在本申請中，術(shù)語"烷基"表示直鏈或支鏈烷基。術(shù)語"垸氧基"單獨或 結(jié)合形式表示通式RO，其中R的定義同前述R的定義。
測試方法
1. 跟蹤檢測反應(yīng)完成程度
反應(yīng)完成程度的檢測是用GC方法完成的。具體方法是
各產(chǎn)物的純度分析采用氣相色譜法或液相色譜法，氣相色譜法采用
GC-14C型氣相色譜儀(島津公司)測定，色譜柱為SPB-5柱；氫焰檢測器，柱 溫采用程序升溫第一階段初始溫度(°C) : 100，初溫保持時間(min) : 2， 升溫速率(。C/min) : 20，終止溫度(。C ) : 280，終溫保持時間(min) : 6.5; 載氣為氮氣，載氣流量為0.01MPa，分流進樣器，分流比P二6MPa的1/10，進 樣量為O.lul。采用面積歸一法計算測定。
2. 目標產(chǎn)物的檢測確認
對目標產(chǎn)物的檢測是用沸點測定、氣相質(zhì)譜或核磁共振等常規(guī)方法進行。 3測定產(chǎn)品的純度
產(chǎn)品純度的測定是按照以下方法進行的。
各產(chǎn)物的純度分析采用氣相色譜法或液相色譜法，氣相色譜法采用 GC-14C型氣相色譜儀(島津公司)測定，色譜柱為SPB-5柱；氫焰檢測器，柱 溫采用程序升溫第一階段初始溫度(°C) : 100，初溫保持時間(min) : 2， 升溫速率(。C/min) : 20，終止溫度(°C ) : 280，終溫保持時間(min) : 6.5;載氣為氮氣，載氣流量為0.01MPa，分流進樣器，分流比P二6MPa的1/10，進 樣量為O.lul。采用面積歸一法計算測定，液相色譜采用Agilentl200型液相色譜 儀測定，色譜柱為vp-ods柱，4.6* 150mm ， 5um ，流動相60% 0.05M KH2PO4:40%ACN，流速lml/min，檢測器254nm，溫度25。C，采用面積歸 一法計算測定。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制 造廠商所建議的條件進行。除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業(yè)與 科學用語與本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的意義相同。此外任何與所記載內(nèi)容相似或 均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。
以下分別對四步反應(yīng)進行詳細說明。
實施例l
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備 將鄰氟硝基苯564克(4mol)和濃硫酸1128克加入至2L四口瓶中，冷卻降溫
至0-l(TC，慢慢分批加入二溴海因630克，保持溫度在10-15°C。加完后，使其 溫度慢慢回升至室溫(25°C)，同時用GC跟蹤至原料含量小于iy。，倒入冰水中， 分液，水相各用400ml二氯乙烷萃取兩次，合并有機相。經(jīng)水洗，干燥，脫溶 后得到2-氟-5-溴硝基苯700克(3. 18mol)，純度97. 85%，收率79. 5%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備 將900克水和403克鐵粉加入2L四口瓶中，加入45ml 30%鹽酸，升溫至95。C，
活化O. 5小時，慢慢滴入上述(1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼 續(xù)反應(yīng)30分鐘，用GC跟蹤至原料含量小于P/。，停止反應(yīng)。過濾，分液，水洗， 干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴苯胺539. 6克(2. 84mol)，純度97. 0%，轉(zhuǎn)化 率為100%，產(chǎn)率為89. 3%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制備
將28克CuI加入lL四口瓶中，在N2保護下，加入上述(2)中得到的2-氟_5-溴苯胺140克(0. 74mol)和CPW)Na (30%) 398克加熱至回流，用GC跟蹤至原料 含量小于1%，過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-甲氧基苯胺97克(0. 687mol)，純度97. 5%，轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)率92. 8%。 (4) 3-氨基-4-氟苯酚的制備
將276g30^鹽酸投入500ml四口反應(yīng)瓶中，于50 — 6(TC下滴加上述步驟(3) 中制得的2-氟-5-甲氧基苯胺80g (0. 567mol)，滴完后于85"C攪拌i小時。慢 慢降溫至5。C，保溫30分鐘，得到2-氟-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽。將得到的2-氟-5-甲氧基苯胺鹽酸鹽和甲苯873ml加入2L四口瓶中，攪拌下加入三氯化鋁175克。 在85匸下攪拌反應(yīng)，當原料含量小于1.5%時，反應(yīng)結(jié)束。降至室溫后，調(diào)PH 值至ra-5，分液，萃取，洗滌，脫溶。得產(chǎn)品3-氨基-4-氟苯酚67. 8克(0. 533mol)， 含量97. 3%，收率94%。
實施例2
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lmol)，濃硫酸200克加入至500ml四口瓶中，在冰 鹽浴下，降溫至0 1(TC，慢慢分批加入溴素132克，保持溫度在0-1CTC，加完 后，可將其溫度慢慢回到室溫(25°C)，同時GC跟蹤至原料小于W，倒入冰水 中，加入200ffll二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得到2-氟-5-溴硝基 苯146. 5克(0. 67tno1)，純度98, 16%，收率67%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備
將336克水，112克Fe粉加入lL四口瓶中，加入12ml 30。/。濃HC1，升溫至80 。C活化，待瓶壁上有金黃色固體出現(xiàn)即為已經(jīng)活化，慢慢滴入上述(1)中得 到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，用GC跟蹤至原料含量小 于1%，停止反應(yīng)。過濾，分液，水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟 5-溴苯胺 108. 6克(0. 57mol)，純度95%，原料轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)率為85. 3%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制備 將CuI2克加入250ffll四口瓶中，在N2保護下，加入上述(2)中得到的2-氟
-5-溴苯胺20克(0, llraol) ， C,a (30%) 96克加熱至90。C， GC跟蹤至原料含 量小于1%。過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-甲氧基苯胺15. 5克 (0. llmol)，純度97. 56%,轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)率1000/0。
(4) 3-氨基-4-氟苯酚的制備
10將69g 30X氫溴酸投入150ml四口反應(yīng)瓶中，于50 — 6(TC下滴加上述步驟 (3)中制得的2-氟-5-甲氧基苯胺15g (0. lmol)，滴完后于85匸攪拌1小時。 慢慢降溫至5'C，保溫30分鐘，得到2-氟-5-甲氧基苯胺氫溴酸鹽。將得到的2-氟-5-甲氧基苯胺氫溴酸鹽和甲苯200ml加入500ml四口瓶中，攪拌下加入三氯 化鋁35克。在85t下攪拌反應(yīng)，當原料含量小于1.5%時，反應(yīng)結(jié)束。降至室 溫后，調(diào)ra值至PH-5，分液，萃取，洗滌，脫溶。得產(chǎn)品3-氨基-4-氟苯酚12. 3 克(0. 095rao1)，含量97, 3%，收率95%。
實施例3
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lmol)和濃硫酸200克加入至500ral四口瓶中，降溫 至-l(TC，慢慢分批加入N-溴代丁二酰亞胺132克，保持溫度在-l(TC。加完后， 使其溫度慢慢回升至5(TC，同時用GC跟蹤至原料含量小于P/。，倒入冰水中，加 入200ml二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得到2-氟-5-溴硝基苯144 克(0.65mol)，純度92. 46%,收率65. 4%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備
將336克乙醇水溶液，112克鋅粉加入1L四口瓶中，加入12ml30。/。濃HCl，升 溫至150。C活化，待瓶壁上有金黃色固體出現(xiàn)即為已經(jīng)活化，慢慢滴入上述(l) 中得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，用GC跟蹤至原料含 量小于1%，停止反應(yīng)。過濾，分液，水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴 苯胺101克(0. 53mol)，純度92%，原料轉(zhuǎn)化率為100%,產(chǎn)率為79. 8%。
(3) 2-氟-5-甲氧基苯胺的制備 將CuC12克加入250ml四口瓶中，在N2保護下，加入上述(2)中得到的2-
氟-5-溴苯胺20克(0. llmol) ， CH30Ka (30%) 96克加熱至60。C，用GC跟蹤至原 料含量小于1%，過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-甲氧基苯胺15. 5 克(0. llmol)，純度91.56%，轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)率100%。
(4) 3-氨基-4-氟苯酚的制備
將69g 10X硝酸投入500ml四口反應(yīng)瓶中，于50 — 60。C下滴加上述步驟 (3)中制得的2-氟-5-甲氧基苯胺15g (0. lraol),滴完后于85"C攪拌1小時。慢慢降溫至5。C，保溫30分鐘，得到2-氟-5-甲氧基苯胺硝酸鹽。將得到的2-氟 -5-甲氧基苯胺硝酸鹽和甲苯2501111加入5001111四口瓶中，攪拌下加入三氯化鋁 35克。在85"C下攪拌反應(yīng)，當原料含量小于1.5%時，反應(yīng)結(jié)束。降至室溫后， 調(diào)PH值至PH4，分液，萃取，洗滌，脫溶。得產(chǎn)品3-氨基-4-氟苯酚12. 5克 (0.098mol)，含量97, 3%，收率98%。
實施例4
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lmol)和濃硫酸200克加入至500ml四口瓶中，降溫 至-5T，慢慢分批加入HBr(溴化氫)132克，保持溫度在-l(TC。加完后，使其 溫度慢慢回升至3(TC，同時用GC跟蹤至原料含量小于W，倒入冰水中，加入 200ml二氯乙烷萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得到2-氟-5-溴硝基苯142克 (0. 65mol)，純度94. 12%，收率65%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備
將336克乙酸乙酯，112克氫化鋁鋰加入1L四口瓶中，加入12ml30。/。濃HCl， 升溫至10(TC活化，待瓶壁上有金黃色固體出現(xiàn)即為已經(jīng)活化，慢慢滴入上述 (1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，用GC跟蹤至 原料含量小于1%，停止反應(yīng)。過濾，，分液，水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴苯胺103克(0. 54mol)，純度94%，原料轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)率為83%。
(3) 2-氟-5-癸氧基苯胺的制備 將CuBr2克加入250ml四口瓶中，在^保護下，加入上述(2)中得到的2-
氟-5-溴苯胺20克(0. llmol)，癸醇鈉(30%) 96克加熱至120。C，用GC跟蹤至 原料含量小于1%，過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-癸氧基苯胺29.4 克(0. llmol)，純度92. 44%，轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)率100%。
(4) 3-氨基-4-氟苯酚的制備 將69g30^硫酸投入500ml四口反應(yīng)瓶中，于50 — 60。C下滴加上述步驟(3)
中制得的2-氟-5-癸氧基苯胺26. 7g (0. lmol)，滴完后于85"C攪拌1小時。慢 慢降溫至5t:，保溫30分鐘，得到2-氟-5-癸氧基苯胺硫酸鹽。。將得到的2-氟 -5-癸氧基苯胺硫酸鹽和甲苯3001111加入5001111四口瓶中，攪拌下加入三氯化鋁45克。在85。C攪拌反應(yīng)，當原料含量小于1.5%時，反應(yīng)結(jié)束。降至室溫后， 調(diào)PH值至PH二5，分液，萃取，洗滌，脫溶。得產(chǎn)品3-氨基-4-氟苯酚11.9克 (0.94mol)，含量98. 1%，收率94%。
實施例5
(1) 2-氟-5-溴硝基苯的制備
將鄰氟硝基苯141克(lmol)和濃硫酸200克加入至500ml四口瓶中，降溫 至(TC，慢慢分批加入HBr(溴化氫)132克，保持溫度在(TC 。加完后，使其溫度 慢慢回升至50。C，同時用GC跟蹤至原料含量小于1。/。，倒入冰水中，加入200ml 二氯乙垸萃取，分液，水洗，干燥，脫溶，得到2-氟-5-溴硝基苯149克(0. 68mol)， 純度93. 16%，收率68%。
(2) 2-氟-5-溴苯胺的制備
將336克甲苯，112克雷尼鎳加入1L四口瓶中，加入12ml30y。濃HCl，升溫至 12(TC活化，待瓶壁上有金黃色固體出現(xiàn)即為己經(jīng)活化，慢慢滴入上述(1)中 得到的2-氟-5-溴硝基苯，l小時滴完。繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，用GC跟蹤至原料含量 小于1%，停止反應(yīng)。過濾，分液，水洗，干燥，脫溶，稱重得到2-氟-5-溴苯 胺101克(0. 53mol)，純度94%，原料轉(zhuǎn)化率為100。/。，產(chǎn)率為78. 2%。
(3) 2-氟-5-辛氧基苯胺的制備 將CuCN2克加入250ml四口瓶中，在IV(呆護下，加入上述(2)中得到的2-
氟-5-溴苯胺20克(0. llmol)，辛酸醇鋰(30%) 96克加熱至80。C，用GC跟蹤 至原料含量小于1%，過濾，水洗，脫溶，干燥，稱重得到2-氟-5-辛氧基苯胺 26. 33克(0. llraol)，純度91. 22%，轉(zhuǎn)化率為100%，產(chǎn)率100%。
(4) 3-氨基-4-氟苯酚的制備 將69g30X鹽酸投入200ml四口反應(yīng)瓶中，于50 — 60。C下滴加上述步驟(3)
中制得的2-氟-5-辛氧基苯胺23.9g (0. lmol)，滴完后于85。C攪拌l小時。慢 慢降溫至5t:，保溫30分鐘，得到2-氟-5-辛氧基苯胺鹽酸鹽。將得到的2-氟-5-辛氧基苯胺鹽酸鹽和甲苯200ral加入500ml四口瓶中，攪拌下加入三氯化鋁35 克。在85。C下攪拌反應(yīng)，當原料含量小于1.5%時，反應(yīng)結(jié)束。降至室溫后， 調(diào)PH值至PH4，分液，萃取，洗滌，脫溶。得產(chǎn)品22.2克(0.093mo1)，含量
1397.3%，收率93%。
上述合成方法只是本發(fā)明部分化合物的合成路線，根據(jù)上述例子，本領(lǐng)域技 術(shù)人員可以通過調(diào)整不同的方法來合成本發(fā)明的其他化合物。合成的化合物可以進 一步通過柱色譜法、高效液相色譜法或結(jié)晶等方式進一步純化。
上面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行了說明。應(yīng)該理解上述的說明僅僅是例舉性 的，在不偏離所附權(quán)利要求精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可對 本發(fā)明進行各種改進和變化，這些改進和變化也應(yīng)該包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種制備3-氨基-4-氟苯酚的方法，所述方法包括以下步驟(1)在溫度不低于-10℃的條件下，使2-氟硝基苯與溴化劑及催化劑反應(yīng)生成2-氟-5-溴硝基苯；(2)用還原劑與步驟(1)中得到的2-氟-5-溴硝基苯反應(yīng)，將2-氟-5-溴硝基苯還原成2-氟-5-溴苯胺；(3)在不低于60℃的溫度下，在催化劑的存在下，2-氟-5-溴苯胺與通式AOR表示的堿金屬或堿土金屬的烷基醇鹽進行醚化取代反應(yīng)，得到2-氟-5-烷氧基苯胺，其中通式AOR中，A為堿金屬或堿土金屬，R為C1-C10直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1-C7直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選C1-C5直鏈或支鏈烷基；或者在堿的存在下，2-氟-5-溴苯胺與通式ROH表示的烷基醇進行取代反應(yīng)得到2-氟-5-烷氧基苯胺，其中R為C1-C10直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1-C7直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選C1-C5直鏈或支鏈烷基；(4)在50-60℃的溫度下，用無機酸和步驟(3)中生成的2-氟-5-烷氧基苯胺反應(yīng)，生成2-氟-5-甲氧基苯胺無機酸鹽；在85℃的溫度下，在溶劑(甲苯)和三氯化鋁的存在下，使所述2-氟-5-甲氧基苯胺無機酸鹽水解，生成3-氨基-4-氟苯酚。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)中所用的溴化劑選自 溴素、二溴海因、NBS或HBr，所述溴化劑用量與2-氟-5-溴苯用量的摩爾比為 0.5:1-2:1。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述堿金屬或堿土金屬的烷基醇 鹽為烷基醇鈉或垸基醇鉀，所述堿金屬或堿土金屬的垸基醇鹽或烷基醇用量與 2-氟-5-溴苯用量的摩爾比為2:1-10:1，較好的是所述摩爾比為3:1-5:1 。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(1)的反應(yīng)溫度為 -10°C-50°C，較好的是(TC-20°C。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述的還原方式為 金屬加酸或加氫還原法。
6. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(2)中所述還原劑用量與 2-氟-5-溴硝基苯用量的摩爾比為1:1-3. 5:1。
7. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(2)中的反應(yīng)溫度為-10°C-150°C ，更優(yōu)選的是反應(yīng)溫度為30。C-90°C 。
8. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述步驟(3)的反應(yīng)溫度為 60°C-120°C，優(yōu)選80。C-100°C。
9. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(3)中所用的催化劑選自 Cul、 CuCl、 CuBr或CuCN，優(yōu)選CuI。
10. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于步驟(4)中所述無機酸選自 鹽酸、硫酸、硝酸或氫溴酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法。本發(fā)明方法以2-硝基苯為原料，依次經(jīng)過取代、還原、醚化和水解反應(yīng)制得3-氨基-4-氟苯酚。本發(fā)明方法具有合成路線短、條件溫和、易實現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點，所得到的目標產(chǎn)物純度高、質(zhì)量穩(wěn)定、完全符合作為中間體的使用要求。
文檔編號C07C213/00GK101450906SQ20081020522
公開日2009年6月10日 申請日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者輝 劉, 李功勇 申請人:泰興市康鵬專用化學品有限公司;上海康鵬化學有限公司