專利名稱：4,6－二羥基嘧啶的制造方法
技術領域：
本發(fā)明的對象是由丙二酸酯、甲酰胺和醇化物制造4，6-二羥基嘧啶(DHP)的改進的方法，4，6-二羥基嘧啶的互變異構(gòu)體亦稱為1-H-嘧啶-4，6-二酮。DHP是用于活性物質(zhì)合成的有價值的中間體。由4，6-二羥基嘧啶可制造相應的二氯嘧啶，該化合物可加工成新的高效殺真菌劑(EP-A1.0382375、0393861、0468684和0468695)。
已知制造DHP的胡氏(R.Hull J.Chem.Soc.195 1.2214)方法，它是將丙二酰胺和乙醇鈉的乙醇溶液于室溫下混合，再加入甲酸乙酯，然后將此混合物加熱回流2小時。相對于每1摩爾丙二酰胺加入1.5或2摩爾的乙醇鈉和甲酸乙酯。將沉淀的鹽分離，并溶于水，在溶液中加入酸，將DHP由溶液中沉淀出來而分離。DHP的收率約為理論值的40％。亨氏等人(C.Hennart等，Bull.Soc.Chim.，1959，741)確認，僅加入1摩爾的甲酸乙酯，所得DHP的粗收率為理論值的44％。
布朗(D.J.Brown，J.Chem.Soc.1 956)改進了胡氏的合成方法，其中用1.6摩爾甲酰胺代替甲酸乙酯，從而使收率提高到約為理論值的52％。
松氏(A.Sommer，DE-OS 1200308)將DHP的收率提高約30％，最高可達到81％用丙二酰胺在大于2摩爾的，優(yōu)選為3.0至3.9摩爾的堿金屬醇化物的醇溶液中與甲酰胺反應。在實施例中與布朗不同的是，對于每1摩爾丙二酰胺采用約大于2摩爾的甲酰胺。作為堿金屬的醇化物采用在甲醇中的甲醇鈉和在乙醇中的乙醇鈉。在后一種情況下，將甲醇由反應混合物中蒸餾出來，這樣就不必將沉淀出的鹽過濾。用甲酸乙酯代替甲酰胺，并用甲醇鈉的方法，DHP收率僅為61.5％。
上文引用的松氏制造DHP的方法可用下列總反應方程式描述。
查氏(V.A.Zasonov等，Khim-Farm.Zh.8卷，12期，28-31)也報道了相似的結(jié)果。對于每摩爾丙二酰胺使用2摩爾甲酰胺和3摩爾乙醇鈉，可得到收率為83.2％的DHP。查氏等也列舉了由丙二酸酯和氨制造原料丙二酰胺的實例，其收率為95％。丙二酰胺在用于制造DHP以前要進行分離。因此這里涉及的是非一體化的兩步工藝方法。DHP的收率基于丙二酸酯而言為理論值的79％。
所有上述的方法的缺點是原料丙二酰胺不能以商業(yè)化的數(shù)量獲得。在胡氏、亨氏和布朗等(Hull，Hennart和Brown)的方法中，收率不夠滿意。而松氏(A.Sommer)和查氏(V.A.Zasosov)等用甲酰胺能得到更好的、但也不十分滿意的收率，他們也是沿用上述以前的方法，要以丙二酰胺作原料，該原料由丙二酸酯制得。如此并通過甲酰胺按化學計量已引入4摩爾的氮，其中在最好的情況下(V.A.Zasosov等收率為83.2％)只有1.664摩爾氮是在DHP中。一半以上的氮形成氨，而進入甲醇、乙醇或廢水中。被氨污染的甲醇或乙醇較難再加工利用，且昂貴。還有通過過濾分離DHP-鈉鹽也存在問題，因為這些鹽類常常為很細的結(jié)晶，故難以過濾。同時在反應混合物中DHP的濃度低，使其時空收率亦低。從100重量份的反應混合物中在最好的情況下，可得到約7重量份的DHP。
Kyowa Hakko制造DHP的改進方法在GB-A2-1092144作了描述。其中以丙二酸烷基酯為原料，在堿金屬催化劑存在下與氨或甲酰胺反應生成丙二酰胺，然后再與甲酰胺縮合制成DHP。這里采用的也是二步法，但它不同于查氏等人的方法，而是在同一反應器內(nèi)進行，無需分離第一步產(chǎn)物。作為堿金屬催化劑，采用乙醇鉀鹽或乙醇鈉，對于每一摩爾丙二酸酯，總計不得加入少于3摩爾的氨或甲酰胺。在4個實例中，收率達到理論值的75％至90％。然而收率最好的那個實例在后處理時鈉鹽很難過濾，故DHP的收率實際上僅為理論值的85％。
雖然Kyowa Hakko方法有好的收率，并由商業(yè)化數(shù)量的丙二酸酯得到，但它總體上還是不能令人完全滿意。如在實例中所表明的那樣，第一步制造丙二酰胺存在問題。要么如例1和例2那樣需要48小時的反應時間，使時空收率下降?；蛘叽嬖谥鴶嚢鑶栴}，如例3所述。在實例4中，用固體的乙醇鉀操作，它有吸濕性，故難以處理，容易形成有腐蝕性的粉塵，且能自燃。此外，要達到高收率的目的，相對于每摩爾丙二酸烷基酯要加入大大超過在第1個權利要求中所述的3摩爾氨或甲酰胺的量。在實例3中，每摩爾丙二酸二乙酯加入7.7摩爾，而在實例4中甚至加入10.1摩爾甲酰胺。因此在過濾鹽后于濾液中，含有大量的氨和甲酰胺。此外，如前述方法一樣，在反應混合物中DHP的濃度較低，在最好的情況下(例3)在100g反應混合物中有6g DHP。相應地時空收率也低。
已發(fā)現(xiàn)，通過使丙二酸酯和甲酰胺以及堿金屬醇化物在高溫下反應可有利地制得4，6-二羥基嘧啶，其中丙二酸酯單獨地或同時與所有或一部分甲酰胺一起以分批或連續(xù)方式加入到堿金屬醇化物中，堿金屬醇化物單獨地或與全部或其余部分的甲酰胺一起預制成醇溶液或懸浮液。
在丙二酸二甲酯與甲酰胺和甲醇鈉反應的情況下，反應方程式可概括如下
本發(fā)明的方法與現(xiàn)有技術的方法相比，顯示出一系列意想不到的優(yōu)點。它由可大量購得的丙二酸酯出發(fā)，而不是由丙二酰胺出發(fā)，并以一體化方法只在一個反應過程中即得到很高收率的期望的DHP的堿金屬鹽，為用酸游離DHP，也無需從反應混合物中分離。為了實現(xiàn)嘧啶的閉環(huán)，本方法所需的胺或酰胺的氮比已知方法都少。無需采用昂貴措施即可回收無氨的醇，同時廢水中氨或銨化合物的含量也少。反應混合物DHP濃度以及由此獲得的時空收率也明顯高于已知方法。
用作原料的丙二酸酯是已知的廉價物質(zhì)，并可大量購得。特別優(yōu)選的原料是丙二酸二甲酯。
甲酰胺可以高純品或工業(yè)產(chǎn)品的形式加入，例如由甲酸甲酯和氨經(jīng)工業(yè)合成而得到的產(chǎn)品。對每一摩爾丙二酸酯采用2.0至2.5，特別是2.1至2.25摩爾的甲酰胺可湊效。用更大量的甲酰胺也完全可能，但這與要使得到的液體被含氮物質(zhì)污染的程度盡可能低的目的相矛盾。用較少量的甲酰胺也可能，但DHP的收率下降，因為使嘧啶閉環(huán)要2摩爾的氮化合物。
優(yōu)選的堿金屬醇化物是鉀的醇化物，尤其是鈉的醇化物，它們可由1至4碳原子的醇衍生。最好以在相應母體醇中的溶液或懸浮液形式使用。1至4碳原子的醇是該方法優(yōu)選的相應醇類。特別優(yōu)選甲醇鈉，它可采用價格合理的市售的30％(重量)甲醇溶液。也可用高含量的甲醇鈉或甲醇鉀的溶液或懸浮液，而不會出現(xiàn)攪拌問題或反應混合物不可控制的凝固現(xiàn)象。也可采用其它醇化物，例如在已知制造方法中采用的鈉的乙醇化物和鉀的乙醇化物，但因為價格較高，故不優(yōu)選。預制堿金屬醇化物的醇的量(或溶解的或溶解和懸浮的堿金屬醇化物的濃度)決定了DHP-堿金屬鹽在反應混合物中的含量，并由此決定時空收率。本發(fā)明方法的優(yōu)點之一是可加入高含量堿金屬醇化物的溶液或懸浮液。這樣在采用約40％(重量)甲醇鈉的甲醇溶液時，在酸化后，DHP的收率為14.5g/100g反應混合物。
本發(fā)明的方法可這樣實施，將丙二酸酯單獨或同時與所有或一部分甲酰胺一起以分批方式或連續(xù)方式加入到經(jīng)預制的堿金屬醇化物的醇溶液或懸浮液及任選的全部或其余部分的甲酰胺中。本發(fā)明的一個重要的特征是丙二酸酯要么以分批少量方式或者優(yōu)選以連續(xù)方式加入到經(jīng)預制的堿金屬醇化物中。與此相反，甲酰胺與堿金屬醇化物是否先預制好或者將甲酰胺加入到其中，并不重要。因此，甲酰胺可任選以隨意的比例置于容器中和反應物料中。當將丙二酸酯同時與所有的或一部分甲酰胺一起加入到預制好的堿金屬醇化物中時，甲酰胺可與丙二酸酯分別加入或優(yōu)選將二者混合后加入。
反應混合物的溫度有目的地保持在30℃至100℃范圍，特別是保持在50℃到80℃的范圍。該反應是輕微放熱的，這樣開始加入丙二酸酯之后，有時必須冷卻。根據(jù)物料的加入量，加入丙二酸酯和任選的甲酰胺的過程一般約需15至60分鐘。優(yōu)選在加完物料后，使反應混合物在上述的溫度范圍上限，例如90℃至100℃，持續(xù)一段時間，例如30分鐘至2小時。
在反應和持續(xù)反應時，用相應溫度確定的壓力是適宜的，一般在1至5巴。
反應混合物冷卻后加入水，并經(jīng)加入酸從堿金屬鹽中游離出來，而成為游離DHP，適用的一般為無機酸，如硫酸，磷酸，特別是鹽酸。也可以如DE-OS 1200308所述，將含醇的反應混合物蒸干，為此，在工業(yè)上優(yōu)選采用例如薄膜蒸發(fā)器，將殘留的鹽溶解于水，然后如上所述加入酸使DHP游離出來。在上述二種情況下，都用水洗滌沉淀出的DHP，并適當?shù)卦诟邷叵?，?0℃至90℃，減壓條件下，如20至200毫巴下干燥。得到反應產(chǎn)物，其收率可超過理論值的90％。
下列實例對本發(fā)明做進一步的說明，但不限制權利要求中的范圍。
實例1將30％(重量)甲醇溶液形式的8.25摩爾甲醇鈉以及5.25摩爾的甲酰胺置于5升帶轉(zhuǎn)動攪拌的高壓釜中，并將混合物加熱到50℃。在60分鐘內(nèi)連續(xù)泵入2.5摩爾丙二酸二甲酯，這時溫度升到65℃。再在95℃繼續(xù)反應1小時，然后使高壓釜降壓，并用氮氣吹洗。向反應混合物中加入1150ml水，并滴入7.0摩爾的36％(重量)的鹽酸水溶液，經(jīng)冷卻使溫度保持在20～25℃。將沉淀出的DHP抽濾，并用水洗滌三次。在70℃～80℃/20～30毫巴干燥后，得到235.4g DHP，收率相當于理論值的84.0％。以甲酰胺形式加入的5.25摩爾氮僅有1.05摩爾損失了，相當于每千克DHP損失62.5g。在迄今為止最有利的、由查氏(V.A.Zasosov)等描述的實例中，每千克DHP損失351g氮。
實例2將8.25摩爾溶解或懸浮在甲醇中的甲醇鈉(固含量41.4％(重量))置于5升帶轉(zhuǎn)動攪拌的高壓釜中，并加熱至75℃。然后于60分鐘內(nèi)連續(xù)泵入2.5摩爾丙二酸二甲酯和5.6摩爾甲酰胺的混合物，此時溫度升至85℃。
如實例1繼續(xù)反應，向反應混合物中加入900ml水和7.0摩爾36％(重量)鹽酸水溶液進行處理，收率為246.6g，相當于理論值的88％。每千克DHP損失氮68.2g。
實例3將8.25摩爾41.4％甲醇鈉的甲醇懸浮液和5.6摩爾甲酰胺置于5升帶轉(zhuǎn)動攪拌的高壓釜中，并加熱至60℃。然后于60分鐘內(nèi)泵入2.5摩爾丙二酸二甲酯，這時溫度緩慢地升至65℃。反應混合物如例1繼續(xù)反應，并向該反應混合物中加入900ml水和7摩爾36％鹽酸水溶液，以類似進行后處理。收率為254.7g，相當于理論值的90.9％。每千克DHP損失氮58g。
權利要求
1.在高溫下通過丙二酸酯與甲酰胺和堿金屬醇化物反應制造4，6-二羥基嘧啶的方法，其特征在于，丙二酸酯單獨地或與全部或一部分甲酰胺一起以分批方式或連續(xù)方式加入到堿金屬醇化物中，堿金屬醇化物單獨地或與全部或其余部分的甲酰胺一起預制成在醇中的溶液或懸浮液。
2.按權利要求1的方法，其特征在于，加入丙二酸酯時，反應混合物的溫度為30℃至100℃，優(yōu)選50℃至80℃。
3.按權利要求1或2的方法，其特征在于，相對于每摩爾丙二酸酯，使用2.0至2.5，優(yōu)選2.1至2.25摩爾甲酰胺和3.0至4.0，優(yōu)選3.0至3.5摩爾堿金屬醇化物。
4.按權利要求1至3之一的方法，其特征在于，使用在甲醇中的懸浮液或溶液形式的甲醇鈉或甲醇鉀作為堿金屬醇化物。
5.按權利要求1至4之一的方法，其特征在于，作為丙二酸酯使用二甲酯或二乙酯。
6.按權利要求1至5之一的方法，其特征在于，反應在相應的反應溫度確定的壓力下進行。
7.按權利要求1至6之一的方法，其特征在于，這樣得到反應產(chǎn)物向反應混合物中加水，并加入酸，使反應產(chǎn)物沉淀。
8.按權利要求1至6之一的方法，其特征在于，采用薄膜蒸發(fā)器將醇從含有醇的反應混合物蒸出，將殘留的鹽溶于水中，并加入酸使4，6-二羥基嘧啶沉淀。
全文摘要
本發(fā)明涉及在高溫下以丙二酸酯與甲酰胺和堿金屬醇化物反應制造4,6－二羥基嘧啶的方法。該方法是將丙二酸酯單獨地或與全部或一部分甲酰胺一起用分批方式或連續(xù)方式加到堿金屬醇化物中,堿金屬醇化物單獨或者與全部或其余部分的甲酰胺一起預制成在醇中的溶液或懸浮液。
文檔編號C07D239/54GK1175576SQ9711385
公開日1998年3月11日 申請日期1997年6月27日 優(yōu)先權日1996年7月3日
發(fā)明者A·亨斯 申請人:希爾斯股份公司