專利名稱：磺胺間甲氧嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及抗菌藥磺胺間甲氧嘧啶的制備方法。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)國內(nèi)生產(chǎn)磺胺間甲氧嘧啶的方法(哈爾濱制藥廠及山東新華制藥廠)是以丙二酸二丁酯為起始原料，在丁醇鈉催化下，與甲酰胺環(huán)合制得4，6-二羥基嘧啶，然后在N，N-二甲苯胺催化下經(jīng)氧氯化磷氯化制得4，6-二氯嘧啶，再與磺胺鈉縮合得4-磺胺-6-氯嘧啶，再與固堿及甲醇反應(yīng)制得磺胺間甲氧嘧啶粗品，粗品經(jīng)三種濃度的堿析后，鈉鹽法脫色精制而得成品。該工藝路線主要存在以下問題(1)所用原料丁醇鈉無現(xiàn)成生產(chǎn)廠家，需自行解決，制備時(shí)需用金屬鈉和無水醇，危險(xiǎn)性大，容易失火，而且價(jià)格高。(2)所用原料丁醇鈉、丙二酸二丁酯分子量大，單耗高，致使成本高。(3)成品需采用堿析鈉鹽法精制。堿析時(shí)需用13%、17%、26%三種濃度的堿溶液，操作非常煩鎖。且堿析過程中產(chǎn)生大量廢堿，無法回收利用，不僅造成很大浪費(fèi)，而且高達(dá)18%的廢堿容易造成危害極大的環(huán)境污染。(4)本工藝路線盡管經(jīng)堿析、鈉鹽精制，但產(chǎn)品外觀色澤仍呈淡黃色，比較難達(dá)到90版藥典要求(完全符合75版藥典要求)，故色澤不易合格。
本發(fā)明的目的在于克服以上不足，發(fā)明出操作安全、簡便，成本低的磺胺間早氧嘧啶的制備方法。
本發(fā)明所公開的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法是環(huán)合是以丙二酸二甲酯為起始原料，在甲醇鈉催化下與甲酰胺環(huán)合，制得4，6-二羥基嘧啶，然后經(jīng)氯化、縮合、甲氧化反應(yīng)，用鈣鹽法一次精制而成。精制是將磺胺間甲氧嘧啶粗品置于水中，用石灰乳調(diào)節(jié)PH值，加活性炭保溫脫色，過濾后用醋酸中和、過濾、水洗、烘干。工藝路線如下
制備方法如下1.環(huán)合(制備4，6-二羥基嘧啶)將丙二酸二甲酯加入到60-65℃的甲醇鈉和甲酰胺的溶液中，保溫反應(yīng)2-3小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解后用鹽酸中和至PH3-4，過濾、洗滌后烘干，即得4，6-二羥基嘧啶。丙二酸二甲酯、甲醇鈉、甲酰胺的用量比為1∶7-10∶0.7-1，最佳用量比為1∶7.5∶0.98(重量比)。
2.氯化(制備4，6-二氯嘧啶)在干燥三口燒瓶中加入氧氯化磷，30℃以下慢慢投入4，6-二羥基嘧啶，然后滴加N、N-二甲苯胺，升溫至90-95℃，保溫30分鐘，繼續(xù)升溫至110-120℃，保溫4小時(shí)后降溫至40℃以下即為氯化液。在三口瓶中加入三氯乙烯及適量碎冰，冷卻至10℃以下，慢慢加入氯化液進(jìn)行冰解，然后放置分層，分出三氯乙烯層，水層再用三氯乙烯提取兩次。合并三氯乙烯提取液進(jìn)行蒸餾，回收三氯乙烯后，趁熱放入盤中冷卻結(jié)晶即為4，6-二氯嘧啶。4，6-二羥基嘧啶、氧氯化磷、N、N-二甲苯胺、三氯乙烯的用量比為1∶1.8∶2.5∶18.5(W/W)3.縮合(制備4-磺胺-6-氯嘧啶)將二甲基甲酰胺升溫至55-70℃，投入4，6-二氯嘧啶及磺胺鈉鹽，升溫至87-95℃保溫1小時(shí)，減壓蒸餾回收二甲基甲酰胺至盡，加水溶解。在60-70℃加鹽酸中和至PH7-8，冷至5℃以下，過濾回收磺胺。濾液在55-60℃用鹽酸中和至PH4-5，過濾后烘干即為4-磺胺-6-氯嘧啶。4，6-二氯嘧啶、二甲基甲酰胺、磺胺鈉鹽的用量比為1∶3∶2.7(W/W)
4.甲氧化(磺胺間甲氧嘧啶粗品的制備)將4-磺胺-6-氯嘧啶、甲醇、氫氧化鈉放入反應(yīng)釜中，升溫至120-130℃、0.6-0.8MPa/cm2，保溫反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解結(jié)晶后，用鹽酸中和至PH9-10，加活性炭脫色后過濾，濾液用鹽酸中和至PH5，過濾，水洗至PH6.5，即為磺胺間甲氧嘧啶粗品。4-磺胺-6-氯嘧啶、甲醇、氫氧化鈉、活性炭的用量比為1∶4.4∶0.42∶0.02(W/W)5.精制將磺胺間甲氧嘧啶粗品置于50-60℃的水中，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為9-10，加活性炭保溫80-90℃脫色30-60分鐘，過濾后用醋酸中和至PH5-5.5過濾、水洗至PH6.5-7。烘干即得磺胺間甲氧嘧啶成品，用石灰乳調(diào)節(jié)最佳PH9.5，加活性炭保溫最佳溫度為85℃，脫色最佳時(shí)間為40分鐘，過濾后用醋酸中和最佳PH為5.2。精制時(shí)磺胺間甲氧嘧啶粗品、水、活性炭的用量比為1∶20∶25∶0.08-0.1，最佳用量比為1∶22∶0.09(重量比)本發(fā)明所公開的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法，克服了利用分子量大、價(jià)格較貴的丙二酸二丁酯及丁醇鈉為主要原料而造成成本偏高的弊病，使原料成本降低20%左右，避免了用金屬鈉和丁醇制備丁醇鈉時(shí)的危險(xiǎn)。解決了精制時(shí)堿折所產(chǎn)生大量廢堿液而污染環(huán)境的問題。避免了配制多種濃度的堿液，同時(shí)也避免了堿析后離心分離時(shí)堿液濺到皮膚上燒傷之苦，減少了操作過程，改善了工人的勞動條件。采用本精制方法，完全能達(dá)到90版藥典要求，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，保證患者用藥的安全可靠。用本方法制備磺胺間甲氧嘧啶的總收率比原工藝提高2-4%。
實(shí)施例1將25克丙二酸二甲酯加入到65℃的240ml甲醇鈉和22ml甲酰胺的溶液中，保溫反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解后用鹽酸中和至PH4，過濾、洗滌后烘干即為4，6-二羥基嘧啶。得16.8g。
在干燥三口瓶中加入氧氯化磷，30℃以下慢慢投入4，6-二羥基嘧啶16.8g，然后滴加30gN，N二甲苯胺，升溫至90℃，保溫30分鐘，繼續(xù)升溫至112℃，保溫4小時(shí)后降溫至40℃以下即為氯化液。在三口瓶中加入85ml三氯乙烯及適量碎冰，冷卻至10℃以下，慢慢加入氯化液進(jìn)行冰解，然后放置分層，分出三氯乙烯層，水層再分別用64ml三氯乙烯提取兩次。合并三氯乙烯提取液進(jìn)行蒸餾，回收三氯乙烯后，趁熱放入盤中冷卻結(jié)晶即為4，6-二氯嘧啶得18.5g。
將55.5g二甲基甲酰胺升溫至50℃投入18.5g4，6-二氯嘧啶及50.7g磺胺鈉鹽，升溫至86-87℃保溫1小時(shí)，減壓蒸餾回收二甲基甲酰胺至盡，加水溶解。在60℃加鹽酸中和至PH7.5，冷至5℃以下，過濾回收磺胺。濾液在55-60℃用鹽酸中和至PH4，過濾后烘干即為4-磺胺-6-氯嘧啶。得33.2g。
將33.2g 4-磺胺-6-氯嘧啶，180ml甲醇及14g氫氧化鈉放入反應(yīng)釜中，升溫至125℃，0.6-0.63MPa/cm2，保溫反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解結(jié)晶后，用鹽酸中和至PH5，加活性炭0.7g脫色后過濾，濾液用鹽酸中和至PH5，過濾，水洗至PH6.5，即為磺胺間甲氧嘧啶粗品。得24.8g。
將24.8g磺胺間甲氧嘧啶粗品置于60℃的水中，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為10，加活性炭保溫90℃脫色30分鐘，過濾后用醋酸中和至PH5，過濾水洗至PH6.5。
總收率39.3%。
實(shí)施例2將110克丙二酸二甲酯加入到63℃的950ml甲醇鈉和85ml甲酰胺的溶液中，保溫反應(yīng)2.5小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解后用鹽酸中和至PH3.5，過濾、洗滌后烘干即為4，6-二羥基嘧啶。得79g。
在干燥三口瓶中加入氧氯化磷，30℃以下慢慢投入4，6-二羥基嘧啶79g，然后滴加142.2gN，N二甲苯胺，升溫至90℃，保溫30分鐘，繼續(xù)升溫至112℃，保溫4小時(shí)后降溫至40℃以下即為氯化液。在三口瓶中加入400ml三氯乙烯及適量碎冰，冷卻至10℃以下，慢慢加入氯化液進(jìn)行冰解，然后放置分層，分出三氯乙烯層，水層再分別用300ml三氯乙烯提取兩次。合并三氯乙烯提取液進(jìn)行蒸餾，回收三氯乙烯后，趁熱放入盤中冷卻結(jié)晶即為4，6-二氯嘧啶得89.6g。
將269g二甲基甲酰胺升溫至50℃投入89.6g4，6-二氯嘧啶及245.5g磺胺鈉鹽，升溫至86-87℃保溫1小時(shí)，減壓蒸餾回收二甲基甲酰胺至盡，加水溶解。在60℃加鹽酸中和至PH7.5冷至5℃以下，過濾回收磺胺。濾液在55-60℃用鹽酸中和至PH4，過濾后烘干即為4-磺胺-6-氯嘧啶。得163.5g。
將163.5g4-磺胺-6-氯嘧啶，900ml甲醇及68.7g氫氧化鈉放入反應(yīng)釜中，升溫至125℃，0.6-0.63MPa/cm2，保溫反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解結(jié)晶后，用鹽酸中和至PH5，加活性炭3.3g脫色色后過濾，濾液用鹽酸中和至PH5，過濾，水洗至PH6.5，即為磺胺間甲氧嘧啶粗品。得122.2g。
將122.2g磺胺間甲氧嘧啶粗品置于55℃的水中，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為9.5，加活性炭保溫85℃脫色40分鐘，過濾后用醋酸中和至PH5.2，過濾水洗至PH6.7。
總收率42.63%。
實(shí)施例3將20克丙二酸二甲酯加入到61℃的160ml甲醇鈉和14ml甲酰胺的溶液中，保溫反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解后用鹽酸中和至PH3，過濾、洗滌后烘干即為4，6-二羥基嘧啶。得11.4g。
在干燥三口瓶中加入氧氯化磷，30℃以下慢慢投入4，6-二羥基嘧啶11.4g，然后滴加20.5gN，N二甲苯胺，升溫至90℃，保溫30分鐘，繼續(xù)升溫至112℃，保溫4小時(shí)后降溫至40℃以下即為氯化液。在三口瓶中加入58ml三氯乙烯及適量碎冰，冷卻至10℃以下，慢慢加入氯化液進(jìn)行冰解，然后放置分層，分出三氯乙烯層，水層再分別用43ml三氯乙烯提取兩次。合并三氯乙烯提取液進(jìn)行蒸餾，回收三氯乙烯后，趁熱放入盤中冷卻結(jié)晶即為4，6-二氯嘧啶得12g。
將36g二甲基甲酰胺升溫至50℃投入12g4，6-二氯嘧啶及32.9g磺胺鈉鹽，升溫至86-87℃保溫1小時(shí)，減壓蒸餾回收二甲基甲酰胺至盡，加水溶解。在60℃加鹽酸中和至PH7.5，冷至5℃以下，過濾回收磺胺。濾液在55-60℃用鹽酸中和至PH4，過濾后烘干即為4-磺胺-6-氯嘧啶。得21.3g。
將21.3g4-磺胺-6-氯嘧啶，120ml甲醇及8.9g氫氧化鈉放入反應(yīng)釜中，升溫至125℃，0.6-0.63MPa/cm，保溫反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解結(jié)晶后，用鹽酸中和至PH5，加活性炭0.4g脫色后過濾，濾液用鹽酸中和至PH5，過濾，水洗滌至PH6.5，即為磺胺間甲氧嘧啶粗品。得15.4g。
將15.4g磺胺間甲氧嘧啶粗品置于50℃的水中，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為9，加活性炭保溫80℃脫色50分鐘，過濾后用醋酸中和至PH5.5，過濾水洗至PH6.9。
總收率30.5%。
權(quán)利要求
1.磺胺間甲氧嘧啶的制備方法是以起始原料經(jīng)環(huán)合、氯化、縮合、甲氧化、精制制得，其特征在于(1)環(huán)合是以丙二酸二甲酯為起始原料，在甲醇鈉催化下，與甲酰胺環(huán)合制得4，6-二羥基嘧啶；(2)精制是將磺胺間甲氧嘧啶粗品置于水中，用石灰乳調(diào)節(jié)PH值，加活性炭保溫脫色，過濾后用醋酸中和、過濾、水洗、烘干。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述磺胺間甲氯嘧啶的制備方法，其特征在于環(huán)合是將丙二酸二甲酯加入到60-65℃的甲醇鈉和甲酰胺的溶液中，保溫反應(yīng)2-3小時(shí)，減壓蒸醇至干，加水溶解后用鹽酸中和至PH3-4，過濾洗滌后烘干。
3.根據(jù)權(quán)力要求1、2所述的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法，其特征在于環(huán)合時(shí)丙二酸二甲酯、甲醇鈉、甲酰胺的用量比為1∶7-10∶0.7-1(重量比)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法，其特征在于環(huán)合時(shí)丙二酸二甲酯、甲醇鈉、甲酰胺的最佳用量比為1∶7.5∶0.98(重量比)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法，其特征在于精制是將磺胺間甲氧嘧啶粗品置于50-60℃的水中，用石灰乳調(diào)節(jié)PH為9-10，加活性炭保溫80-90℃脫色30-60分鐘，過濾后用醋酸中和至PH5-5.5，過濾、水洗至PH6.5-7。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法，其特征在于用石灰乳調(diào)節(jié)最佳PH為9.5，加活性炭保溫最佳溫度為85℃，脫色最佳時(shí)間為40分鐘，過濾后用醋酸中和最佳PH為5.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、5所述的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法，其特征在于精制時(shí)磺胺間甲氧嘧啶粗品、水、活性炭的用量比為1∶20-25∶0.08-0.1(重量比)。
8.根據(jù)權(quán)力要求7所述的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法，其特征在于精制時(shí)磺胺間甲氧嘧啶粗品、水、活性炭的最佳用量比為1∶22∶0.09(重量比)。
全文摘要
本發(fā)明所公開的磺胺間甲氧嘧啶的制備方法是以丙二酸二甲酯為起始原料，在甲醇鈉催化下與甲酰胺環(huán)合，然后經(jīng)氯化、縮合、甲氧化反應(yīng)，用鈣鹽法一次精制而得成品?？朔死梅肿恿看螅瑑r(jià)格較貴的丙二酸二丁酯及丁醇鈉為主要原料而造成成本偏高的弊病，使原料成本降低20％左右，避免了用金屬鈉和丁醇制備丁醇鈉時(shí)的危險(xiǎn)，解決了精制時(shí)堿析所產(chǎn)生大量廢堿液而污染環(huán)境的問題，簡化了精制操作過程，改善了勞動條件，同時(shí)提高了產(chǎn)品質(zhì)量。
文檔編號C07D239/47GK1082031SQ9310607
公開日1994年2月16日 申請日期1993年5月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月20日
發(fā)明者孫培忠 申請人:鄭州市孝義制藥廠