專利名稱::用作趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的嘧啶基磺胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及某些雜環(huán)化合物、用于制備它們的方法和中間體、含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。趨化因子(chemkines)在各種疾病和失調(diào)的免疫和炎性應答中起著重要作用,這些疾病和失調(diào)包括哮喘和變應性疾病、以及自體免疫性病變例如類風濕性關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化。這些小的分泌分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族,該家族特征在于具有保守的半胱氨酸基序。目前,趨化因子超家族包括三組已知的特征結(jié)構(gòu)基序C-X-C、C-C和C-X3-C家族。C-X-C和C-C家族具有序列相似性,兩者的區(qū)別在于在NH-近側(cè)的半胱氨酸殘基對之間插入單個氨基酸。C-X3-C家族與另外兩個家族的區(qū)別在于在NH-近側(cè)的半胱氨酸殘基對之間插入三個氨基酸。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效化學引誘物和活化劑,例如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞-活化肽2(NAP-2)。C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞而不是嗜中性粒細胞的強效化學引誘物。實例包括人單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。C-X3-C趨化因子(也稱作fractalkine)既是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的強效化學引誘物和活化劑,也是單核細胞、T細胞、NK細胞和肥大細胞的強效化學引誘物和活化劑。研究已經(jīng)證實趨化因子的作用是通過G蛋白偶聯(lián)受體的亞族介導的,其中有被命名為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(對C-C家族而言);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對C-X-C家族而言)以及對C-X3-C家族而言的CX3CR1受體。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療前面所提及的那些失調(diào)和疾病,因此這些受體成為較好的藥物開發(fā)目標。本發(fā)明提供了式(1)的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯其中R1是選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基的基團;其中該基團任選被1、2或3個獨立選自氟、腈、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代;其中苯基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代;其中R2是C3-7碳環(huán)基,其任選被1、2或3個獨立選自下面的取代基取代(a)氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9;(b)任選含有1、2或3個選自O(shè)、S、-NR8的原子的3-8元環(huán),該環(huán)任選被C1-3烷基或氟取代;或(c)苯基或雜芳基,它們中的每一個任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代;或者R2是選自C1-8烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基的基團;其中該基團任選被1、2或3個獨立選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲?;,N-二(C1-6烷基)氨基甲?;-(C1-6烷基)-N-苯基)氨基甲?;?、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代;其中R3是氫或獨立地是R2;R4是氫或選自C1-6烷基和苯基的基團,其中該基團任選被1或2個獨立選自鹵素、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代;R5和R6獨立地是氫或選自C1-6烷基和苯基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16和NR15SO2R16的取代基取代;或者R5和R6與其相連的氮原子一起形成任選再含有選自氧和氮原子的雜原子的4-至7-元飽和雜環(huán)環(huán)系,該環(huán)任選被1、2或3個獨立選自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任選被1或2個獨立選自鹵素、-NR15R16和-OR17基團的取代基取代)的取代基取代;R10是氫或選自C1-6烷基和苯基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代;每個R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17獨立地是氫、C1-6烷基或苯基;X是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基(任選被1或2個選自鹵素、-OR11和-NR12R13的取代基取代)、-NR5R6、-COOR7、-NR8COR9、硫基(thio)、C1-6烷硫基(任選被1或2個選自鹵素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)、-SO2R10或選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代;Rx是三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的且一個或多個環(huán)碳原子可以形成羰基的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基,其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代;或者Rx是選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代;其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代;或者Rx和X一起形成任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代的4至8-元磺酰胺環(huán),其中苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代。某些式(1)化合物可以存在立體異構(gòu)形式。應該理解的是,本發(fā)明包括式(1)化合物所有的幾何光學異構(gòu)體及其混合物包括外消旋物。光學活性形式的合成可以通過本領(lǐng)域眾所周知的有機化學的常規(guī)手段完成,例如通過由具光學活性的起始原料合成或者通過拆分外消旋形式。類似地,前面所提及的活性也可以利用下文所引用的常規(guī)實驗室手段進行評價。在本發(fā)明范圍內(nèi),應該理解的是式(1)化合物或其鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象,本說明書中的結(jié)構(gòu)式圖僅僅代表一種可能的互變異構(gòu)形式。應該理解本發(fā)明包括任意一種互變異構(gòu)形式及其混合物,而并不僅僅限于利用該結(jié)構(gòu)式圖表征的任意一種互變異構(gòu)形式。本說明書中的結(jié)構(gòu)式圖可以代表任意一種可能的互變異構(gòu)形式,因此應該理解本說明書包括圖示化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式,而并不僅僅是由本文圖表所可能顯示代表的那些形式。還應該理解,某些式(1)化合物及其鹽類可能存在溶劑化和非溶劑化形式,例如水合形式。應該理解本發(fā)明包括所有的這類溶劑化形式。本發(fā)明涉及如上文所定義的式(1)化合物及其鹽。用于藥物組合物中的鹽可以是可藥用鹽類,但是其它鹽類在式(1)化合物及其可藥用鹽類的生產(chǎn)中也是有用的。本發(fā)明的可藥用鹽可以包括例如如上文所定義的式(1)化合物的酸式加成鹽,這類化合物具有足夠的堿性以形成酸式加成鹽。這類酸式加成鹽包括例如與提供可藥用陰離子的無機或有機酸形成的鹽,例如與鹵化氫(尤其是鹽酸或溴酸,其中鹽酸是特別優(yōu)選的)或硫酸或磷酸、或三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的鹽。適宜的鹽類包括鹽酸鹽、溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、醋酸鹽、苯甲酸酯、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。本發(fā)明的可藥用鹽還可以包括如上文所定義的式(1)化合物的堿式加成鹽,這類化合物具有足夠的酸性以形成堿式加成鹽。這類鹽可以與提供可藥用陽離子的無機或有機堿形成。與無機或有機堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽,堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽,銨鹽或有機胺鹽,例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。其它堿式加成鹽包括鋁、鋅、N,N′-雙芐基乙撐二胺(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、氨丁三醇或普魯卡因。本發(fā)明還涉及式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯。含有羧基或羥基的式(1)化合物的體內(nèi)可水解酯例如在人或動物體內(nèi)生成其母體酸或醇的可藥用酯。鑒別這類酯可以通過向受試動物通過例如靜脈內(nèi)施用測試化合物,然后檢測受試動物的體液情況。對于羧酸而言,適宜的可藥用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基,C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基,2-苯并[C]呋喃酮基酯(phthalidylesters),C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基;1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯;以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯,它們可以形成在本發(fā)明化合物中的任意羧基上。對于羥基而言,適宜的可藥用酯包括無機酯例如磷酸酯(包括磷酰胺環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚以及相關(guān)的酯裂解在體內(nèi)可水解得到其母體羥基的化合物。α-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對于羥基而言,體內(nèi)可水解酯形成基團包括C1-10烷?;缫阴;?;苯甲?;?;苯乙酰基;取代的苯甲?;捅揭阴;?;C1-10烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯),例如乙氧基羰基;二-(C1-4)烷基氨基甲?;蚇-(二-(C1-4)烷基氨基乙基)-N-(C1-4)烷基氨基甲?;?得到氨基甲酸酯);二-(C1-4)烷基氨基乙?;汪然阴;?。苯乙?;捅郊柞;系沫h(huán)取代基實例包括氨基甲基、(C1-4)烷基氨基甲基和二-((C1-4)烷基)氨基甲基、以及由其環(huán)氮原子通過亞甲基連接基團連接于苯甲酰環(huán)的3-或4-位的嗎啉代基或哌嗪子基。其它感興趣的體內(nèi)可水解酯包括例如RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-,其中RA例如是芐氧基-(C1-4)烷基或苯基)。這類酯中苯基上的適宜取代基包括例如4-(C1-4)哌嗪子基-(C1-4)烷基、哌嗪子基-(C1-4)烷基和嗎啉代基-(C1-4)烷基。在本說明書中,術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。然而,對于單獨的烷基例如“丙基”僅僅是指其直鏈形式,而對于單獨的支鏈烷基例如叔丁基僅僅是指其支鏈形式。例如“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和異丙基,“C1-6烷基”的實例包括“C1-3烷基”之外,還包括叔丁基、戊基、2,3-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基?!癈1-8烷基”的實例包括“C1-6烷基”之外,還包括庚基、2,3-二甲基戊基、1-丙基丁基和辛基。類似約定也同樣適用于其它術(shù)語,例如“C2-6鏈烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基,“C2-6鏈炔基”的實例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基?!癈3-7碳環(huán)基”是指飽和的、部分飽和的或不飽和的含有3-7個碳環(huán)原子的單環(huán),其中-CH2-基團可以任選被-C(O)-替代。“碳環(huán)基”的適宜實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、4-氧代環(huán)己-1-基和3-氧代環(huán)戊-5-烯-1-基。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。“C1-6烷氧基”的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基?!癈1-6烷基氨基”的實例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、和2-甲基丙氨基?!岸?C1-6烷基)氨基”的實例包括二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-丙基-N-3-甲基丁基氨基?!癗-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基”的實例包括N-甲基-N-苯基氨基、N-丙基-N-苯基氨基和N-(2-甲基丁基)-N-苯基氨基?!癗-(C1-6烷基)氨基甲?;钡膶嵗蠳-甲基氨基甲?;?、N-乙基氨基甲酰基和N-(2-乙基丁基)氨基甲?;!癗-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲?;钡膶嵗∟-甲基-N-苯基氨基甲?;-丁基-N-苯基氨基甲?;蚇-(3-甲基戊基)-N-(苯基)氨基甲?;??!癗,N-二(C1-6烷基)氨基甲?;钡膶嵗∟,N-二甲基氨基甲?;?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基和N-丙基-N-(2-甲基丁基)氨基甲?;!癈1-6烷硫基”的實例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和2-甲基丁基硫基。“雜芳基”是指含有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基環(huán),其中1、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫或氧。雜芳基的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthieno)、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基和1,5-二氮雜萘基(naphthiridinyl)。常規(guī)的雜芳基選自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基或吲唑基?!叭芜x含有1、2或3個選自O(shè)、S和NR8的原子的3-8元環(huán)”包括氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、苯并二唑基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫苯硫基/噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基和高哌嗪基、四氫二噁烷基,例如氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基和高哌嗪基,進一步還比如吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基?!?-至7-元飽和雜環(huán)環(huán)系”包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和嗎啉基。當任選取代基為選自“1、2或3個”基團時,此時這樣的定義應該理解成包括選自該特定基團之一的所有取代基或者選自2個或更多個這些特定基團的取代基。類似約定也同樣適用于選自“1或2個”基團的取代基。R1、R2、R3、X以及Rx的優(yōu)選定義如下。這些定義適用于在上下文中與這些定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨赶噙m宜的任意情形中。在本發(fā)明一方面,提供了如上所述的式(1)化合物,其中R1是任選被1、2或3個獨立選自腈、苯基或雜芳基的取代基取代的C1-8烷基,其中苯基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、-OR4、-SR10、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代。在本發(fā)明另一方面,R1是任選被1、2或3個例如1或2個獨立選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代的芐基。又一方面R1是芐基。在又一方面,R1是單氟芐基例如2-氟芐基、單氯芐基例如3-氯芐基、二氟芐基例如2,3-二氟芐基、氟氯芐基例如3-氯-2-氟芐基、三氟芐基例如2、3、4-三氟芐基。在本發(fā)明一方面,R2被1、2或3個獨立選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲?;,N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲?;?、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6以及-NR8SO2R9的取代基取代的C1-8烷基。在另一方面,R2是被1或2個羥基、通常是被1個羥基取代的C1-4烷基。在又一方面,R2是2-羥基-1-甲基乙基、1-(羥甲基)丙基、2-羥基-1-(羥甲基)乙基或2-羥基-1,1-二甲基乙基,特別是2-羥基-1-甲基乙基。在本發(fā)明一方面,R3是氫。在本發(fā)明一方面,R4是氫、C1-4烷基例如甲基或苯基。在本發(fā)明一方面,R5是氫、C1-4烷基或苯基。在本發(fā)明一方面,R6是氫、C1-4烷基或苯基。在本發(fā)明一方面,R10是氫、C1-4烷基或苯基。在本發(fā)明一方面,X是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基(thio)、C1-6烷硫基(任選被1或2個選自鹵素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)、C1-8烷基(任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代)。在另一方面,X是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基、C1-4烷基或C1-4烷氧基(任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代)、C1-4烷硫基或C1-4烷基氨基(任選被1或2個選自鹵素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)。在另一方面,X是氫、鹵素或C1-4烷基(任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代)。在另一方面,X是氫。在本發(fā)明一方面,Rx是三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的且一個或多個環(huán)碳原子可以形成羰基的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基,其中每個苯基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代;或者Rx是選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代;其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。在本發(fā)明又一方面,Rx是苯基、雜芳基、-NR5R6或者是選自C1-8烷基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代;其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。在又一方面,Rx是甲基、苯基、1-甲基咪唑基、1,2-二甲基咪唑基或異噁唑基。在又一方面,Rx是甲基、苯基或1-甲基咪唑基或1,2-二甲基咪唑基。在又一方面,Rx是-NR5R6,例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基或嗎啉基。優(yōu)選的一類化合物是這樣的式(1)化合物,其中R1是任選被1、2或3個獨立選自腈、苯基或雜芳基的取代基取代的C1-8烷基,其中苯基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、-OR4、-SR10、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代;R2是任選被1、2或3個獨立選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基甲?;-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲?;Ⅳ然?、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代的C1-8烷基;R3是氫;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16以及R17獨立地是氫、C1-4烷基或苯基;以及X是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、硫基、C1-6烷硫基(任選被1或2個選自鹵素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)、C1-8烷基(任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代);Rx是-NR5R6、苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)雜芳基,其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的且一個或多個環(huán)碳原子可以形成羰基的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基,其中每個苯基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代;或者Rx是任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代的C1-8烷基;其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。優(yōu)選的另一類化合物是這樣的式(1)化合物,其中R1是任選被1、2或3個例如2個獨立選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代的芐基;R2是被1或2個羥基取代的C1-4烷基;R3是氫;X是氫;以及Rx是甲基、苯基、1-甲基咪唑基、1,2-二甲基咪唑基、異噁唑基或N,N-二甲基氨基?;蛘逺X是-NR5R6例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或嗎啉基。在另一類化合物中,R1是任選被3-氯-2-氟、2,3-二氟或2,3,4-三氟取代的芐基R2是2-羥基-1-甲基乙基R3是氫X是氫Rx是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或嗎啉基、N,N-二甲基氨基、哌啶基、甲基、1-甲基咪唑基和1,2-二甲基咪唑基。本發(fā)明的適宜化合物包括每個被例舉到的化合物、每個被獨立選擇和可藥用的鹽、體內(nèi)可水解酯。本發(fā)明的具體化合物包括N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺(methanesulfonamide)N-[2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-4-嗎啉磺酰胺N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)哌啶-1-磺酰胺N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吡咯烷-1-磺酰胺N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}嗎啉-4-磺酰胺N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)嗎啉-4-磺酰胺N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N′-[(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N,N-二甲基磺胺(sulfamide),以及N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺及其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。上述的每個化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯均單獨地構(gòu)成本發(fā)明優(yōu)選的一方面。本發(fā)明其它的具體化合物包括N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺;N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺;N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-甲基磺酰胺;以及N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯磺酰胺;及其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。上述的每個化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯均單獨地構(gòu)成本發(fā)明優(yōu)選的一方面。本發(fā)明進一步還提供了用于制備如上所述的式(1)化合物的方法,它包括方法1(a)將其中R1、R2和R3如式(1)中定義,X是氫的式(2)化合物使用其中Rx如式(1)中定義的磺酰氯(RxSO2Cl)處理。然后任選地以任意順序進行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)i)除去任意的保護基團;ii)將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(1)化合物iii)形成鹽iv)形成前藥v)形成體內(nèi)可水解酯。其中R1、R2和R3如式(1)中定義而X是氫的式(2)化合物與其中Rx如式(1)中定義的磺酰氯(RxSO2Cl)的反應可以在適宜堿和溶劑的存在下進行。適宜堿的實例包括三烷基胺,例如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺或吡啶(任選在催化劑例如4-二甲基氨基吡啶的存在下)。適宜的溶劑包括二氯甲烷、吡啶、N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。優(yōu)選使用N,N-二甲基甲酰胺。操作的反應溫度可以是-10℃至100℃。優(yōu)選在室溫下同時使用溶于二氯甲烷或吡啶中的N,N-二異丙基乙基胺和4-二甲基氨基吡啶。其中R1、R2和R3以及X如式(1)中定義的式(2)化合物可以由其中R1和X如式(1)中定義、L是鹵素的式(3)化合物通過使用如式(1)中定義的親質(zhì)子胺NR2R3在適宜堿和溶劑的存在下進行處理而制備得到。適宜堿的實例包括三烷基胺,例如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺。適宜的溶劑包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚(glyme)和二甘醇二甲醚(diglyme)。操作的反應溫度可以是0℃-150℃。優(yōu)選在120℃下使用溶于1-甲基-2-吡咯烷酮中的N,N-二異丙基乙基胺。其中R1和X如式(1)中定義、L是鹵素的式(3)化合物可以通過使用鹵化劑例如氯氧化磷處理其中R1和X如式(1)中定義、L是OH的式(3)化合物而制備得到。該反應可以在N,N-二烷基苯胺例如N,N-二甲基苯胺存在下于回流條件下進行。其中R1和X如式(1)中定義、L是OH的式(3)化合物可以由其中X如式(1)中定義的式(4)化合物通過與其中R1如式(1)中定義,A是鹵素的烷基鹵化物(R1A)在適宜堿和溶劑的存在下反應而制備得到。適宜堿的實例包括堿金屬氫氧化物例如Li、Na、或K,或金屬碳酸鹽例如Li、Na、K或Cs,或金屬乙酸鹽例如Li、Na、K或Cs,或金屬醇鹽例如Li、Na、K-叔丁基氧化物。適宜溶劑的實例包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚以及醇類例如甲醇、乙醇和叔丁醇。優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用溶于N,N-二甲基甲酰胺中的氫氧化鉀。其中R1和X如式(1)中定義、L是鹵素的式(3)化合物也可以由其中R1和X如式(1)中定義、L是鹵素的式(5)化合物通過與濃氫氧化銨溶液在適宜溶劑的存在下反應而制備得到。適宜的溶劑包括N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈和醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。操作的反應溫度可以是0℃-150℃。優(yōu)選在60℃下使用乙腈。其中R1和X如式(1)中定義、L是鹵素的式(5)化合物可以由其中R1和X如式(1)中定義、L是OH的式(5)化合物通過與鹵化劑例如氯氧化磷反應而制備得到。該反應可以在N,N-二甲基苯胺存在下于回流條件下反應而制備得到。其中R1和X如式(1)中定義、L是OH的式(5)化合物可以由其中R1和X如式(1)中定義、L是OH的式(6)化合物通過與其中R1如式(1)中定義,A是鹵素的烷基鹵化物(R1A)在適宜堿和溶劑的存在下反應而制備得到。適宜堿的實例包括堿金屬氫氧化物例如Li、Na、或K,或金屬碳酸鹽例如Li、Na、K或Cs,或金屬乙酸鹽例如Li、Na、K或Cs,或金屬醇鹽例如Li、Na、K-叔丁基氧化物。適宜溶劑的實例包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚以及醇類例如甲醇、乙醇和叔丁醇。優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用溶于N,N-二甲基甲酰胺中的氫氧化鉀。式(4)和(6)化合物既是可商購得到的,也是現(xiàn)有文獻中眾所周知的,它們還可以利用已知手段很容易地制備得到。方法2(b)將其中R1、Rx和X如式(1)中定義、L是鹵素且Y是氫或保護基團的式(7)化合物使用如式(1)中定義的NR2R3類型的親質(zhì)子胺在存在或不存在適宜堿和溶劑的條件下處理。然后任選地以任意順序進行(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)i)除去任意的保護基團;ii)將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(1)化合物iii)形成鹽iv)形成前藥v)形成體內(nèi)可水解酯。適宜堿的實例包括三烷基胺,例如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺。適宜的溶劑包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。操作的反應溫度可以是0℃-150℃。優(yōu)選在80℃下使用1-甲基-2-吡咯烷酮。其中R1、Rx和X如式(1)中定義、L是鹵素且Y是氫或保護基團的式(7)化合物可以由其中X和R1如式(1)中定義、L是鹵素的式(5)化合物通過與其中Rx如式(1)中定義的式RxSO2NH2的磺酰胺或磺胺在適宜堿和溶劑的存在下反應而制備得到。適宜堿的實例包括堿金屬氫化物例如Na或K。適宜溶劑包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。操作的反應溫度可以是0℃-100℃。優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用溶于N,N-二甲基甲酰胺中的氫化鈉。式(5)化合物可以按照在方法(1)中描述的方法制備。其中Rx是NR5R6的式RxSO2NH2化合物可以由磺胺在適宜溶劑的存在下制備得到。適宜的溶劑包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚以及醇類例如甲醇、乙醇和叔丁醇。優(yōu)選在110℃下使用1,4-二噁烷。方法3(c)將其中R1、R2、R3、Rx和X如式(1)中定義且L是鹵素的式(8)化合物使用其中Rx除NR5R6之外其它如式(1)中定義的式RxSO2NH2的磺酰胺在適宜堿和溶劑的存在下處理。然后任選地以任意順序進行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)i)除去任意的保護基團;ii)將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(1)化合物iii)形成鹽iv)形成前藥v)形成體內(nèi)可水解酯。適宜堿的實例包括堿金屬氫化物例如Na或K、或金屬醇鹽例如叔丁基氧化鋰、鈉、鉀、或者金屬碳酸鹽例如Na、K、Cs。適宜的溶劑包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用溶于N,N-二甲基甲酰胺中的氫化鈉。其中R1、R2、R3和X如式(1)中定義且L是鹵素的式(8)化合物可以由其中X和R1如式(1)中定義且L是鹵素的式(5)化合物通過與如式(1)中定義的親質(zhì)子胺NR2R3在適宜堿和溶劑的存在下反應而制備得到。適宜堿的實例包括三烷基胺,例如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺。適宜的溶劑包括N,N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚類例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。操作的反應溫度可以是0℃-150℃。優(yōu)選在室溫下使用溶于N-甲基吡咯烷酮中的N,N-二異丙基乙基胺。式(5)化合物可以按照在方法(1)中描述的方法制備。其中Rx除NR5R6之外其它如式(1)中定義的式RxSO2NH2化合物既是可商購得到的,也是現(xiàn)有文獻中眾所周知的,它還可以由相應的磺酰氯RxSO2Cl制備得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解,在本發(fā)明方法中起始試劑或中間體化合物的某些官能基團例如羥基或氨基可能需要用保護基團保護。因此,式(1)化合物的制備在適宜的階段可能會涉及除去一個或多個保護基團。官能基團的保護和脫保護詳細描述在‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry’,J.W.F.McOmie編著,PlenumPress(1973)、以及‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’,第二版,T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1991)中。式(2)、(3)、(4)和(5)、(6)、(7)、以及(8)化合物既是可商購得到的,也是現(xiàn)有文獻中眾所周知的,它們還可以利用已知手段很容易地制備得到。式(1)化合物可以由其它的式(1)化合物經(jīng)化學修飾而制備得到。化學修飾的實例包括常規(guī)的烷基化、芳基化、雜芳基化、酰化、磺酰化、磷酸化、芳香性鹵化和偶聯(lián)反應。這些反應可用于添加新的取代基或修飾已有的取代基?;蛘?,式(1)化合物中的已有取代基還可以通過例如氧化、還原、消除、水解或其它裂解反應進行修飾得到其它的式(1)化合物。新的中間體化合物構(gòu)成了本發(fā)明又一方面。上述式(1)化合物可以按照前面所討論的方法轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽、溶劑化物或者體內(nèi)可水解酯。鹽優(yōu)選為堿式加成鹽。式(1)化合物具有藥物特別是作為趨化因子受體(尤其是CXCR2)活性調(diào)節(jié)劑的活性,因而可用于處理(治療或預防)人類或非人類動物病癥/疾病,這些病癥/疾病是通過趨化因子的生成過量或失調(diào)而惡化或引起的。這類病癥/疾病的實例包括(每種情況均是獨立例舉)(1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病(obstructiveairwaysdiseases),包括慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease,簡稱COPD);哮喘(asthma),例如支氣管、過敏性、內(nèi)因性、外因性和粉塵性哮喘,特別是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道高反應性);支氣管炎;急性、過敏性、萎縮性鼻炎(atrophicrhinitis)和慢性鼻炎(chronicrhinitis)包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎;膜性鼻炎包括格魯布性(croupous)、纖維蛋白性和偽膜性鼻炎以及腺病性鼻炎;季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒張性鼻炎;肉狀瘤病(sarcoidosis)、農(nóng)夫肺以及相關(guān)疾病、纖維化肺和特發(fā)間質(zhì)性肺炎;(2)(骨和關(guān)節(jié))類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、血清反應陰性脊椎關(guān)節(jié)炎(包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特氏病(Reiter’sdisease))、貝切特氏病(Behchet’sdisease)、舍格倫氏綜合癥(Sjogren’ssyndrome)以及全身性硬化癥;(3)(皮膚)牛皮癬(psoriasis)、特異性皮炎(atopicaldermatitis)、接觸性皮炎(contactdermatitis)以及其它濕疹性皮膚病、脂溢性皮炎、扁平苔癬(Lichenplanus)、天皰瘡(Pemphigus)、大皰性天皰瘡(bullousPemphigus)、大皰性表皮松解(Epidermolysisbullosa)、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細胞過多、色素層炎、斑禿(Alopeciaareata)以及春季結(jié)膜炎(vernalconjunctivitis);(4)(胃腸道)腹腔疾病(Coeliacdisease)、直腸炎(proctitis)、嗜酸細胞性腸胃炎(eosinopilicgastro-enteritis)、肥大細胞增多癥、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、不定性大腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、炎性腸病(inflammatoryboweldisease)、腸易激綜合癥(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹瀉、發(fā)生在腸外與食物相關(guān)的過敏反應例如偏頭痛、鼻炎和濕疹;(5)(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)變性疾病(neurodegenerativedisease)和癡呆失調(diào)(dementiadisorders),例如阿耳茨海默氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)以及其它運動神經(jīng)元疾病(motorneurondisease)、克羅伊茨費爾特-雅各布氏病(Creutzfeldt-Jacob’sdisease)以及其它蛋白酶感染性疾病(priondisease)、HIV腦病(AIDS伴隨癡呆)、亨廷頓氏病、額顳癡呆(frontotemporaldementia)、路易體癡呆(Lewybodydementia)和血管性癡呆(vasculardementia);多神經(jīng)病,例如Guillain-Barré綜合癥、慢性炎性脫髓鞘多胚神經(jīng)病、多病灶運動神經(jīng)病、神經(jīng)從??;CNS脫髓鞘,例如多發(fā)性硬化、急性播散性/出血性腦脊髓炎、以及亞急性致硬化全腦炎;神經(jīng)肌肉失調(diào),例如重癥肌無力和蘭伯特-伊頓綜合癥(Lambert-Eatonsyndrome);脊髓失調(diào),例如熱帶痙攣下肢輕癱和強直人綜合癥;類腫瘤綜合癥,例如小腦退化和腦脊髓炎;CNS創(chuàng)傷;偏頭痛;以及中風。(6)(其它組織和全身性疾病)動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜曙紅細胞增多性筋膜炎、高IgE綜合癥、瘤型麻風病、以及先天性血小板減少紫癜;術(shù)后粘著、以及膿血癥。(7)(同種異體移植物排斥)慢性和急性的下述移植(transplantation),例如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植;以及慢性移植物抗宿主疾病;(8)癌癥(cancer),特別是非小細胞肺癌(NSCLC)、惡性黑色素瘤、前列腺癌和鱗狀肉瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移、非黑色素瘤皮膚癌以及化學預防性轉(zhuǎn)移;(9)與血管生成(angiogenesis)有關(guān)并且CXCR2趨化因子水平上升的疾病(例如NSCLC、糖尿病性視網(wǎng)膜病變);(10)囊性纖維化(Cysticfibrosis);(11)燒傷和慢性皮膚潰瘍;(12)再生性疾病(reproductivediseases)(例如產(chǎn)卵失調(diào)、月經(jīng)和植入著床、經(jīng)期勞累(Pre-termlabour)、子宮內(nèi)膜異位);(13)在心臟、大腦、外周四肢和其它器官中的再灌注損傷、動脈粥樣硬化的抑制。因此,本發(fā)明提供了用于治療中的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。優(yōu)選使用本發(fā)明的化合物治療其中趨化因子受體屬于CXC趨化因子受體超家族的疾病,更優(yōu)選其中目標趨化因子受體是CXCR2受體。本發(fā)明化合物可以治療的具體病癥有癌癥、其中血管發(fā)生與CXCR2趨化因子水平升高有關(guān)的疾病、以及炎性疾病例如哮喘(asthma)、過敏性鼻炎(allergicrhinitis)、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、牛皮癬、炎性腸疾病、骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)或者骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)。作為本發(fā)明又一方面,某些式(1)化合物可能具有作為CXCR3受體拮抗劑的用途。預期這些化合物可具體用于治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病(centralandperipheralnervoussystem)以及其它以小神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化(activationofmicroglia)和/或白細胞滲透(infiltrationofleukocytes)為特征的病癥(例如中風(stroke)/缺血(ischemia)和頭部外傷(headtrauma))。在又一方面,本發(fā)明提供了用作藥物的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。在再一方面,本發(fā)明提供了用作用于治療人類疾病或病癥的藥物的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,在所述疾病或病癥中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的。在再一方面,本發(fā)明提供了用作用于治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、骨性關(guān)節(jié)炎或者骨質(zhì)疏松癥的藥物的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。在又一方面,本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療的藥物中的用途。在再一方面,本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療人類疾病或病癥的藥物中的用途,在所述疾病或病癥中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的。在再一方面,本發(fā)明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、骨性關(guān)節(jié)炎或者骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。在本說明書上下文中,除非另有相反的明確說明,術(shù)語“治療”還包括“預防”。因此術(shù)語“治療的”和“治療用”應該是同義的。本發(fā)明進一步還提供了一種治療其中趨化因子與趨化因子(尤其是CXCR2)受體結(jié)合的由趨化因子介導的疾病的方法,它包括向患者施用治療有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。本發(fā)明還提供了一種治療患有或可能罹患炎性疾病,尤其是哮喘、過敏性鼻炎、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸疾病、骨性關(guān)節(jié)炎或者骨質(zhì)疏松癥的患者疾病的方法,它包括向該患者施用治療有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。對于上述治療用途,給藥劑量當然是隨所用藥物、給藥方式、所需給藥方案以及所顯示癥狀而變化的。式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯可以單獨使用,但是通常是以藥物組合物的形式施用的,在藥物組合物中式(1)化合物/鹽/溶劑化物/酯(活性成分)與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合在一起。根據(jù)給藥方式,藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99重量%(重量百分比)、更優(yōu)選0.05-80重量%、又更優(yōu)選0.10-70重量%,尤其優(yōu)選0.10-50重量%的活性成分,所有的重量百分比是基于全部的組成計算的。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,它含有與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合的如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。本發(fā)明進一步提供了一種制備本發(fā)明藥物組合物的方法,它包括將如上文所述的式(1)化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。該藥物組合物可以以溶液劑、混懸劑、七氟烷烴氣霧劑和干燥粉末制劑的形式局部給藥(例如向肺和/或氣道或皮膚給藥);或者全身性給藥,例如以片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式通過口服給藥,或者以溶液劑或混懸劑的形式通過非腸道給藥,或者以栓劑的形式通過直腸給藥,或者經(jīng)皮給藥。本發(fā)明化合物優(yōu)選口服給藥。式(1)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯除了用作治療藥物之外,它們還可以為開發(fā)新治療劑,作為尋找工作中的一部分用作體外或體內(nèi)測試體系的建立和標準化中用作藥理學工具,用于評價在實驗動物例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中趨化因子調(diào)節(jié)活性的效果。本發(fā)明還涉及一種聯(lián)合療法,其中同時或連續(xù)施用式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯或者含有式(1)化合物的藥物組合物或制劑以及其它以治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、腸易激綜合癥、骨性關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松癥中的任意一種疾病的療法和/或藥劑。特別地,為了治療炎性疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、腸易激綜合癥、COPD、哮喘和過敏性鼻炎,本發(fā)明化合物可以與其它藥物聯(lián)合使用,例如TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(例如Remicade、CDP-870和D.sub2.E.sub7.)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel.reg.),非選擇性COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、丙酸類例如萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flubiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen)、芬那酸酯類(fenamate)例如甲芬那酸(mefenamicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、阿扎丙宗(apazone)、吡唑啉酮類(pyrazolones)例如保泰松(phenylbutazone)、水楊酸鹽類例如阿司匹林),COX-2抑制劑(例如美洛昔康(meloxicam)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)和依托昔布(etoricoxib)),低劑量甲氨蝶呤(methotrexate),來氟米特(lefunomide),環(huán)索奈德(ciclesonide),羥氯喹(hydroxychloroquine),d-青霉胺(penicillamine),金諾芬(auranofin)或非腸道給藥或口服給藥金。對于炎性腸病和腸易激疾病而言,常規(guī)藥物還包括柳氮磺胺吡啶(suphasalazine)和5-ASAs、局部和全身用類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑、抗生素、益生菌(probiotics)和抗整聯(lián)蛋白(anti-integrins)。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與下述藥物的聯(lián)合應用白三烯生物合成抑制劑(leukotrienebiosynthesis)、5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如齊留通(zileuton);ABT-761;芬留頓(fenleuton);替泊沙林(tepoxalin);Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺;2,6-二叔丁基苯酚腙類;甲氧基四氫吡喃類例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物例如L-746,530;吲哚和喹啉化合物例如MK-591、MK-886,以及BAYx1005。本發(fā)明化合物進一步還涉及本發(fā)明化合物與白三烯LTB.Sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.和LTE.sub4.的受體拮抗劑的聯(lián)合應用,其選自吩噻嗪-3-酮類例如L-651,392;脒化合物例如CGS-25019c;benzoxalamine類例如昂唑司特(ontazolast);苯碳二亞胺(benzenecarboximidamide)類例如BIIL284/260;以及化合物例如扎魯司特(zafirlukast)、阿魯司特(ablukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、維魯司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralukast)(CGP45715A)以及BAYx7195。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑包括異構(gòu)體PDE4D的抑制劑的聯(lián)合應用。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與抗組胺H.sub1.受體拮抗劑的聯(lián)合應用,例如西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮斯汀(zaelastine)以及氯苯那敏(chlorpheniramine)。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與胃保護性H.sub2.受體拮抗劑的聯(lián)合應用。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與α.sub1.-和α.sub2.-腎上腺素受體激動劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)劑的聯(lián)合應用,例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、偽麻黃堿(pseudoephedrine)、萘甲唑林鹽酸鹽(naphazolinehydrochloride)、羥甲唑啉鹽酸鹽(oxymetazolinehydrochloride)、四氫唑林鹽酸鹽(tetrahydrozolinehydrochloride)、賽洛唑啉鹽酸鹽(xylometazolinehydrochloride)以及乙基去甲腎上腺素鹽酸鹽。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能劑的聯(lián)合應用,例如異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、噻托溴銨(titropiumbromide)、氧托溴銨(oxitropiumbromide)、哌侖西平(pirenzepine)和替侖西平(telenzepine)。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與β.sub1.-至β.sub4.-腎上腺素受體激動劑的聯(lián)合應用,例如奧西那林(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、去甲腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、比托特羅甲磺酸鹽(bitolterolmesylate)以及吡布特羅(pirbuterol);或者methylxanthanine類包括茶堿(theophylline)和氨茶堿(aminophylline);色甘酸鈉(sodiumcromoglycate);或蕈毒堿性受體(muscarinicreceptor)(M1、M2、和M3)拮抗劑。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與胰島素樣生長因子I型(IGF-1)模擬物的聯(lián)合應用。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與具有全身性副作用降低了的吸入糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合應用,例如潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松二丙酸鹽(beclomethasonedipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松丙酸鹽(fluticasonepropionate)以及莫米松糠酸鹽(mometasonefuroate)。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與基體金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑的聯(lián)合應用,也就是基質(zhì)溶解酶(stromelysin)、膠原酶(collagenases)和白明膠酶、以及聚蛋白多糖酶(aggrecanase);尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質(zhì)溶解酶-1(MMP-3)、基質(zhì)溶解酶-2(MMP-10)和基質(zhì)溶解酶-3(MMP-11)以及MMP-12。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與趨化因子受體功能的其它調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合應用,例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(對C-C家族而言);CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對C-X-C家族而言)以及對C-X3-C家族而言的CX3CR1受體。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與抗病毒劑的聯(lián)合應用,例如Viracept、AZT、阿昔洛韋(aciclovir)和泛昔洛韋(famciclovir)以及抗菌化合物例如Valant。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與心血管藥物的聯(lián)合應用,例如鈣通道阻斷劑、降脂質(zhì)劑例如statin類、fibrate類、β-阻斷劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑以及血小板聚集抑制劑。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與CNS藥物的聯(lián)合應用,例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森氏病藥物(例如迪普米尼(丙炔苯丙胺,deprenyl)、L-多巴、羅匹尼羅(ropinirole,Requip)、普拉克索(pramipexole,Mirapex)、MAOB抑制劑例如司來吉蘭和雷沙吉蘭、comP抑制劑例如托卡朋(tolcapone,Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺重吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合成酶抑制劑)、以及抗阿耳茨海默氏病藥物例如多奈哌齊(donepezil)、他克林(tacrine)、COX-2抑制劑、丙戊茶堿(propentofylline)或美曲磷酯(metryfonate)。本發(fā)明進一步還涉及本發(fā)明化合物與下述藥物的聯(lián)合應用(i)類胰蛋白酶抑制劑;(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑;(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑;(iv)IMPDH抑制劑;(v)粘合分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑;(vi)組織蛋白酶;(vii)MAP激酶抑制劑;(viii)葡萄糖-6膦酸酯脫氫酶抑制劑;(ix)激肽-B.sub1.-和B.sub2.-受體拮抗劑;(x)抗痛風劑,例如秋水仙堿;(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑,例如別嘌醇;(xii)排尿酸劑,例如丙磺舒、磺吡酮、和苯溴馬??;(xiii)生長激素促分泌素;(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ);(xv)血小板衍生化生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子,例如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細胞巨噬細胞群體刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素乳膏;(xix)速激肽NK.sub1.和NK.sub3.受體拮抗劑,選自NKP-608C、SB-233412(talnetant)和D-4418;(xx)彈性蛋白酶抑制劑,選自UT-77和ZD-0892;(xxi)TNFδ轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或者(xxiii)化學引誘受體-表達在TH2細胞上的同源分子(CRTH2拮抗劑)。本發(fā)明化合物也可以與骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)合應用,例如羅咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制劑例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、環(huán)孢靈(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)。本發(fā)明化合物還可以與用于治療骨性關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物聯(lián)合應用??陕?lián)合應用的適宜藥物包括常見的非甾類抗炎劑(后文稱作NSAID)例如吡羅昔康,雙氯芬酸,丙酸類例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬,芬那酸酯類例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗,吡唑啉酮類例如保泰松,水楊酸鹽類例如阿司匹林,COX-2抑制劑例如塞來昔布、戊地昔布、羅非昔布和依托昔布,止痛劑和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑例如皮質(zhì)甾類和透明質(zhì)酸類例如hyalgan和synvisc以及P2X7受體拮抗劑。本發(fā)明化合物還可以與用于治療癌癥的現(xiàn)有治療藥物聯(lián)合應用??陕?lián)合應用的適宜藥物包括(i)腫瘤學上使用的抗增生/抗腫瘤藥物(antiproliferative/antineoplasticdrugs)及其聯(lián)合物,例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝脲);抗代謝劑(例如抗葉酸類如氟代嘧啶類如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖甙、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(Taxol);抗腫瘤抗生素(例如anthracycline類如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和普卡霉素);抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱以及taxoid類如紫杉醇和泰索帝(taxotere);以及拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓撲特肯(topotecan)和喜樹堿);(ii)細胞增生抑制劑(cytostaticagents),例如雌激素拮抗藥物(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene),雌激素受體向下調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群(Fulvestrant))、抗雌激素類(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和環(huán)丙孕酮醋酸鹽),LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林),孕激素(例如甲地孕酮醋酸鹽),芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦)以及5α-還原酶抑制劑例如非那雄胺;(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(agentswhichinhibitcancercellinvasion)(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他以及尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑);(iv)生長因子功能的抑制劑(inhibitorsofgrowthfactorfunction),例如包括生產(chǎn)因子抗體的抑制劑、生長因子受體抗體的抑制劑(例如抗erbb2抗體trastuzumab[HerceptinTM]和抗erbbl抗體cetuximab[C225]),法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑,例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib,OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)),例如血小板衍生化生長因子家族的抑制劑以及例如肝細胞生長因子家族的抑制劑;(v)抗血管基因劑(antiangiogenicagents),例如抑制血管內(nèi)皮生長因子活性的藥物(例如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體bevacizumab[AvastinTM]、描述在例如國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中的化合物)以及通過其它機理發(fā)揮作用的化合物(例如linomide、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑和angistatin);(vi)血管破壞劑(vasculardamagingagents),例如CombretastatinA4以及描述在國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中的化合物;(vii)抗敏治療劑(antisensetherapies),例如直接作用于前面所述靶的治療劑,如anti-ras抗敏劑ISIS2503;(viii)基因治療途徑(genetherapyapproaches),包括例如替代異?;蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的途徑,GDEPT(基因定向酶前藥療法)途徑例如利用胞嘧啶脫氨酶、胸苷嘧啶激酶或細菌性硝基還原酶的途徑以及提高患者對化學療法或放射療法耐受性的途徑例如多藥物耐受性基因療法;以及(ix)免疫治療途徑(immunotherapyapproaches),包括例如提高患者腫瘤細胞免疫原性的體外和體內(nèi)途徑,例如使用細胞活素如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞群體刺激因子進行轉(zhuǎn)染,降低T細胞無反應性的途徑,利用被轉(zhuǎn)染的免疫細胞例如被細胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細胞的途徑,利用被細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的途徑以及利用抗突變抗體的途徑。藥理學數(shù)據(jù)配體結(jié)合測定法(LigandBindingAssay)[125I]IL-8(人類,重組體)購自Amersham,U.K.,比活力(specificactivity)為2,000Ci/mmol。其它所有化學品均是分析純。將高濃度的hrCXCR2表達于HEK293細胞(人胚胎腎臟293細胞ECACC號85120602)中(Lee等人.(1992)J.Biol.Chem.267第6283-16291頁)。放大hrCXCR2cDNA并由人類嗜中性粒細胞mRNA復制。將DNA復制入PCR轉(zhuǎn)錄子(層基因)中,利用DNA鑒別復制行為。譯碼序列子復制入真核表達載體RcCMV(Invitrogen)中。利用QuiagenMegaprep2500制備得到質(zhì)粒DNA,然后使用Lipofectamine試劑(GibcoBRL)轉(zhuǎn)染入HEK293細胞中。在含有0.2%(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸鹽緩沖鹽水中培養(yǎng)該高度表達復制的細胞,然后離心(200g,5分鐘)。將細胞球再次懸浮于冰冷的勻質(zhì)緩沖液[10mMHEPES(pH7.4)、1mM二硫蘇糖醇、1mMEDTA以及蛋白酶抑制劑板(1mM苯基甲磺酰基氟化物、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑、3mM苯甲脒、0.5μg/mlleupeptin和100μg/ml桿菌肽)中,細胞放置溶脹10分鐘。使用手持玻璃研缽/PTFE槌均化器中斷細胞的制備,細胞膜離心培養(yǎng)(45分鐘,100,000g,4℃)。將制得的膜儲在-70℃下儲存于勻質(zhì)緩沖液中,補充Tyrode氏鹽溶液(137mMNaCl、2.7mMKCl、0.4mMNaH2PO4)、0.1%(w/v)明膠和10%(v/v)甘油。所有的測定均是在96-孔MultiScreen0.45μm過濾盤(Millipore,U.K.)中進行的。每次測定在測定緩沖液[用10mMHEPES(pH7.4)、1.8mMCaCl2、1mMMgCl2、0.125mg/ml桿菌肽和0.1%(w/v)明膠補充的Tyrode鹽溶液]含有~50pM[125I]IL-8和薄膜(相當于~200,000個細胞)。此外,將實施例的式(I)化合物預溶于DMSO中,加到使其最終濃度達到1%(v/v)DMSO。加入薄膜開始進行測定,在室溫下1.5小時后,薄膜通過使用MilliporeMultiScreen真空歧管過濾進行培養(yǎng),用測定緩沖液洗滌(不加桿菌肽)。從MultiScreen培養(yǎng)板集合中移去背板,過濾器室溫干燥,打孔,然后在Cobra□-計數(shù)器上計數(shù)。發(fā)現(xiàn)實施例1-138的式(I)化合物具有大于(>)5.0的pIC50值。例如,實施例3、4和116分別具有7.10、7.10和6.80的pIC50值。細胞內(nèi)鈣通量測定(IntracellularCalciumMobilisationAssay)根據(jù)先前描述過的方法(Baly等人.(1997)MethodsinEnzymology,287第70-72頁),在儲存緩沖液[用5.7mM葡萄糖和10mMHEPES(pH7.4)補充的Tyrode’s鹽溶液(137mMNaCl、2.7mMKCl、0.4mMNaH2PO4)]中從EDTA抗凝外周血液中分離出人類嗜中性粒細胞。趨化因子GROδ(人類,重組體)購自R&DSystems(Abingdon,U.K.)。其它所有化學品均是分析純。按照先前描述過的方法(Merritt等人.(1990)Biochem.J.269,第513-519頁),細胞內(nèi)自由鈣的變化通過將嗜中性粒細胞用鈣敏感性熒光染料fluo-3負荷而通過氟計量法測得。將細胞在37℃下負荷于含有5μMfluo-3AM酯的負荷緩沖液(含有0.1%(w/v)明膠的儲存緩沖液)中持續(xù)1小時,用負荷緩沖液洗滌,然后再次懸浮于用5.7mM葡萄糖、0.1%(w/v)牛血清蛋白(BSA)、1.8mMCaCl2和1mMMgCl2補充的Tyrode’s鹽溶液中。細胞吸入黑壁、透底、96孔微板(Costar,Boston,U.S.A.)中,然后離心(200g,5分鐘,室溫)。此外,將實施例的式(I)化合物預溶于DMSO中,直到使其最終濃度達到1%(v/v)DMSO。加入A50濃度的GROδ開始進行測定,使用FLIPR(熒光成像板讀數(shù)計,MolecularDevices,Sunnyvale,U.S.A.)檢測fluo-3熒光(δEx=490nm和δEm=520nm)的瞬間增加。對實施例的式(I)化合物進行測試,發(fā)現(xiàn)它們是人類嗜中性粒細胞中CXCR2受體的拮抗劑。通過下面的非限制性實施例對本發(fā)明進行舉例說明,其中除非另有說明(i)當給出核磁共振(NMR)光譜時,它是在VarianUnityInova300或400MHz分光計上測得的。1HNMR數(shù)據(jù)是以主要特征質(zhì)子的δ值形式引用的,以相對于內(nèi)標四甲基硅烷(TMS)的百萬分之一(ppm)給出。(ii)質(zhì)譜(MS)是在FinniganMatSSQ7000或Micromass平臺分光計上測得的。(iii)實施例和方法中的標題和副標題化合物是采用加拿大AdvancedChemicalDevelopment公司的ACD/命名程序(版本4.55)命名的。(iv)正相柱色譜和正相HPLC是使用硅膠柱進行的。反相高壓液相色譜(HPLC)純化是采用帶有Waters600泵控、Waters2487檢測器和GilsonFC024餾分收集器的WatersMicromassLCZ或WatersDeltaPrep4000或者利用Symmetry,NovaPak或Ex-Terra反相硅膠柱的Gilson自動純化系統(tǒng)完成的。(v)使用下述縮寫AcOH乙酸CHCl3氯仿DCM二氯甲烷DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜Et2O二乙基醚EtOAc乙酸乙酯MgSO4硫酸鎂NMP1-甲基吡咯烷-2-酮THF四氫呋喃H2O水實施例1N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺將甲磺酰氯(0.16ml)加入至步驟iv)的副標題產(chǎn)物(0.40g)和N,N-二異丙基乙基胺(0.5ml)的DCM(15ml)溶液中,保持攪拌2小時。反應溶液用H2O萃取(2×20ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并濃縮得到棕色油狀物。將該殘余物稀釋在THF(10ml)中,用溶于THF(2ml)中的1M四丁基銨氟化物在室溫下處理30分鐘。真空除去揮發(fā)物,殘余物在EtOAc(30ml)和飽和氯化銨溶液(30ml)之間分層。水層進一步用EtOAc萃取(2×20ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并濃縮得到白色固體。該物質(zhì)進一步通過硅膠柱色譜純化,然后反相HPLC(乙腈/0.02M氫氧化銨處理(90%至5%的水相)得到為白色固體的標題化合物。收率25mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.41-7.12(3H,m),5.79(1H,s),4.70(1H,br.s),4.38(2H,s),3.41-3.25(2H,m),3.22(3H,s),1.05(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)6-氨基-2-[(2,3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮將氫氧化鉀(4.61g)的H2O(25ml)水溶液加入至4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶一水合物(11.26g)的DMF(50ml)懸浮液中。保持攪拌30分鐘,在此過程中得到溶液,然后逐滴加入2,3-二氟芐基溴化物(14.46g)的THF(10ml)溶液。攪拌20小時之后,所得到的漿狀物用H2O(500ml)稀釋,過濾之前攪拌30分鐘。濾液用H2O(4×100ml)和異己烷(4×100ml)洗滌,然后真空干燥24小時,得到為白色固體的副標題化合物。收率14.1g。MSAPCI(+ve)309[M+CH3COO-]+ii)6-氯-2-[(2,3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-胺將N,N二甲基苯胺(5ml)加入至步驟i)的副標題的氯氧化磷(50ml)溶液中,加熱回流2小時。在傾入熱H2O(500ml)之前使反應冷卻,然后混合物攪拌2小時。將該混合物用DCM萃取(3×250ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到為綠色泡沫的副標題化合物。該粗產(chǎn)物直接用于步驟iii)中。收率12.3g。MSAPCI(+ve)329[M+CH3COO-]+iii)(2R)-2-({6-氨基-2-[(2,3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1-醇將N,N-二異丙基乙基胺(1.92ml)加入至R-丙胺醇(2.0ml)和步驟ii)的副標題產(chǎn)物(1.9g)的NMP(10ml)溶液中,在100℃下攪拌5天后傾入H2O(200ml)中,過濾沉淀。所得到的固體真空干燥得到為黃色固體的副標題化合物。收率1.80g。MSAPCI(+ve)327[M+H]+iv)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(2,3-二氟芐基)-硫基]嘧啶-4,6-二胺將咪唑(1.2g)加入至叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.83g)和步驟iii)的副標題產(chǎn)物(1.8g)的DMF(10ml)溶液中。反應攪拌20小時,然后在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之間分層。水層再用EtOAc萃取(2×100ml),合并有機相,用H2O(100ml)、鹽水(100ml)洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到粗產(chǎn)物固體。該物質(zhì)通過柱色譜純化(50%Et2O/異己烷)得到為黃色油狀物的副標題化合物。收率1.80g。MSAPCI(+ve)441[M+H]+實施例2N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺在室溫下,將1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯加入至實施例1步驟iv)的副標題化合物(0.40g)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)的吡啶(10ml)溶液中,攪拌20小時。反應混合物在DCM(50ml)和硫酸銅(II)溶液(60ml)之間分層。水層再用DCM萃取,合并有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮。將所得到的油狀物稀釋于THF(10ml)中,在室溫下用四丁基銨氟化物(1M的THF溶液,2ml)處理30分鐘。真空除去揮發(fā)物,殘余物在EtOAc(20ml)和飽和氯化銨溶液(20ml)之間分層。水層再用EtOAc萃取(2×20ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并濃縮得到粗產(chǎn)物白色固體。該物質(zhì)進一步通過反相HPLC純化(乙腈/0.02M氫氧化銨(90%至5%的水相))得到為白色固體的標題化合物。收率60mg。MSAPCI(+ve)471[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.83(m,1H),7.75(s,1H),7.33(m,3H),7.11(m,2H),5.92(s,1H),4.69(s,1H),4.32(s,2H),3.96(s,1H),3.66(s,3H),3.40-3.20(m,2H),1.03(d,3H)。實施例3N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-甲基磺酰胺在室溫下,將步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.18g)的THF(10ml)溶液用四丁基銨氟化物(1M的THF溶液,2ml)處理2小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物在EtOAc(20ml)和飽和氯化銨溶液(20ml)之間分層。水層再用EtOAc萃取(2×20ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并濃縮得到粗產(chǎn)物白色固體。該物質(zhì)進一步通過反相HPLC純化(乙腈/0.02M氫氧化銨(90%至5%的水相))得到為白色固體的標題化合物。收率25mg。MSAPCI(+ve)369[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.41(d,2H),7.30(t,2H),7.23(t,2H),5.78(s,1H),4.71(t,1H),4.32(s,2H),3.40(dt,1H),3.29(m,1H),3.18(s,3H),1.07(d,3H)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)(2R)-2-{[6-氨基-2-(芐硫基)嘧啶-4-基]氨基}丙-1-醇將N,N-二異丙基乙基胺(6.0ml)加入至R-丙胺醇(12.0ml)和2-(芐硫基)-6-氯嘧啶-4-胺(1.9g)(Nugent,R.A.等人.PCT國際申請.1996.第252頁.WO9635678-A1)的NMP(6ml)溶液中,在100℃下攪拌3天后傾入H2O(200ml)中,過濾沉淀。該固體真空干燥得到為淺沙黃色固體的副標題化合物。收率4.1g。MSAPCI(+ve)291[M+H]+ii)2-(芐硫基)-N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)嘧啶-4,6-二胺將咪唑(0.29g)加入至叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.34g)和步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.6g)的DMF(10ml)溶液中。反應攪拌24小時后再加入等量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和咪唑。繼續(xù)攪拌24小時,反應混合物在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之間分層。水層再用EtOAc萃取(3×100ml),合并有機相。用H2O(100ml)、鹽水(100ml)洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮得到粗產(chǎn)物固體。該物質(zhì)通過柱色譜純化(1∶1Et2O/異己烷)得到為黃色油狀物的副標題化合物。收率0.50g。MSAPCI(+ve)405[M+H]+iii)N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氨基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺在0℃下,將甲磺酰氯(85μl)加入至步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.20g)和N,N-二異丙基乙基胺(0.26ml)的DCM(10ml)溶液中。除去冰浴,保持攪拌2小時。反應溶液用H2O萃取(2×20ml),有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到棕色油狀物。將殘余物稀釋于甲醇(10ml)中,在室溫下用碳酸鉀(0.15g)處理2小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之間分層。水層再用EtOAc萃取(2×20ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并濃縮得到為粗產(chǎn)物白色固體的副標題化合物。該物質(zhì)在接下來的步驟中直接使用。收率0.23g。MSAPCI(+ve)483[M+H]+實施例4N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯磺酰胺將苯磺酰氯(0.20g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.40g)和4-二甲基氨基吡啶(0.17g)的吡啶(10ml)溶液中,在室溫下攪拌24小時。反應用10%碳酸鉀溶液(10ml)猝滅,水相用EtOAc萃取(2×20ml)。將該粗產(chǎn)物溶解于THF(10ml)中,在室溫下用四丁基銨氟化物(1M的THF溶液,5ml)處理15分鐘。反應用1M鹽酸(10ml)猝滅,水相用EtOAc萃取(2×20ml)。然后合并有機相,用鹽水洗滌(50ml),干燥(MgSO4)并濃縮得到粗產(chǎn)物樹膠,將其通過柱色譜純化(2%甲醇/DCM)得到樹膠。該物質(zhì)用乙醇(25ml)和H2O(5ml)處理,減壓除去揮發(fā)物得到為白色固體的標題化合物。收率0.39g。MSAPCI(+ve)431[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.87(d,2H),7.60(m,3H),7.35(d,2H),7.28(t,2H),7.22(m,1H),5.89(s,1H),4.70(s,1H),4.21(s,2H),4.01(s,1H),3.40-3.21(m,2H),1.04(d,3H)。實施例5N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-3,5-二甲基異噁唑-4-磺酰胺將3,5-二甲基異噁唑-4-磺酰氯(0.60g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(50mg)的吡啶(0.5ml)和N,N-二甲基氨基-吡啶(16mg)溶液中。反應混合物攪拌過夜。向該反應中加入過量的鹽酸水溶液(1M),攪拌1小時。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物稀釋于EtOAc(100ml)中。將其用H2O(2×20ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到白色固體。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(梯度90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率24mg。MSAPCI(+ve)450[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.26-7.30(5H,m),5.73(1H,s),5.30(1H,bs),4.30(2H,s),4.0(1H,br.s),3.66(1H,m),3.54-3.59(1H,m),2.65(3H,s),2.39(3H,s),1.21(3H,d)。實施例6N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-苯甲基磺酰胺將苯甲磺酰氯(0.28g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)的吡啶(1ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)溶液中。反應混合物攪拌6小時。向反應混合物中加入四丁基銨氟化物(7ml,1M的THF溶液)攪拌16小時。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物稀釋于EtOAc(100ml)和鹽酸(1M)中。將其用H2O(2×20ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機相干燥(MgSO4)并濃縮得到固體。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)445[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.24-7.40(10H,m),5.76(1H,s),5.02(1H,bs),4.43(2H,s),4.31(2H,s)4.02(1H,br.s),3.65-3.70(1H,m),3.51-3.56(1H,m),1.21(3H,d)。實施例7N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-氯苯磺酰胺根據(jù)實施例6的步驟,利用2-氯苯磺酰氯(0.31g)、實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)、N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)以及四丁基銨氟化物(4ml,1M的THF溶液)合成標題化合物,得到為白色固體的標題化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)465[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.14(1H,d),7.48(2H,bs),7.22-7.35(6H,m),5.84(1H,s),5.03(1H,bs),4.25(2H,s),3.98(1H,bs)3.54-3.66(1H,m),3.49-3.54(1H,m),1.21(3H,d)。實施例8N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氰基苯磺酰胺根據(jù)實施例6的步驟,利用4-氰基苯磺酰氯(0.30g)、實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)、N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)以及四丁基銨氟化物(4ml,1M的THF溶液)合成標題化合物,得到為白色固體的標題化合物。收率45mg。MSAPCI(+ve)456[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.05(2H,d),7.74(2H,d),7.19-7.34(5H,m),5.85(1H,s),5.44(1H,d),4.13(2H,s),4.00(1H,bs),3.68-3.73(1H,m),3.54-3.59(1H,m),1.21(3H,d)。實施例9N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氯苯磺酰胺根據(jù)實施例6的步驟,利用4-氯苯磺酰氯(0.31g)、實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)、N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)以及四丁基銨氟化物(4ml,1M的THF溶液)合成標題化合物,得到為白色固體的標題化合物。收率18mg。MSAPCI(+ve)465[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.80(2H,d),7.40(2H,d),7.20-7.40(5H,m),5.90(1H,s),5.15(1H,bs),4.20(2H,s),4.00(1H,bs)3.60-3.80(1H,m),3.42-3.60(1H,m),1.21(3H,d)。實施例10N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-氰基苯磺酰胺將2-氰基苯磺酰氯(0.30g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)的吡啶(1ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)溶液中。反應混合物攪拌4小時。向反應混合物中加入四丁基銨氟化物(4ml,1M的THF溶液),攪拌16小時。向該反應中加入鹽酸水溶液(1M,30ml)。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物稀釋于EtOAc(100ml)中。將其用H2O(3×20ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到固體。殘余物先后通過柱色譜純化(EtOAc/異己烷7∶3)和柱色譜純化(EtOAc)得到標題化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)456[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.20(1H,d),7.58-7.62(1H,m),7.62-7.78(1H,m),7.78-8.00(1H,m),7.19-7.35(5H,m),5.80(1H,s),5.48(1H,bs),4.25(2H,s),3.50-3.80(2H,m),1.21(3H,d)。實施例11N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-3-氰基苯磺酰胺將3-氰基苯磺酰氯(0.30g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)的吡啶(1ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)溶液中。反應混合物攪拌4小時。向反應混合物中加入四丁基銨氟化物(4ml,1M的THF溶液),攪拌16小時。向該反應中加入鹽酸水溶液(1M,30ml)。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物稀釋于EtOAc(100ml)中。將其用H2O(3×20ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到固體。殘余物通過柱色譜純化(EtOAc/異己烷7∶3至1∶1)得到為白色固體的標題化合物。收率45mg。MSAPCI(+ve)456[M+H]+1HNMRδ(CDC13)8.20(1H,s),8.15(1H,d),7.80(1H,d),7.60(1H,t),7.20-7.40(6H,m),5.90(1H,s),5.50(1H,d),4.32(2H,s),3.50-3.80(2H,m),1.21(3H,d)。實施例12N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-3-氯苯磺酰胺將3-氯苯磺酰氯(0.30g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)的吡啶(1ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)的溶液中。反應混合物攪拌4小時。向反應混合物中加入四丁基銨氟化物(4ml,1M的THF溶液),攪拌16小時。向該反應中加入鹽酸水溶液(1M,30ml)。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物稀釋于EtOAc(100ml)中。將其用H2O(3×20ml)和鹽水(10ml)。有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到固體。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)465[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.93(1H,m),7.80(1H,d),7.55(1H,m),7.45(1H,t),7.20-7.40(5H,m),5.90(1H,s),5.20(1H,bd),4.32(2H,s),4.00(1H,bs),3.60-3.70(1H,m),3.45-3.60(1H,m),1.21(3H,d)。實施例13N-(5-{[(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺將2-(乙酰氨基)-1,3-噻唑-4-磺酰氯(0.19g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.2g)的吡啶(4ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(60mg)溶液。反應混合物攪拌4天。向該反應中加入更多的磺酰氯(0.75g),攪拌2天。向該反應中加入鹽酸水溶液(1M,20ml)和THF(20ml)。將其攪拌18小時后蒸發(fā)除去溶劑,殘余物稀釋于EtOAc(100ml)中。將其用H2O(3×20ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到固體。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)509[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.20-7.37(5H,m),5.75(1H,bs),4.69(1H,bs),4.27(2H,bs),3.31-3.39(2H,m),2.50(3H,s),2.12(3H,s),1.21(3H,d)。實施例14N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(甲磺?;?苯磺酰胺將2-(甲磺?;?苯磺酰氯(0.19g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.2g)的吡啶(4ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(59mg)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌4天。除去溶劑,加入THF(2ml)和氫氧化鈉(10%,3ml),保持攪拌2小時。真空除去揮發(fā)物,含水殘余物用EtOAc(2×20ml)萃取并蒸發(fā)。向該殘余物中加入鹽酸水溶液(1M,30ml)和THF(10ml)。將其在室溫下攪拌1小時。混合物用EtOAc萃取(2×30ml)。將其用H2O(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到固體。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)510[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.31-8.34(1H,dd),8.23-8.26(1H,dd),7.30-7.40(2H,d),7.18-7.30(3H,m),6.18(1H,s),4.90(1H,d),4.20(2H,s),4.00(1H,bs),3.61-3.65(1H,m),3.45-3.60(1H,m),3.45(3H,s),1.21(3H,d)。實施例15N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-(甲磺?;?苯磺酰胺根據(jù)實施例14的步驟,利用4-甲磺?;交酋B?0.19g)、實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.2g)和N,N-二甲基氨基吡啶(60mg)合成標題化合物,得到為白色固體的標題化合物。收率60mg。MSAPCI(+ve)510[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.09-8.12(1H,d),7.97-8.00(2H,d),7.20-7.30(5H,m),5.90(1H,s),5.65(1H,bs),4.28(2H,s),4.00(1H,bs),3.69-3.71(1H,m),3.49-3.60(1H,m),3.05(3H,s),1.17-1.19(3H,d)。實施例16N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺在0℃下,將丙烷-1-磺酰氯(0.14g)的DCM(1ml)溶液加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.2g)的DCM(3ml)和N,N-二異丙基乙基胺(0.14g)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中加入更多的N,N-二異丙基乙基胺(0.14g),反應混合物繼續(xù)攪拌24小時。減壓除去DCM,殘余物溶解于THF(2ml)中。向該混合物中加入氫氧化鈉(10%,2ml),攪拌過夜。將反應混合物稀釋于EtOAc(50ml)中。從水層中分離出有機層,蒸發(fā)至干。向殘余物中加入鹽酸水溶液(1M,30ml)和THF(10ml)。將其在室溫下攪拌3小時。所得到的混合物用EtOAc萃取(2×50ml)。有機層用鹽水(30ml)洗滌。合并的有機層干燥(MgSO4)并濃縮。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)397[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.21-7.41(5H,m),5.94(1H,s),5.05(1H,d)4.30(2H,s),4.10(1H,bs),3.68-3.73(1H,m),3.53-3.60(1H,m),3.16-3.21(2H,t),1.77-1.90(2H,m),1.21(3H,d).1.00(3H,t)。實施例17N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺將3-氯-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.34g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)的吡啶(1ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應中加入四丁基銨氟化物(4ml,1M的THF溶液),攪拌3小時。向該混合物中加入鹽酸水溶液(30ml,1M),先后用EtOAc(2×30ml)和鹽水(20ml)萃取。合并的有機層干燥(MgSO4)并濃縮。該物質(zhì)通過柱色譜純化(EtOAc/異己烷(1∶1)至EtOAc)得到為白色固體的題化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)484[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.22-7.37(5H,m),5.87(1H,s),4.95(1H,br,s),4.27(2H,m),4.0(1H,br.s),3.80(3H,s),3.66-3.70(1H,m),3.52-3.56(1H,m),2.44(3H,s),1.20(3H,d)。實施例18N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺根據(jù)實施例17的步驟,利用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.30g)、實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.1g)、N,N-二甲基氨基吡啶(30mg)以及四丁基銨氟化物(4ml,1M的THF溶液)合成標題化合物,得到為白色固體的標題化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)463[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.21-7.36(5H,m),5.79(1H,s),4.95(1H,d),4.27(2H,s),4.0(1H,br.s),3.70(3H,s),3.64-3.68(1H,m),3.50-3.54(1H,m),2.41(3H,s),2.39(3H,s),1.20(3H,d)。實施例19N-{2-(芐硫基)-6-[(2-羥乙基)氨基]嘧啶-4-基}甲基磺酰胺向步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.20g)中加入乙醇胺(3.0ml),反應在100℃下攪拌1小時。向該反應中加入EtOAc(50ml)和H2O(50ml)。分離有機層并用H2O(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層干燥(MgSO4),過濾固體,減壓除去溶劑得到固體。將其通過柱色譜純化(EtOAc/異己烷1∶1)得到為固體的標題化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)355[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.19-7.40(5H,m),5.91(1H,s),5.45(1H,t),4.33(2H,s),3.77(2H,t),3.52(2H,m),3.13(3H,s)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)2-(芐硫基)嘧啶-4,6-二醇將氫氧化鈉(3.30g)的乙醇/H2O(60ml/60ml)溶液加入至2-巰基嘧啶-4,6-二醇(10.00g)中,混合物攪拌10分鐘。然后逐滴加入芐基溴化物(13.45g),混合物在60℃下加熱2小時。反應在1小時內(nèi)冷卻至0℃,然后過濾沉淀并用H2O(100ml)洗滌,真空干燥得到為奶油狀固體的副標題化合物。收率15.0g。1HNMRδ(DMSO)7.41-7.46(2H,m),7.20-7.40(4H,m),4.39(2H,s)。ii)2-(芐硫基)-4,6-二氯嘧啶將N,N-二甲基苯胺(7ml)加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物(5.0g)的氯氧化磷(35ml)漿狀物中,加熱回流10小時。使反應冷卻并真空除去過量的氯氧化磷,然后傾入冰中。該混合物用EtOAc(200ml)萃取,鹽水洗滌(2×100ml),干燥(MgSO4)并真空濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(EtOAc/異己烷(10至20%))得到標題化合物。收率4.10g。1HNMRδ(CDCl3)7.40-7.42(2H,m),7.20-7.30(4H,m),4.38(2H,s)。iii)N-[2-(芐硫基)-6-氯嘧啶-4-基]甲基磺酰胺在室溫下,向甲磺酰胺(1.47g)的DMF(30ml)溶液中加入60%氫化鈉(0.59g)并攪拌1小時。然后向該混合物中加入步驟ii)的副標題產(chǎn)物,混合物在室溫下攪拌6小時。向反應混合物中加入EtOAc(50ml)和鹽酸水溶液(50ml,1M)。分離有機層,用鹽水洗滌(20ml),合并,干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過柱色譜純化(20至50%EtOAc/異己烷)得到為黃色油狀物的副標題化合物。收率1.60g。MSAPCI(+ve)330[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.40-7.42(2H,d),7.20-7.40(3H,m),6.70(1H,s),4.38(2H,s),3.30(3H,s)。實施例20N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-1-(羥甲基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺向?qū)嵤├?9步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.20g)的NMP(1ml)溶液中加入(2R)-2-氨基丁-1-醇(1.0g),反應在100℃下加熱2天。向反應中加入EtOAc(50ml)和H2O(50ml)。分離有機層,用H2O(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。合并有機層,干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑得到固體。該固體通過柱色譜純化(EtOAc/異己烷1∶1)得到為固體的標題化合物。收率15mg。MSAPCI(+ve)382[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.2-7.40(2H,m),7.20-7.30(3H,m),5.80(1H,bs),4.80(1H,bs),4.30(2H,s),3.85(1H,bs),3.30-3.45(2H,m),3.20(3H,s),1.41-1.64(1H,m),1.3-1.42(1H,m),0.83(3H,t)。實施例21N-(2-(芐硫基)-6-{[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺向?qū)嵤├?9步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.20g)的NMP(0.5ml)溶液中加入2-氨基丙烷-1,3-二醇(1.0g),反應在100℃下加熱2天。向反應中加入EtOAc(50ml)和H2O(50ml)。分離有機層,用H2O(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。有機層干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑得到固體。該固體通過柱色譜純化(1∶1EtOAc/異己烷然后EtOAc)得到為固體的標題化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)385[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.40-7.42(2H,m),7.20-7.30(3H,m),5.85(1H,s),4.63(1H,s),4.32(2H,s),3.40(4H,bs),3.20(3H,s)。實施例22N-(2-(芐硫基)-6-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺向?qū)嵤├?9步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.20g)的NMP(2ml)溶液中加入(2R)-1-氨基-2-丙醇(0.46g),反應在80℃下加熱6小時。向反應中加入EtOAc(50ml)和H2O(20ml)。該溶液用鹽酸水溶液酸化。分離有機層,用H2O(2×20ml)、鹽水(20ml)洗滌,然后有機層干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑得到固體。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)370[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.2-7.47(5H,m),5.90(1H,s),5.40(1H,bs),4.32(2H,s),3.90-4.10(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.21(1H,m),3.10(3H,bs),1.20(3H,d)。實施例23N′-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N,N-二甲基磺胺向步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.20g)中加入(R)-丙胺醇(2.0ml),混合物在80℃下加熱2天。反應混合物稀釋于EtOAc(50ml)中用鹽酸水溶液(1M,20ml)酸化。水層再用EtOAc萃取(50ml)。合并的有機層用H2O(3×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。分離有機層,再用H2O(2×20ml)、鹽水(20ml)洗滌,有機層干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑得到固體。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)398[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.2-7.40(5H,m),5.92(1H,s),4.98(1H,bd),4.32(2H,s),4.07(1H,bs),3.68-3.75(1H,m),3.50-3.60(1H,m),2.87(6H,s),1.20(3H,d)。用于該標題化合物的中間體按照下面的方法制備i)N′-[2-(芐硫基)-6-氯嘧啶-4-基]-N,N-二甲基磺胺在室溫下,向N,N-二甲基磺酰胺(1.0g)的DMF(10ml)溶液中加入60%氫化鈉(0.22g),反應加熱至50℃,持續(xù)1小時。然后使該混合物冷卻至室溫,加入實施例19步驟ii)的副標題產(chǎn)物的DMF(1ml)溶液。向反應混合物中加入EtOAc(50ml)和鹽酸水溶液(50ml,1M)。分離有機層,用鹽水(20ml)洗滌。有機層干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過柱色譜純化(EtOAc/異己烷1∶4)得到為黃色樹膠的標題化合物。收率0.48g。MSAPCI(+ve)359[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.40-7.42(2H,m),7.20-7.40(3H,m),6.80(1H,s),4.38(3H,s),2.92(6H,s)。實施例24N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-甲基-2-氧代吲哚(oxoindoline)-6-磺酰胺將1-甲基-2-氧代吲哚-5-磺酰氯(0.74g)加入至冷卻后的實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.25g)的吡啶(5ml)和N,N-二甲基氨基吡啶(75mg)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3天。向該混合物中加入鹽酸水溶液(30ml,1M),用EtOAc(2×30ml)、鹽水(20ml)萃取。有機層干燥(MgSO4)并濃縮。該物質(zhì)通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率10mg。MSAPCI(+ve)500[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.80(1H,d),7.70(1H,s),7.19-7.32(5H,m),7.06(1H,d),5.82(1H,s),4.65(1H,t),4.20(2H,s),3.95(1H,bs),3.57(2H,s),3.20-3.41(2H,m),3.10(3H,s),1.21(3H,d)。實施例251-{[(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺向步驟iv)的副標題產(chǎn)物(0.50g)中加入(R)-丙胺醇(2ml),混合物在80-90℃下攪拌3天。將反應混合物投入EtOAc(1L)中,用鹽酸水溶液(1M,20ml)酸化。水層蒸發(fā)得到殘余物,其通過柱色譜純化(2%甲醇/EtOAc)得到標題化合物,其進一步通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)495[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.39-7.42(2H,m),7.19-7.32(3H,m),5.70(1H,s),5.16(1H,bs),4.70(1H,t),4.30(2H,m),4.32(2H,s),3.38-3.45(1H,m),3.20-3.38(3H,m),3.04(3H,s),2.80(3H,s),1.95-2.10(1H,m),1.80-1.92(1H,m),1.62-1.80(2H,m),1.07(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)1-(叔丁氧基羰基)-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺向5℃的1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(5.0g)的DCM(50ml)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(5.22g)和N-羥基琥珀酰亞胺(2.91g)?;旌衔镌谠摐囟认聰嚢?6小時。過濾固體,濾液冷卻至5℃。向該混合物中加入三乙胺(9.80ml)和二甲胺鹽酸鹽(2.80g)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?天。加入H2O(50ml),分離兩相,有機相用飽和碳酸鈉(2×20ml)和鹽水(20ml)洗滌。然后將其干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干得到為白色固體的標題化合物。收率6.0g。1HNMRδ(CDCl3)4.62-4.70(1/2H,m),4.50-4.60(1/2H,m),3.38-3.65(2H,m),3.15(3H,2s),2.98(3H,2s),1.90-2.21(2H,m),1.78-1.90(2H,m),1.40-1.42(9H,2s)。ii)N,N-二甲基-L-脯氨酰胺鹽酸鹽向步驟i)的副標題產(chǎn)物(5.0g)中加入鹽酸(20ml,4M)?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?天,然后蒸發(fā)除去溶劑得到為無色固體的副標題化合物。收率3.50g。1HNMRδ(DMSO)9.90(1H,s,br),8.40(1H,s,br),4.50-4.56(1H,m),3.00-3.30(2H,m),3.04(3H,s),2.90(3H,s),2.21-2.44(1H,m),1.71-1.95(3H,m)。iii)1-(氨磺酰基)-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺向步驟ii)的副標題產(chǎn)物(3.70g)的二噁烷(50ml)溶液中加入三乙胺(2.02g)和磺胺(9.96g)。混合物加熱回流3天,然后使反應混合物冷卻。過濾并用甲醇(50ml)洗滌。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物通過柱色譜純化(2%甲醇/EtOAc)得到為油狀物的副標題產(chǎn)物。收率1.70g。MSAPCI(+ve)222[M+H]+1HNMRδ(DMSO)6.63(2H,bs),4.58-4.61(1H,m),3.18-3.34(2H,m),3.04(3H,s),2.80(3H,s),2.00-2.10(1H,m),1.68-1.92(3H,m)。iv)1-({[2-(芐硫基)-6-氯嘧啶-4-基]氨基}磺?;?-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺在0℃下,將60%氫化鈉(0.42g)加入至步驟iii)的副標題產(chǎn)物(1.0g)的DMF(10ml)溶液中?;旌衔飻嚢?小時,然后逐滴加入實施例19步驟ii)的副標題產(chǎn)物(1.60g)的DMF(5ml)溶液。使混合物冷卻至室溫,攪拌3天。向混合物中加入鹽酸水溶液(1M)并用EtOAc萃取(2×100ml)。有機層用H2O(2×50ml)洗滌,收集有機層并濃縮使副標題化合物沉淀析出。將其過濾并用EtOAc洗滌(20ml)。收率1.10g。MSAPCI(+ve)455[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.42-7.46(2H,m),7.20-7.32(3H,m),7.02(1H,s),4.85-4.89(1H,m),4.32(2H,s),3.55-3.60(2H,m),3.05(3H,s),3.02(3H,s),2.33-2.4(1H,m),1.94-2.13(3H,m)。實施例261-{[(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-N,N-二甲基-D-脯氨酰胺向步驟iv)的副標題產(chǎn)物(1.0g)中加入R-丙胺醇(3ml),混合物在80-90℃加熱4天。反應混合物用EtOAc(100ml)處理并用鹽酸水溶液(1M,100ml)酸化。分離水層,蒸發(fā)得到殘余物,將其通過柱色譜純化(10%甲醇/EtOAc)得到為白色固體的標題化合物。該物質(zhì)進一步通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)。收率70mg。MSAPCI(+ve)495[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.36-7.41(2H,m),7.20-7.30(3H,m),5.70(1H,s),5.23(1H,bd),4.70(1H,t),4.27-4.37(2H,m),3.15-3.31(4H,m),3.04(3H,s),2.80(3H,s),2.00-2.10(1H,m),1.80-2.00(1H,m),1.62-1.80(2H,m),1.07(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)1-(芐氧基羰基)-N,N-二甲基-D-脯氨酰胺根據(jù)實施例25步驟i)的方法,利用1-(芐氧基羰基)-D-脯氨酸(3.90g)的DCM(50ml)溶液制備副標題化合物。收率4.45g。MSAPCI(+ve)276[M+H]+ii)N,N-二甲基-D-脯氨酰胺向步驟i)的副標題化合物(4.45g)中加入氫氧化鈀(0.20g)和甲醇(50ml)?;旌衔镌谑覝叵掠跉錃夥罩?4bar)攪拌3小時,然后通過硅藻土過濾除去催化劑并蒸發(fā)除去溶劑得到為固體的副標題化合物。收率2.25g。1HNMRδ(CDCl3)3.81-3.90(1H,m),3.13-3.22(1H,m),3.00(3H,s),2.98(3H,s),2.74-2.87(1H,m),2.50(1H,bs),2.05-2.20(1H,m),1.59-1.90(3H,m)。iii)1-(氨磺?;?-N,N-二甲基-D-脯氨酰胺向步驟ii)的副標題化合物(2.20g)的二噁烷(25ml)溶液中加入磺胺(7.20g),混合物加熱回流45小時。反應混合物冷卻并吸附于硅膠上,然后通過柱色譜純化(5%甲醇/EtOAc)得到為油狀物的副標題產(chǎn)物。收率1.6g。MSAPCI(+ve)222[M+H]+1HNMRδ(DMSO)6.63(2H,bs),4.58-4.61(1H,m),3.18-3.40(2H,m),3.04(3H,s),2.80(3H,s),2.00-2.10(1H,m),1.70-2.00(3H,m)。iv)1-({[2-(芐硫基)-6-氯嘧啶-4-基]氨基}磺?;?-N,N-二甲基-D-脯氨酰胺在0℃下,將60%氫化鈉(0.42g)加入至步驟iii)的副標題產(chǎn)物(1.50g)的DMF(20ml)溶液中?;旌衔飻嚢?小時,然后逐滴加入實施例19步驟ii)的副標題產(chǎn)物(1.60g)的DMF(5ml)溶液。使混合物冷卻至室溫并就地攪拌2天。向混合物中加入鹽酸水溶液(100ml),過濾所得到的沉淀。該固體用EtOAc(200ml)攪拌并過濾得到為固體的副標題化合物。收率2.0g。MSAPCI(+ve)456[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.40-7.50(2H,m),7.20-7.40(2H,m),7.21-7.30(1H,m)6.70(1H,s),5.10-5.20(1H,m),4.32(2H,s),3.20-3.40(2H,m),3.04(3H,s),2.80(3H,s),2.00-2.10(1H,m),1.80-1.88(1H,m),1.70-1.88(2H,m)。實施例27N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺將甲磺酰氯(0.15ml)加入至步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.40g)和N,N-二異丙基乙基胺(0.53ml)的DCM(15ml)溶液中,保持攪拌30分鐘。再加入一份甲磺酰氯(0.15ml)和N,N-二異丙基乙基胺(0.53ml),繼續(xù)保持攪拌30分鐘。反應溶液用H2O(2×20ml)萃取,有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到棕色油狀物。將殘余物稀釋于THF(7ml)中,用氫氧化鈉水溶液(1.5ml的2.5M溶液)在室溫下處理1小時。反應混合物用2M鹽酸溶液酸化至pH1,保持攪拌1小時,然后混合物用氫氧化鈉溶液中和,硅膠濃縮并通過柱色譜純化(Et2O然后EtOAc)。然后將粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(乙腈/0.02M氫氧化銨(90%至5%的水相))得到為白色固體的標題化合物。收率0.12g。MSAPCI(+ve)421[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.57(1H,t),7.48(1H,t),7.26(1H,s),7.17(1H,t),5.85(1H,s),4.71(1H,s),4.38(2H,s),3.98(1H,s),3.43-3.24(2H,m),3.20(3H,s),1.05(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)6-氨基-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮根據(jù)實施例1步驟i)的步驟,用3-氯-2-氟芐基溴化物(11.0g)處理4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶一水合物(8.4g)制備副標題化合物,得到為白色固體的副標題化合物。收率14.1g。MSAPCI(+ve)286[M+H]+ii)6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4-胺根據(jù)實施例1步驟ii)的步驟,由步驟i)的產(chǎn)物(2.00g)制備副標題化合物,得到為綠色泡沫的副標題產(chǎn)物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)304[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(3-氯-2-氟-芐基)硫基]嘧啶-4,6-二胺將N,N-二異丙基乙基胺(5.2ml)加入至(R)-丙胺醇(2.56ml)和步驟ii)的副標題產(chǎn)物的NMP(35ml)溶液中,先在100℃下攪拌24小時,然后再在140℃下攪拌24小時。冷卻至環(huán)境溫度后,加入咪唑(2.60g)以及叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.60g)的THF(10ml)溶液,保持攪拌1小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物通過柱色譜純化(1∶1Et2O/異己烷)得到為黃色油狀物的副標題化合物。收率1.70g。MSAPCI(+ve)457[M+H]+實施例28N-(2-[(2,3-二氯芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根據(jù)實施例27的步驟,由步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.4g)合成標題化合物,得到為白色固體的標題化合物。收率0.15g。MSAPCI(+ve)437[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.55(1H,s),7.66(1H,d),7.55(1H,dd),7.31(1H,t),7.26(1H,s),5.78(1H,s),4.71(1H,s),4.46(2H,s),3.99(1H,s),3.41-3.24(2H,m),3.20(3H,s),1.05(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)6-氨基-2-[(2,3-二氯芐基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮根據(jù)實施例1步驟i)的步驟,用2,3-二氯芐基溴化物(3.30g)處理4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶一水合物(2.22g)制備副標題化合物,得到為白色固體的副標題化合物。收率3.25g。MSAPCI(+ve)302[M+H]+ii)6-氯-2-[(2,3-二氯芐基)硫基]嘧啶-4-胺根據(jù)實施例1步驟ii)的步驟,由步驟i)的產(chǎn)物(2.00g)制備副標題化合物,得到為綠色泡沫的副標題產(chǎn)物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)320[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(2,3-二氯芐基)-硫基]嘧啶-4,6-二胺根據(jù)實施例27步驟iii)的步驟,由步驟ii)的副標題產(chǎn)物合成副標題化合物。收率0.4g。MSAPCI(+ve)473[M+H]+實施例29N-(2-[(3-氯芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根據(jù)實施例27的步驟,由步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.4g)制備得到為白色固體的標題化合物。收率71mg。MSAPCI(+ve)403[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.52-7.17(4H,m),5.78(1H,s),4.70(1H,t),4.32(2H,dd),3.97(1H,s),3.44-3.24(2H,m),3.18(3H,s),1.06(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)6-氨基-2-[(3-氯芐基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮根據(jù)實施例1步驟i)的步驟,用3-氯芐基氯化物(9.98g)處理4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶一水合物(10.00g)制備副標題化合物,得到為白色固體的副標題化合物。收率15.00g。MSAPCI(+ve)268[M+H]+ii)6-氯-2-[(3-氯芐基)硫基]嘧啶-4-胺根據(jù)實施例1步驟ii)的步驟,由步驟i)的產(chǎn)物(2.00g)制備副標題化合物,得到為綠色泡沫的副標題產(chǎn)物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)286[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(3-氯芐基)硫基]-嘧啶-4,6-二胺根據(jù)實施例27步驟iii)的步驟,由實施例29步驟ii)的副標題產(chǎn)物合成得到副標題化合物。收率0.4g。MSAPCI(+ve)439[M+H]+實施例30N-(2-[(2-氟-4-甲氧基芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根據(jù)實施例27的步驟,由實施例30步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.4g)合成得到為白色固體的標題化合物。收率35mg。MSAPCI(+ve)403[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.45(1H,t),7.21(1H,s),6.81(1H,dd),6.73(1H,dd),5.77(1H,s)4.71(1H,t),4.27(2H,s),3.74(3H,s),3.44-3.21(2H,m),3.20(3H,s),1.08(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)6-氨基-2-[(2-氟-4-甲氧基芐基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮根據(jù)實施例1步驟i)的步驟,用2-氟-4-甲氧基芐基氯化物(2.00g)處理4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶一水合物(1.86g)制備副標題化合物,得到為白色固體的副標題化合物。收率2.64g。MSAPCI(+ve)282[M+H]+ii)6-氯-2-[(2-氟-4-甲氧基芐基)硫基]嘧啶-4-胺根據(jù)實施例1步驟ii)的步驟,由實施例30步驟i)的產(chǎn)物制備副標題化合物,得到為綠色泡沫的副標題產(chǎn)物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)300[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基-(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(2-氟-4-甲氧基-芐基)硫基]嘧啶-4,6-二胺根據(jù)實施例27步驟iii)的步驟,由步驟ii)的副標題產(chǎn)物合成副標題化合物。收率0.4g。MSAPCI(+ve)453[M+H]+實施例31N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)哌嗪-1-磺酰胺將步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.7g)稀釋于(R)-丙胺醇(4ml)中,在80℃下加熱48小時。產(chǎn)物通過硅膠塞純化(1∶1EtOAc/異己烷然后90∶9∶1EtOAc/甲醇/N,N-二乙基異丙基胺)。粗產(chǎn)物稀釋于1,4-二噁烷(40ml)中,用HCl/1,4-二噁烷(0.5ml的4M溶液)處理1小時后真空濃縮。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(乙腈/0.02M氫氧化銨(90%至5%的水相))得到為白色固體的標題化合物。收率49mg。MSAPCI(+ve)491[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H,t),7.46(1H,t),7.15(1H,t),7.06(1H,s),5.85(1H,s),4.69(1H,t),4.36(2H,t),3.89(1H,s),3.42-3.23(2H,m),3.05(4H,m),2.71(4H,m),1.05(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)4-(氨磺?;?哌嗪-1-羧酸叔丁酯將4-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.47g)的磺胺(5.25g)的混合物的1,4-二噁烷(50ml)溶液加熱回流48小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之間分層?;厥沼袡C層,水層再用EtOAc萃取(3×100ml)。然后合并有機層,干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物用二乙基醚研碎并過濾得到為白色固體的副標題化合物。收率1.91g。1HNMRδ(DMSO)6.80(2H,s),3.40(4H,t),2.90(4H,t),1.41(9H,s)。ii)2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4,6-二醇根據(jù)實施例19步驟i)的方法,利用2-巰基嘧啶-4,6-二醇(20.0g)和3-氯-2-氟芐基溴化物制備副標題化合物,得到為白色固體的副標題化合物。收率36.2g。MSAPCI(+ve)287[M+H]+iii)4,6-二氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶將N,N-二甲基苯胺(50ml)加入至步驟ii)的副標題產(chǎn)物(36.2g)的氯氧化磷(200ml)漿狀物中加熱回流10小時。使反應冷卻,真空除去過量的氯氧化磷,然后傾入冰中?;旌衔镉肊tOAc(400ml)萃取,鹽水(2×100ml)洗滌,收集有機層,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(EtOAc/異己烷(2至5%))得到為油狀物的副標題產(chǎn)物。收率6.2g。MSAPCI(-ve)322[M-H]+iv)N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-磺酰胺在0℃下,將60%氫化鈉(0.22g)加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物(1.78g)的DMF(10ml)溶液中。反應從冷卻浴中移去,攪拌1小時,然后加入步驟iii)的副標題產(chǎn)物(1.46g)的DMF(5ml)溶液。反應攪拌過夜,然后真空濃縮。殘余物在H2O(50ml)和EtOAc(50ml)之間分層,回收有機層,干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(20%然后30%EtOAc/異己烷)得到為白色固體的副標題化合物。收率0.7g。1HNMRδ(DMSO)11.64(1H,s),7.63-7.47(2H,m),7.19(1H,t),6.70(1H,s),4.47(2H,s),3.35(8H,s),1.40(9H,s)。實施例32N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-1-(羥甲基)丙基]氨基}-嘧啶-4-基)哌嗪-1-磺酰胺將步驟iv)的副標題產(chǎn)物(0.27g)稀釋于三氟乙酸(2ml)中并攪拌20分鐘,然后真空除去揮發(fā)物。殘余物稀釋于DCM(20ml)中,再次真空除去揮發(fā)物。標題產(chǎn)物通過反相HPLC純化(乙腈/0.02M氫氧化銨(90%至5%的水相))得到為白色固體的標題化合物。收率0.11g。MSAPCI(+ve)505[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H,t),7.47(1H,t),7.15(1H,t),7.10(1H,s),5.89(1H,s),4.64(1H,s),4.36(2H,s),3.43-3.24(2H,m),3.08(4H,m),2.72(4H,d),1.60(1H,m),1.36(1H,m),0.82(3H,t)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)叔丁基-4-[({6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯在0℃下,將60%氫化鈉(44mg)加入至實施例31步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.40g)的DMF(6ml)溶液中。保持攪拌10分鐘,然后加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷。反應從冷卻浴中移去,攪拌2小時,然后反應在H2O(30ml)和EtOAc(50ml)之間分層。水層再用EtOAc萃取(2×50ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并濃縮得到為無色油狀物的副標題產(chǎn)物。收率0.60g。MSAPCI(+ve)682[M+H]+ii)叔丁基-4-[((2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-1-(羥甲基)-丙基]氨基}嘧啶-4-基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺?;鵠-哌嗪-1-羧酸酯將步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.60g)稀釋于(2R)-2-氨基丁-1-醇(2ml)中,在80℃下加熱18小時。通過快速柱色譜(EtOAc/異己烷混合物)回收得到為無色油狀物的副標題化合物。收率0.40g。MSAPCI(+ve)735[M+H]+實施例33N′-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N,N-二甲基磺胺將步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.7g)稀釋于(R)-丙胺醇(4ml)中,在80℃下攪拌48小時,然后在EtOAc/1M鹽酸中。水層再用EtOAc萃取(3x)O,合并有機相,用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮。產(chǎn)物通過柱色譜純化(25%、40%EtOAc/異己烷然后EtOAc)得到為無色油狀物的標題化合物。收率0.13g。MSAPCI(+ve)450[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.43(1H,s),7.57(1H,t),7.47(1H,dd),7.29(1H,s),7.16(1H,t),5.87(1H,s),4.70(1H,s),4.37(2H,t),4.04(1H,s),3.43-3.24(2H,m),2.77(6H,s),1.05(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)N′-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-N,N-二甲基-磺胺將60%氫化鈉(0.48g)加入至N,N-二甲基磺胺(1.05g)的DMF(15ml)溶液中,保持攪拌10分鐘,然后加入實施例31步驟iii)的副標題產(chǎn)物(3.56g)。反應攪拌18小時后。在H2O(30ml)和EtOAc(50ml)之間分層。水層再用EtOAc萃取(2×50ml),合并有機相,用H2O(100ml)、鹽水(50ml)洗滌,干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(20%然后30%EtOAc/異己烷)得到為白色固體的副標題化合物。收率1.57g。1HNMRδ(DMSO)11.49(1H,s),7.56(1H,t),7.51(1H,t),7.19(1H,t),6.69(1H,s),4.44(2H,s),2.83(6H,s)。實施例34N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙基磺酰胺將步驟iv)的副標題產(chǎn)物(0.7g)稀釋于(R)-丙胺醇(2.25ml)中,在80℃下攪拌48小時。產(chǎn)物通過反相HPLC純化(乙腈/0.02M氫氧化銨(90%至5%的水相))得到為白色固體的標題化合物。收率46mg。MSAPCI(+ve)478[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.6(1H,t),7.43(1H,t),7.15(1H,t),6.64(1H,br.s),5.54(1H,s),4.35(2H,s),3.80(1H,s),3.41-3.11(6H,m),2.09(6H,s)and1.08(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)2-(二甲基氨基)乙磺酸鈉將乙烯基磺酸鈉(18.2ml,25%水溶液w/w)和二甲胺(4.43ml,40%水溶液w/w)在密封指管(fingertube)中于105℃下加熱48小時,然后真空濃縮得到為白色固體的副標題化合物。收率9.80g。1HNMRδ(CD3OD)3.05(2H,m),2.84(2H,m)和2.30(6H,s)。ii)2-(二甲基氨基)乙磺酰氯將碳酰氯(12ml,1M的甲苯溶液)加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物的DCM(20ml)和DMF(2.5ml)溶液中,攪拌3小時后真空濃縮得到為油狀物的副標題化合物,其在接下來的步驟中直接使用。1HNMRδ(CD3OD)3.30(2H,m),2.80(2H,m)和2.31(6H,s)。iii)2-(二甲基氨基)乙基磺酰胺將氨水小心加入至冷卻后的步驟ii)的副標題產(chǎn)物的THF(50ml)溶液中,保持攪拌直到蒸發(fā)除去全部氨水,然后過濾除去為白色固體的產(chǎn)物。收率0.88g。1HNMRδ(CDCl3)3.20(2H,t),2.86(2H,m)和2.30(6H,s)。iv)N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-2-(二甲基氨基)乙基磺酰胺根據(jù)實施例33步驟i)的方法,由步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.8g)與實施例31步驟iii)的副標題產(chǎn)物(1.1g)反應制備得到副標題化合物,其在接下來的步驟中直接使用。產(chǎn)率0.7g。1HNMRδ(CDCl3)7.48(1H,t),7.31(1H,t),7.02(1H,t),6.87(1H,s),4.38(2H,s),3.21(2H,m),2.83(2H,m),2.32(3H,s),2.25(3H,s)。實施例35N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-甲基哌大嗪-1-磺酰胺將步驟iv)的產(chǎn)物(1.5g)的(R)-丙胺醇(3ml)溶液在80℃下加熱4天。所得到的混合物用乙腈(5ml)稀釋,通過反相HPLC純化(50%至5%0.02M氫氧化銨/甲醇)得到為白色固體的標題化合物。收率1.0g。MSAPCI(+ve)506[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.60(1H,bd),7.60(1H,m),7.55(1H,m),7.47(1H,bs),7.19(1H,t),5.88(1H,s),4.72(1H,t),4.37(2H,s),3.40(1H,m),3.30(2H,m),3.10(4H,m),2.30(4H,m),2.10(3H,s),1.05(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)4-甲基-1-哌嗪磺酰胺將N-甲基哌嗪(5ml)和磺胺(11.26g)的1,4-二噁烷(100ml)溶液加熱回流48小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑,所得到的固體溶解于甲醇和水的混合物中,用SCX-石英塞處理,隨后再用甲醇水溶液洗脫。然后將其用1M氨水的甲醇(x4)溶液洗脫,收集餾分,溶劑蒸發(fā)至干得到白色固體。其用Et2O研碎,過濾得到為白色固體的副標題化合物。收率5.0g。1HNMRδ(DMSO)6.75(2H,s),2.90(4H,m),2.40(4H,m),2.20(3H,s)。ii)2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-4,6-嘧啶二醇向2-巰基-4,6-嘧啶二醇(64.6g)的乙醇(387ml)和H2O(387ml)的漿狀物中加入氫氧化鈉(18g)的H2O(82ml)溶液,形成幾乎反應完全的溶液。然后在30分鐘內(nèi)逐滴加入2-氟-3-氯-芐基溴化物(100g)的乙醇(82ml)溶液,形成稠厚的沉淀。繼續(xù)攪拌4小時,全部反應物冷卻至0℃后過濾所形成的白色固體,然后用水洗滌。收集的固體在50℃下真空干燥48小時,得到為白色固體的副標題化合物。收率125.7g。MSAPCI(+ve)287[M+H]+iii)4,6-二氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-嘧啶將步驟ii)的副標題產(chǎn)物(125.67g)在10分鐘內(nèi)慢慢攪拌加入至氯氧化磷(1L)中。加料完成后,在10分鐘內(nèi)小心分批加入N,N-二甲基苯胺(92ml),形成幾乎反應完全的溶液。然后將其在120℃下攪拌15小時。冷卻后的反應混合物傾在粉碎的冰上用EtOAc萃取(x3)。合并有機相,干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑得到棕色油狀物,其通過柱色譜純化(2%EtOAc/異己烷)得到為白色固體的副標題化合物。收率113g。1HNMRδ(CDCl3)7.41(1H,m),7.30(1H,m),7.0(2H,m+s),4.40(2H,s)。iv)N-[6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-4-嘧啶基-4-甲基-1-哌嗪磺酰胺在0℃下,向步驟i)的副標題產(chǎn)物(2.0g)的無水DMF(20ml)溶液中在5分鐘內(nèi)分批加入60%氫化鈉(0.9g)。在0℃下攪拌30分鐘后,加入步驟iii)的副標題產(chǎn)物(3.6g)的DMF(10ml)溶液,全部反應物在室溫下攪拌24小時。反應混合物小心用2M鹽酸水溶液猝滅,直到pH為7.4。蒸發(fā)除去溶劑至干,殘余物溶解于甲醇/EtOAc混合物中,用SCX柱處理,再用EtOAc洗脫。然后將其用EtOAc/三乙胺混合物洗脫,餾分蒸發(fā)至干。副標題化合物通過用Et2O研碎并過濾而純化,得到白色固體。收率1.5g。MSAPCI(+ve)467[M+H]+實施例36N-[2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基-4-嘧啶基]-4-嗎啉磺酰胺根據(jù)實施例35所用的步驟,由步驟ii)的產(chǎn)物(1.0g)和(R)-丙胺醇(5ml)得到為白色固體的標題化合物。收率0.68g。MSAPCI(+ve)493[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.60(1H,bs),7.60(1H,m),7.50(1H,m),7.30(1H,bs),7.19(1H,m),5.90(1H,s),4.70(1H,m),4.20(2H,s),4.0(1H,m),3.80(4H,m),3.40(2H,m),3.10(4H,m),1.10(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)4-嗎啉磺酰胺將嗎啉(5ml)和磺胺(11g)的1,4-二噁烷(100ml)溶液加熱回流48小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑,所得到的固體在EtOAc和水之間分層。收集有機相,水相再用EtOAc萃取(x4)。合并的有機萃取液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑。固體殘余物用Et2O研碎并過濾得到為為白色結(jié)晶固體的副標題化合物。收率2.1g。1HNMRδ(DMSO)6.82(2H,s),3.66(4H,m),2.90(4H,m)。ii)N-[6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-4-嘧啶基]-4-嗎啉磺酰胺在0℃下、于氮氣氛中向步驟i)的產(chǎn)物(2.1g)的無水DMF(20ml)溶液中在5分鐘內(nèi)分批加入60%氫化鈉(1.1g)。繼續(xù)在0℃下攪拌30分鐘后,加入實施例31步驟iii)的產(chǎn)物(4g)的DMF(10ml)溶液,全部反應物在室溫下再攪拌24小時。反應混合物小心用2M鹽酸水溶液猝滅直到pH為7.4。蒸發(fā)除去溶劑至干,殘余物在EtOAc和鹽水之間分層。收集有機相,干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到為樹膠狀固體的副標題化合物。收率1.3g。MSAPCI(+ve)454[M+H]+實施例37N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺在氮氣氛下,向?qū)嵤├?7步驟iii)的產(chǎn)物(1.3g)的無水吡啶(10ml)溶液和4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.48g)中加入1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(1.0g)。反應混合物在55℃下攪拌5天。冷卻后的反應混合物在EtOAc和1M鹽酸之間分層。收集有機相,干燥(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑至干。將所得到的樹膠溶解于乙腈(15ml)中,用2M鹽酸(5ml)處理,全部反應物在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物蒸發(fā)至干得到樹膠狀殘余物。通過柱色譜純化(DCM/甲醇/乙酸190∶10∶1)得到為白色固體的標題化合物。收率1.0g。MSAPCI(+ve)501[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.85(1H,bs),7.50(2H,m),7.18(1H,m),5.91(1H,m),4.36(2H,s),3.60(3H,s),3.30(2H,m),2.30(3H,s),1.10(3H,d)。實施例38N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)哌嗪-1-磺酰胺將步驟i)的副標題產(chǎn)物(2.0g)在1小時內(nèi)稀釋于DCM/三氟乙酸(10∶1)中后真空濃縮。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(乙腈/0.02M氫氧化銨(90%至5%的水相)得到為白色固體的標題化合物。收率6mg。MSAPCI(+ve)475[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.41(1H,m),7.31(1H,m),7.14(1H,m),5.87(1H,s),4.70(1H,t),4.38(2H,s),3.93(1H,br.s),3.44-3.26(4H,m),2.81-2.67(5H,m),2.42(1H,m),1.05(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)哌嗪-1-磺酰胺-4,6-二氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-嘧啶在0℃下,將60%氫化鈉(0.26g)加入至實施例31步驟i)的副標題產(chǎn)物(3.11g)的DMF(10ml)溶液中。反應從冷卻浴中移去,攪拌1小時后加入實施例39步驟ii)的副標題產(chǎn)物(5.0g)的DMF(5ml)溶液。反應攪拌過夜后真空濃縮。殘余物在H2O(50ml)和EtOAc(50ml)之間分層,回收有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(20%、25%然后30%EtOAc/異己烷)得到為白色固體的中間體。將該物質(zhì)稀釋于(R)-丙胺醇(12ml)中,在80℃下加熱72小時。殘余物在H2O(50ml)和EtOAc(50ml)之間分層,收集有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到為白色固體的副標題化合物。收率2.0g。1HNMRδ(DMSO)7.15-6.93(3H,m),6.20(1H,s),5.00(1H,d),4.29(2H,s),3.71(1H,dd),3.57(1H,dd),3.42(4H,t),3.20(4H,t),1.46(9H,s),1.21(3H,d)。實施例39N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.5g)的(R)-丙胺醇(1.2ml)在80℃下加熱18小時后,在EtOAc和H2O之間分層。回收有機相,干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物通過柱色譜純化(1∶90∶109AcOH/EtOAc/異己烷)后,粗產(chǎn)物用三氟乙酸(2ml)處理,攪拌12分鐘,然后通過加入1M氫氧化鈉溶液至pH>10使反應猝滅。隨后加入飽和氯化銨溶液至pH為4,通過用EtOAc萃取(3×20ml)回收有機相。有機相干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率90mg。MSAPCI(+ve)446[M+H]+1HNMRδ(CDC13)7.24-7.21(1H,m),7.08-6.97(2H,m),6.01(1H,s),5.06-4.95(1H,m),4.35(2H,s),4.20-4.05(1H,m),3.98(4H,t),3.74-3.70(1H,m),3.60-3.56(1H,m),2.23(2H,五重峰),1.22(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)2-[(2,3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4,6-二醇將氫氧化鉀溶液(5.67g)逐滴加入至2-巰基嘧啶-4,6-二醇(14.56g)的DMF(78ml)和H2O(39ml)的懸浮液中,混合物攪拌30分鐘。然后逐滴加入2,3-二氟芐基溴化物(20.86g)的THF(16ml)溶液,混合物攪拌18小時。隨后使反應冷卻至0℃,過濾沉淀,用H2O洗滌(4×100ml)后真空干燥得到為奶油狀固體的副標題化合物。收率22.4g。1HNMRδ(DMSO)7.74(1H,s),7.39-7.32(2H,m),7.21-7.15(1H,m),4.48(2H,s)。ii)4,6-二氯-2-[(2,3-二氟芐基)硫基]嘧啶將N,N-二甲基苯胺(10.3ml)加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物(10.0g)的氯氧化磷(55ml)漿狀物中,溶液加熱回流10小時。使反應冷卻,真空除去過量的氯氧化磷后,在Et2O(110ml)和H2O(275ml)之間分層,攪拌1小時。分離兩層,有機層真空濃縮得到粗產(chǎn)物。該該粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(4%EtOAc/異己烷)得到為白色固體的副標題化合物。收率9.10g。1HNMRδ(DMSO)7.74(1H,s),7.39-7.32(2H,m),7.21-7.15(1H,m)4.48(2H,s)。iii)N-{6-氯-2-[(2,3-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺在0℃下、于氮氣氛下向?qū)嵤├?0步驟i)的產(chǎn)物(0.33g)的無水DMF(4ml)溶液中加入60%氫化鈉(0.20g)。反應在冷卻浴外溫熱15分鐘后重新冷卻至0℃,加入步驟ii)的產(chǎn)物(0.75g)的DMF(2ml)溶液,全部反應物繼續(xù)在室溫下攪拌3小時。反應用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.86ml)猝滅,攪拌18小時后真空除去揮發(fā)物,殘余物在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之間分層。水層再用EtOAc萃取(2×100ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(1∶22∶177AcOH/EtOAc/異己烷)得到為無色油狀物的副標題化合物。收率0.65g。1HNMRδ(CDCl3)7.34-7.30(1H,m),7.19(1H,s),7.13-7.02(2H,m),5.42(2H,s),4.45(2H,s),4.06(4H,t),3.65(2H,t),2.27(2h,五重峰),0.93(2H,t),0.00(9H,s)。實施例40N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將步驟vi)的副標題產(chǎn)物(0.5g)的三氟乙酸(5ml)溶液攪拌15分鐘后,加入2M氫氧化鈉溶液直到pH>10。水相用Et2O(20ml)萃取后用2M鹽酸酸化至pH為4,再用EtOAc萃取(2×20ml)。合并EtOAc萃取液,干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率10mg。MSAPCI(+ve)462[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H,t),7.46(1H,t),7.15(1H,t),5.90(1H,s),4.69(1H,t),4.37(2H,s),3.95(1H,br.s),3.81(4H,m),3.44-3.21(2H,m),2.12(2H,m),1.05(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將氮雜環(huán)丁烷(4.23g)加入至磺胺(7.48g)的1,4-二噁烷(120ml)溶液中,加熱回流24小時。減壓除去揮發(fā)物,殘余物在10分鐘內(nèi)懸浮于回流CHCl3(500ml)中,然后輕輕倒出。再次將殘余物在10分鐘內(nèi)懸浮于熱的CHCl3(500ml)中,然后輕輕倒出。濾液合并并真空濃縮得到為白色固體的副標題產(chǎn)物。收率4.1g。1HNMRδ(DMSO)6.91(2H,s),3.74(4H,t),2.15(2H,五重峰)。ii)N-[2-(芐硫基)-6-氯嘧啶-4-基]-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺根據(jù)實施例32步驟i)的方法,通過將步驟i)的副標題產(chǎn)物(4.6g)與實施例19步驟ii)的副標題產(chǎn)物(12.9)反應,制備得到為黃色油狀物的副標題化合物。收率12.9g。MSAPCI(+ve)537[M+H]+iii)N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺通過實施例32步驟ii)的方法,將步驟ii)的副標題產(chǎn)物(12.2g)與(R)-丙胺醇(18ml)反應,制備得到為黃色油狀物的副標題產(chǎn)物。收率11.3g。MSAPCI(+ve)540[M+H]+iv)N-(2-(芐基磺?;?-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將單份的間氯代高苯甲酸加入至步驟iii)的副標題產(chǎn)物(11.3g)的DCM(500ml)溶液中,攪拌1小時。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(100ml),劇烈攪拌直到不再觀察到過氧化物。分離有機相,用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和鹽水(50ml)萃取,干燥(MgSO4)并濃縮得到為粗產(chǎn)物固體的副標題化合物。收率10.9g。MSAPCI(+ve)572[M+H]+v)4-((氮雜環(huán)丁烷-1-基磺?;?{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-硫醇鈉(thiolatesodium)將硫氫化鈉水合物(1.18g)加入至步驟iv)的副標題產(chǎn)物(8.0g)的DMSO(67ml)溶液中,所得到的綠色溶液攪拌2小時。再加入等份硫氫化鈉水合物(0.79g)并攪拌1小時。這樣的等份加料重復兩次以上,然后溶液在50℃下加熱30分鐘。所得到的反應溶液在接下來的步驟中直接使用。將副標題化合物保存為儲備溶液用于如實施例41-42所述的與烷基鹵化物的后續(xù)反應中。MSAPCI(+ve)450[M+H]+vi)N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將3-氯-2-氟芐基溴化物(3.13g)加入至等份的含有步驟v)的副標題產(chǎn)物的步驟v)的反應溶液(18ml)中,反應攪拌1小時。反應在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之間分層,有機層真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(20%然后40%EtOAc/異己烷)得到為油狀物的副標題化合物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)592[M+H]+實施例41N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將步驟i)的副標題產(chǎn)物的三氟乙酸(5ml)溶液攪拌15分鐘后加入2M氫氧化鈉溶液直到pH>10。然后水相先后用Et2O(20ml)和EtOAc(2×20ml)萃取。合并EtOAc萃取液,干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率51mg。MSAPCI(+ve)464[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.50(1H,br.s),7.47(1H,m),7.25(2H,m),5.94(1H,m),4.70(1H,br.s),4.36(2H,s),4.04(1H,br.s),3.86(4H,m),3.40-3.25(2H,m),2.10(2H,m),1.05(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將2,3,4-三氟芐基溴化物(3.15g)加入至等份的含有步驟v)的副標題產(chǎn)物的步驟v)的反應溶液(18ml)中,反應攪拌1小時。反應在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之間分層,真空濃縮有機相。殘余物通過柱色譜純化(20%然后40%EtOAc/異己烷)得到為油狀物的副標題化合物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)594[M+H]+實施例42N-(2-[(2,3-二氟-4-甲基芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將步驟i)的副標題產(chǎn)物的三氟乙酸(5ml)溶液攪拌15分鐘后,加入2M氫氧化鈉溶液直到pH>10。然后水相先后用Et2O(20ml)和EtOAc(2×20ml)萃取。合并EtOAc萃取液,干燥(MgSO4)并濃縮。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率42mg。MSAPCI(+ve)460[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.29(1H,t),7.02(1H,t),5.93(1H,s),4.70(1H,t),4.34(2H,s),4.05(1H,br.s),3.85(4H,m),3.41(1H,m),3.28(1H,m),2.25(3H,s),2.10(2H,五重峰),1.06(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)N-(2-[(2,3-二氟-4-甲基芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺將2,3-二氟-4-甲基芐基溴化物(3.10g)加入至等份的含有步驟v)的副標題產(chǎn)物的步驟v)的反應溶液(18ml)中,反應攪拌1小時。反應在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之間分層,有機層真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(20%然后40%EtOAc/異己烷)得到為油狀物的副標題化合物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)590[M+H]+實施例43N-(2-[(2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺在室溫下,由步驟iv)的產(chǎn)物(4ml)用2-氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題產(chǎn)物。30分鐘后,反應混合物在EtOAc(20ml)和飽和鹽水(20ml)之間分層。收集有機層并蒸發(fā)溶劑至干。殘余物通過硅膠墊(1∶1EtOAc/異己烷)得到為樹膠的中間體產(chǎn)物。將其溶解于乙腈(10ml)中,用1M鹽酸處理,在環(huán)境溫度下攪拌24小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物通過質(zhì)量定向的反相HPLC純化得到為白色泡沫的標題化合物。收率5mg。MSAPCI(+ve)387[M+H]+用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)N-[2-(芐硫基)-6-氯嘧啶-4-基]-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-甲基磺酰胺在0℃下、于氮氣氛下向甲基磺酰胺(4.63g)的無水DMF(60ml)溶液中在5分鐘內(nèi)分批加入60%氫化鈉(3.9g)。加料完成后,移去冰浴15分鐘,然后再恢復。在5分鐘內(nèi)逐滴加入實施例19步驟ii)的副標題產(chǎn)物的DMF(30ml)溶液。加料完成后,移去冰浴,全部反應物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。重新恢復冰浴后向反應混合物中加入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯化物(8.6ml)。使反應混合物冷卻至環(huán)境溫度,再攪拌24小時。反應混合物在EtOAc和H2O之間分層。收集有機相,干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到為淺黃色油狀物的副標題化合物。收率21.2g。MSAPCI(+ve)460[M+H]+ii)N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺向步驟i)的產(chǎn)物(21.2g)的NMP(40ml)溶液中加入(R)-丙胺醇(10g),全部反應物在80℃下加熱4小時。然后反應混合物在EtOAc和H2O之間分層。收集有機相,干燥(MgSO4)并除去溶劑得到淺黃色油狀物。其通過硅膠色譜純化(60∶40異己烷/EtOAc)得到為無色油狀物的副標題化合物。收率13.9g。MSAPCI(+ve)499[M+H]+iii)N-(2-(芐基磺?;?-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺在環(huán)境溫度下,向步驟ii)的產(chǎn)物(6.8g)的DCM(300ml)溶液中攪拌加入間氯代過苯甲酸(8g)。6小時后,加入硫代硫酸鈉濃溶液(50ml),收集有機相。然后有機相先后用飽和碳酸氫鈉溶液(x2)和鹽水洗滌。干燥有機相(MgSO4)并蒸發(fā)溶劑得到為無色泡沫的副標題化合物。收率7.0g。MSAPCI(+ve)531[M+H]+,MSAPCI(-ve)529[M-H]+iv)4-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-6-((甲磺?;?{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)嘧啶-2-硫醇鈉向步驟iii)的產(chǎn)物(3.97g)的DMSO(30ml)溶液中加入硫氫化鈉水合物(0.84g)。繼續(xù)攪拌2小時,加入等份的0.42g硫氫化鈉直到通過反相HPLC-MS測定起始原料完全消失。也將副標題化合物保存為儲備溶液用于如實施例43-53和137所述的與烷基鹵化物的后續(xù)反應中。MSAPCI(-ve)407[M-H]+實施例44N-(2-[(2,5-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2,5-二氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率5mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+,MSAPCI(-ve)403[M-H]+實施例45N-(2-[(2,4-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2,4-二氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率12mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+,MSAPCI(-ve)403[M-H]+實施例46N-(2-[(2,6-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2,6-二氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率10mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+,MSAPCI(-ve)403[M-H]+實施例47N-(2-[(2,3,6-三氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2,3,6-三氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率14mg。MSAPCI(+ve)423[M+H]+,MSAPCI(-ve)421[M-H]+實施例48N-(2-[(5-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用5-氯-2-氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率8mg。MSAPCI(+ve)421[M+H]+,MSAPCI(-ve)419[M-H]+實施例49N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,4,5-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2,4,5-三氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率7mg。MSAPCI(+ve)423[M+H]+,MSAPCI(-ve)421[M-H]+實施例50N-(2-[(3-氯-2,6-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用3-氯-2,6-二氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率27mg。MSAPCI(+ve)439[M+H]+實施例51N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,4,6-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2,4,6-三氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率42mg。MSAPCI(+ve)423[M+H]+實施例52N-(2-[(2-氯-3,6-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2-氯-3,6-二氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率40mg。MSAPCI(+ve)439[M+H]+實施例53N-(2-[(2-氯-6-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2-氯-6-氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題化合物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率32mg。MSAPCI(+ve)421[M+H]+合成實施例54-99的一般步驟向需要的磺酰氯(0.15mM)中加入實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.05mM)的吡啶(0.4ml)溶液以及4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.05mM)的吡啶(0.2ml)溶液后,反應混合物在室溫下攪拌3天。加入3M鹽酸(0.2ml),保持攪拌18小時后,減壓除去溶劑。殘余物溶解于DMSO/H2O(400μl;3∶1)中,PORVAIR過濾器過濾,產(chǎn)物通過質(zhì)量定向的(massdirected)反相HPLC純化得到實施例54-99的標題產(chǎn)物。實施例54N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-甲基苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)369[M+H]+實施例55N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,4,6-三甲基苯磺酰胺收率11mg。MSAPCI(+ve)473[M+H]+實施例56N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}萘-2-磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)481[M+H]+實施例57N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-(R,S)-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基磺酰胺收率4mg。MSAPCI(+ve)528[M+H]+實施例58N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-溴苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)509/511[M+H]+實施例59N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)487[M+H]+實施例60N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-溴苯磺酰胺MSAPCI(+ve)509/511[M+H]+實施例61N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)499[M+H]+實施例62N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺收率9mg。MSAPCI(+ve)499[M+H]+實施例63N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,5-二甲氧基苯磺酰胺收率13mg。MSAPCI(+ve)491[M+H]+實施例64N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,1,3-苯并噁二唑-4-磺酰胺收率4mg。MSAPCI(+ve)473[M+H]+實施例65N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-5-異噁唑-3-基噻吩-2-磺酰胺收率8mg。MSAPCI(+ve)504[M+H]+實施例66N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,6-二氯苯磺酰胺收率10mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+實施例67N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,6-二氟苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)467[M+H]+實施例68N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-(1,1-二甲基丙基)苯磺酰胺收率13mg。MSAPCI(+ve)501[M+H]+實施例69N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-氯-4-氟苯磺酰胺收率9mg。MSAPCI(+ve)483/485[M+H]+實施例70N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氯-4-氟苯磺酰胺收率15mg。MSAPCI(+ve)483/485[M+H]+實施例71N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,5-二氯苯磺酰胺收率11mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+實施例72N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-丙基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)473[M+H]+實施例73N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-溴苯磺酰胺收率17mg。MSAPCI(+ve)509/511[M+H]+實施例74N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺收率13mg。MSAPCI(+ve)479/481[M+H]+實施例75N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,5-二氯噻吩-3-磺酰胺收率6mg。MSAPCI(+ve)505/507/509[M+H]+實施例76N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3,4-二甲氧基苯磺酰胺收率11mg。MSAPCI(+ve)491[M+H]+實施例77N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,3-二氯苯磺酰胺收率11mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+實施例78N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺收率8mg。MSAPCI(+ve)471/473[M+H]+實施例79N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-氯-6-甲基苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)479/481[M+H]+實施例80N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3,4-二氯苯磺酰胺收率13mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+實施例81N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3,5-二氯苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+實施例82N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,4-二氯-5-甲基苯磺酰胺收率12mg。MSAPCI(+ve)513/515/517[M+H]+實施例83N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3,4-二氟苯磺酰胺收率15mg。MSAPCI(+ve)467[M+H]+實施例84N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-甲基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)445[M+H]+實施例85N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-甲氧基苯磺酰胺收率16mg。MSAPCI(+ve)461[M+H]+實施例86N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,5-二氟苯磺酰胺收率12mg。MSAPCI(+ve)467[M+H]+實施例87N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-氯-2,5-二甲氧基苯磺酰胺收率9mg。MSAPCI(+ve)525/527[M+H]+實施例88N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-3-磺酰胺收率18mg。MSAPCI(+ve)437[M+H]+實施例894-乙?;?N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯磺酰胺收率6mg。MSAPCI(+ve)473[M+H]+實施例90N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-氯-4,5-二氟苯磺酰胺收率5mg。MSAPCI(+ve)501/503[M+H]+實施例91N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-5-氯-2,4-二氟苯磺酰胺收率4mg。MSAPCI(+ve)501/503[M+H]+實施例92N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-氯-2,5-二氟苯磺酰胺收率9mg。MSAPCI(+ve)501/503[M+H]+實施例93N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}聯(lián)苯基-4-磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)507[M+H]+實施例94N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺收率10mg。MSAPCI(+ve)475[M+H]+實施例95N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氯-4-甲基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)479/481[M+H]+實施例96N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-溴-2-甲基苯磺酰胺收率5mg。MSAPCI(+ve)523/525[M+H]+實施例97N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-苯氧基苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)523[M+H]+實施例98N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-氯-2,5-二甲基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)493/495[M+H]+實施例99N-{2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-羥基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2,3,4-三氟苯磺酰胺收率5mg。MSAPCI(+ve)485[M+H]+合成實施例100-105的一般方法向需要的磺酰氯(0.15mM)中加入實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.05mM)的吡啶(0.4ml)溶液和4-N,N-二甲基氨基吡啶(0.05mM)的吡啶(0.2ml)溶液后,反應混合物在室溫下攪拌3天。加入3M鹽酸(0.2ml),保持攪拌18小時后,減壓除去溶劑。殘余物溶解于DMSO/H2O(400μl;3∶1)中,PORVAIR過濾器過濾后,產(chǎn)物通過質(zhì)量定向的反相HPLC純化得到為溶液樣本的實施例100-105的標題產(chǎn)物。實施例100N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺MSAPCI(+ve)461[M+H]+實施例101N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2,4-二氯苯磺酰胺MSAPCI(+ve)499[M+H]+實施例102N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-磺酰胺MSAPCI(+ve)437[M+H]+實施例103N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2,5-二甲基苯磺酰胺MSAPCI(+ve)459[M+H]+實施例104N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺MSAPCI(+ve)449[M+H]+實施例105N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)丁烷-1-磺酰胺MSAPCI(+ve)411[M+H]+實施例106N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)嗎啉-4-磺酰胺將2,3-二氟芐基溴化物(0.95g)加入至整份含有步驟iv)的副標題產(chǎn)物的步驟iv)的反應溶液(2ml)中,反應攪拌2小時。反應在EtOAc(20ml)和鹽水(20ml)之間分層。水層用EtOAc(2×20ml)萃取,有機層真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(30%然后40%EtOAc/異己烷)得到為油狀物的副標題產(chǎn)物,將其稀釋于乙腈(5ml)和2M鹽酸(5ml)中,攪拌過夜后真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率0.17g。MSAPCI(+ve)476[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.57(1H,bs),7.40(1H,bt),7.32(2H,m),7.15(1H,m),5.90(1H,s),4.71(1H,bs),4.39(2H,t),4.02(1H,bs),3.60(4H,t),3.40(1H,m),3.30(1H,m),3.18(4H,bs),1.06(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)N-{6-氯-2-[芐硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}嗎啉-4-磺酰胺根據(jù)實施例32步驟i)的方法,利用實施例19步驟ii)的副標題產(chǎn)物(8.9g)和實施例36步驟i)的副標題產(chǎn)物(4.7g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(6.1g)制備得到為油狀物的副標題化合物。收率11.8g。MSAPCI(+ve)401[M+H]+ii)N-(2-[芐硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嗎啉-4-磺酰胺根據(jù)實施例43步驟ii)的方法,通過將步驟i)的副標題產(chǎn)物(11.75g)與(R)-丙胺醇(3.4ml)的NMP(30ml)溶液反應制備得到為黃色油狀物的副標題產(chǎn)物。收率12.2g。MSAPCI(+ve)570[M+H]+iii)N-(2-[芐基磺?;鵠-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嗎啉-4-磺酰胺將單份的間氯代過苯甲酸(5.87g)加入至步驟iii)的副標題產(chǎn)物(5.83g)的DCM(220ml)溶液中攪拌2.5小時。再加入整份的間氯代過苯甲酸(1.0g),保持攪拌1小時。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(100ml),劇烈攪拌直到不再觀察到有過氧化物。分離有機相,用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和鹽水(50ml)萃取,干燥(MgSO4)并濃縮得到為米白色粗產(chǎn)物固體的副標題化合物。收率5.6g。MSAPCI(+ve)602[M+H]+iv)4-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基-6-(嗎啉-4-基磺酰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)嘧啶-2-硫醇鈉將硫氫化鈉水合物(0.62g)加入至步驟iii)的副標題產(chǎn)物(2.5g)的DMSO(5ml)溶液中,該綠色溶液攪拌1.25小時。再加入整份的硫氫化鈉水合物(0.28g),攪拌45分鐘。再加入整份的硫氫化鈉水合物(0.32g),攪拌1.25小時后加入最后一整份硫氫化鈉水合物(0.10g)的DMSO(1ml)溶液。所得到的反應溶液用DMSO(10ml)萃取,其在接下來的步驟中直接使用。也將副標題化合物保存為儲備溶液用于如實施例107-110所述的與烷基鹵化物的后續(xù)反應中。MSAPCI(+ve)480[M+H]+實施例107N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}嗎啉-4-磺酰胺將2,3,4-三氟芐基溴化物(1.04g)加入至整份的含有實施例106步驟iv)的副標題產(chǎn)物的實施例106步驟iv)的反應溶液(2ml)中,反應攪拌2小時。反應在EtOAc(20ml)和鹽水(20ml)之間分層。水層用EtOAc萃取(2×20ml),有機層真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(50%然后60%EtOAc/異己烷)得到為油狀物的副標題產(chǎn)物,將其稀釋于乙腈(5ml)和2M鹽酸(5ml)中,攪拌過夜后真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率0.14g。MSAPCI(+ve)494[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.57(1H,bs),7.45(1H,bs),7.25(2H,m),5.90(1H,s),4.71(1H,bs),4.36(2H,s),4.02(1H,s),3.60(4H,bs),3.38(1H,m),3.30(1H,m),3.15(4H,bs),1.07(3H,d)。實施例108N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,5-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}嗎啉-4-磺酰胺將2,3,5-三氟芐基溴化物(1.04g)加入至整份的含有實施例106步驟iv)的副標題產(chǎn)物的實施例106步驟iv)的反應溶液(2ml)中,反應攪拌2小時。反應在EtOAc(20ml)和鹽水(20ml)之間分層。水層用EtOAc萃取(2×20ml),有機層真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(50%然后60%EtOAc/異己烷)得到為油狀物的副標題產(chǎn)物,將其稀釋于乙腈(5ml)和2M鹽酸(5ml)中,攪拌過夜后真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率0.16g。MSAPCI(-ve)492[M-H]-1HNMRδ(DMSO)10.61(1H,bs),7.38(3H,bm),5.91(1H,s),4.71(1H,bs),4.36(2H,t),4.02(1H,bs),3.59(4H,bs),3.37(1H,m),3.30(1H,m),3.14(4H,bs),1.05(3H,d)。實施例109N-(2-[(2,3-二氟-4-甲基芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)嗎啉-4-磺酰胺將2,3,-二氟-4-甲基芐基溴化物(1.02g)加入至整份的含有實施例106步驟iv)的副標題產(chǎn)物的實施例106步驟iv)的反應溶液(2ml)中,反應攪拌2小時。反應在EtOAc(20ml)和鹽水(20ml)之間分層。水層用EtOAc萃取(2×20ml),有機層真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(70%EtOAc/異己烷)得到為油狀物的副標題產(chǎn)物,將其稀釋于乙腈(5ml)和2M鹽酸(5ml)中,攪拌過夜后真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率0.12g。MSAPCI(-ve)488[M-H]-1HNMRδ(DMSO)10.57(1H,bs),7.28(2H,bs),7.02(1H,t),5.90(1H,bs),4.71(1H,bs),4.34(2H,bm),4.03(1H,bs),3.59(4H,bs),3.39(1H,m),3.30(1H,m),3.15(4H,bs),2.24(3H,s),1.07(3H,d)。實施例110N-(2-[(4-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)嗎啉-4-磺酰胺將4-氯-2-氟芐基溴化物(1.03g)加入至整份的含有實施例106步驟iv)的副標題產(chǎn)物的實施例106步驟iv)的反應溶液(2ml)中,反應攪拌2小時。反應在EtOAc(20ml)和鹽水(20ml)之間分層。水層用EtOAc萃取(2×20ml),有機層真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(66%EtOAc/異己烷)得到為油狀物的副標題產(chǎn)物,將其稀釋于乙腈(5ml)和2M鹽酸(5ml)中,攪拌過夜后真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率90mg。MSAPCI(-ve)490[M-H]-1HNMRδ(DMSO)10.56(1H,bs),7.63(1H,bt),7.42(1H,d),7.31(1H,bs),7.23(1H,d),5.90(1H,s),4.72(1H,bs),4.32(2H,bs),4.30(1H,bs),3.59(4H,bs),3.40(1H,m),3.30(1H,m),3.15(4H,bs),1.06(3H,d)。實施例111N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吡咯烷-1-磺酰胺將2,3-二氟芐基溴化物(2.65g)加入至整份的含有步驟v)的副標題產(chǎn)物的步驟v)的反應溶液(12.6ml)中,反應攪拌1小時。反應在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之間分層,回收有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮殘余物通過柱色譜純化(650∶350∶1異己烷/EtOAc/AcOH)得到為油狀物的副標題化合物,將其稀釋于三氟乙酸(2ml)中攪拌12分鐘后通過加入1M氫氧化鈉溶液至pH>10,使反應猝滅。水相用Et2O洗滌后加入飽和氯化銨溶液酸化該水相至pH4,然后用EtOAc萃取(3×20ml)。合并EtOAc萃取液,干燥(MgSO4)并真空濃縮粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率0.52g。MSAPCI(+ve)460[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.25-7.20(1H,m),7.08-6.97(2H,m),5.95(1H,s),4.98(1H,d),4.34(2H,s),4.15-4.01(1H,m),3.73-3.69(1H,m),3.60-3.55(1H,m),3.39(4H,t),1.93-1.90(4H,m),1.21(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)吡咯烷-1-磺酰胺將吡咯烷(3.37g)和磺胺(7.10g)的1,4-二噁烷(110ml)溶液加熱回流24h。減壓蒸發(fā)除去溶劑,所得到的固體懸浮于CHCl3中。懸浮液過濾,濾液真空濃縮得到為白色固體的副標題化合物。收率5.35g。1HNMRδ(CDCl3)4.46(2H,s),3.31(4H,t),1.96-1.92(4H,m)。ii)N-[2-(芐硫基)-6-氯嘧啶-4-基]-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-吡咯烷-1-磺酰胺在0℃下、于氮氣氛下,向步驟i)的產(chǎn)物(5.0g)的無水DMF(60ml)溶液中加入60%氫化鈉(2.66g)。反應在冷卻浴外溫熱15分鐘后重新冷卻至0℃,加入實施例19步驟ii)的產(chǎn)物(9.03g)的DMF(20ml)溶液,全部反應物繼續(xù)在室溫下攪拌3小時。反應用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(6.50ml)猝滅,攪拌18小時后真空除去揮發(fā)物,殘余物在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之間分層。水層進一步用EtOAc洗滌(2×100ml),合并有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(1∶18∶181AcOH/EtOAc/異己烷)得到為無色油狀物的副標題化合物。收率8.26g。MSAPCI(+ve)515[M+H]+iii)N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯烷-1-磺酰胺根據(jù)實施例43步驟ii)的方法,通過將步驟ii)的副標題產(chǎn)物(8.26g)與(R)-丙胺醇(3.61g)的NMP(60ml)溶液反應,制備得到為黃色油狀物的副標題產(chǎn)物。收率7.6g。MSAPCI(+ve)554[M+H]+iv)N-(2-(芐基磺?;?-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯烷-1-磺酰胺將單份的間氯代過苯甲酸(11.07g)加入至步驟iii)的副標題產(chǎn)物(9.41g)的DCM(44ml)溶液中,攪拌6小時。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(100ml)并劇烈攪拌直到不再觀察到有過氧化物。分離有機相,用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和鹽水(50ml)萃取,干燥(MgSO4)并濃縮得到為無色泡沫的副標題化合物。收率1.0g。MSAPCI(+ve)531[M+H]+v)4-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-6-((吡咯烷-1-基磺?;?{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)嘧啶-2-硫醇鈉將硫氫化鈉水合物(2.15g)加入至步驟iii)的副標題產(chǎn)物(4.5g)的DMSO(37.8ml)溶液中,所得得到的綠色溶液攪拌1小時。再加入整份硫氫化鈉水合物(0.1g)并攪拌1小時。繼續(xù)加入整份的硫氫化鈉水合物(0.1g),攪拌2小時后加入最后一整份的硫氫化鈉水合物(0.05g)。所得到的反應溶液在接下來的步驟中直接使用。也將副標題化合物保存為儲備溶液用于如實施例112-113所述的與烷基鹵化物的后續(xù)反應中。MSAPCI(+ve)351[M+H]+實施例112N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}吡咯烷-1-磺酰胺根據(jù)實施例111的方法,利用實施例111步驟v)的副標題產(chǎn)物(12.6ml)和2,3,4-三氟芐基溴化物(2.88g)制備得到為白色固體的標題化合物。收率0.12g。MSAPCI(+ve)478[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.22-7.16(1H,m),7.01-6.86(2H,m),5.95(1H,s),5.01(1H,d),4.30(2H,s),4.07(1H,m),3.74-3.70(1H,m),3.60-3.56(1H,m),3.39(4H,t),1.94-1.90(4H,m),1.23(3H,d)。實施例113N-(2-[(2,3-二氟-4-甲基芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)吡咯烷-1-磺酰胺根據(jù)實施例111的方法,利用實施例111步驟v)的副標題產(chǎn)物(12.6ml)和2,3-二氟-4-甲基芐基溴化物(2.83g)制備得到為白色固體的標題化合物。收率40mg。MSAPCI(-ve)372[M-H]-1HNMRδ(DMSO)10.36(1H,s),7.27(1H,t),7.01(1H,t),5.78(1H,s),4.69(1H,t),4.32(2H,s),4.03-3.87(1H,m),3.33-3.29(1H,m),3.28-3.22(4H,m),2.24(3H,s),1.78-1.75(4H,m),1.06(3H,d)。實施例114N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)哌啶-1-磺酰胺將步驟ii)的副標題產(chǎn)物在(R)-丙胺醇(2ml)中于80℃下加熱8天后在EtOAc(50ml)和H2O(50ml)之間分層?;厥沼袡C相,干燥(MgSO4)并真空濃縮殘余物通過柱色譜純化(550∶450∶1EtOAc/異己烷/AcOH)得到為白色固體的標題化合物。收率106mg。MSAPCI(+ve)474[M+H]+1HNMRδ(CDCL3)7.24-7.20(1H,m),7.08-6.98(2H,m),6.02(1H,s),4.36(2H,s),4.18-3.96(1H,m),3.74-3.70(1H,m),3.61-3.57(1H,m),3.26(4H,t),1.65-1.59(4H,m),1.57-1.51(2H,m),1.22(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)哌啶-1-磺酰胺將哌啶(3.0g)和磺胺(5.93g)在1,4-二噁烷(100ml)中加熱回流24小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑,所得到的固體懸浮于CHCl3。懸浮液過濾,濾液真空濃縮得到為白色固體的副標題化合物。收率3.85g。1HNMRδ(DMSO)6.65(2H,s),2.92(4H,t),1.59-1.53(4H,m),1.45-1.40(2H,m)。ii)N-{3-氯-5-[(2,3-二氟芐基)硫基]苯基}哌啶-1-磺酰胺在0℃下,將60%氫化鈉(0.20g)加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.4g)的DMF(6.7ml)溶液中。反應在冷卻浴外溫熱15分鐘后重新冷卻至0℃,持續(xù)15分鐘。然后加入實施例39步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.75g)的DMF(2ml)溶液,保持攪拌3小時。反應混合物用甲醇化的鹽酸酸化后真空濃縮。殘余物在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之間分層,回收有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(1∶20∶79AcOH/EtOAc/異己烷)得到為無色油狀物的副標題化合物。收率1.3g。MSAPCI(+ve)435[M+H]+實施例115N-(2-[(2-氟-3-甲基芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺將步驟iii)的副標題產(chǎn)物(1.0g)的(R)-丙胺醇(1.5ml)溶液在80℃下加熱18小時后在EtOAc和H2O之間分層?;厥沼袡C相,干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物通過柱色譜純化(1∶76∶133AcOH/EtOAc/異己烷)后,粗產(chǎn)物稀釋于三氟乙酸(2ml)中,攪拌12分鐘后通過加入1M氫氧化鈉溶液至pH>10使反應猝滅。水相用Et2O萃取后,用飽和氯化銨溶液酸化至pH為4,再用EtOAc萃取(3×20ml)。EtOAc萃取液干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率0.33g。MSAPCI(+ve)401[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.53(1H,s),7.36(1H,t),7.17(1H,t),7.01(1H,t),5.77(1H,s),4.70(1H,s),4.33(2H,s),4.01(1H,s),3.42-3.37(1H,m),3.32(3H,s),3.31-3.26(1H,m),2.23(3H,s),1.07(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)2-[(2-氟-3-甲基芐基)硫基]嘧啶-4,6-二醇根據(jù)實施例39步驟i)的方法,利用2-氟-3-甲基芐基溴化物(7.0g)、2-巰基嘧啶-4,6-二醇(5.0g)和氫氧化鉀(1.93g)制備得到為黃色固體的副標題化合物。收率8.36g。MSAPCI(+ve)267[M+H]+ii)4,6-二氯-2-[(2-氟-3-甲基芐基)硫基]嘧啶根據(jù)實施例39步驟ii)的方法,利用步驟i)的副標題產(chǎn)物(8.36g)、氯氧化磷(47ml)和N,N-二甲基苯胺(8.9ml)制備得到為白色結(jié)晶的副標題化合物。收率7.32g。1HNMRδ(CDCL3)7.32(1H,t),7.10(1H,t),7.03(1H,s),6.96(1H,t),4.40(2H,s),2.28(3H,s)。iii)N-{6-氯-2-[(2-氟-3-甲基芐基)硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺根據(jù)實施例39步驟iii)的方法,利用步驟ii)的副標題產(chǎn)物(2.45g)、甲基磺酰胺(0.76g)、60%氫化鈉(0.64g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.42ml)制備得到為無色油狀物的副標題化合物。收率3.14g。MSAPCI(+ve)434[M+H]+實施例116N-{2-[(2-氟-3-甲基芐基)硫基]-6-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)氨基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺根據(jù)實施例115的方法,利用實施例115步驟iii)的副標題產(chǎn)物(1.0g)、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.5ml)和三氟乙酸(2ml)制備得到為白色固體的標題化合物。收率0.19g。MSAPCI(+ve)415[M+H]+1HNMRδ(CDCL3)7.25(1H,t),7.08(1H,t),6.97(1H,t),5.95(1H,s),4.94(1H,s),4.34(2H,s),3.64(2H,s),3.16(3H,s),2.28(3H,s),1.36(6H,s)。實施例117N-(2-[(2-氟-3-甲基芐基)硫基]-6-{[(1R)-1-(羥甲基)丙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根據(jù)實施例115的方法,利用實施例115步驟iii)的副標題產(chǎn)物(1.0g)、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(1.5ml)和三氟乙酸(2ml)制備得到為白色固體的標題化合物。收率0.19g。MSAPCI(+ve)415[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.52(1H,s),7.36(1H,t),7.17(1H,t),7.01(1H,t),5.81(1H,s),4.65(1H,s),4.32(2H,s),3.92(1H,s),3.42-3.37(1H,m),3.31(3H,s),3.34-3.29(1H,m),2.23(3H,s),1.65-1.56(1H,m),1.41-1.32(1H,m),0.84(3H,t)。實施例118N-(2-{[2-氟-3-(三氟甲基)芐基]硫基}-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根據(jù)實施例115的方法,利用步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.21g)和(R)-丙胺醇(0.3ml)制備得到為淺黃色結(jié)晶的標題化合物。收率0.12g。MSAPCI(+ve)455[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.71(1H,t),7.49(1H,t),7.19(1H,t),5.95(1H,s),5.07(1H,s),4.35(2H,s),3.74-3.69(1H,m),3.59-3.54(1H,m),3.15(3H,s),1.20(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)2-{[2-氟-3-(三氟甲基)芐基]硫基}嘧啶-4,6-二醇根據(jù)實施例39步驟i)的方法,利用2-氟-3-(三氟甲基)芐基溴化物(2.0g)、2-巰基嘧啶-4,6-二醇(1.12g)和氫氧化鉀(0.44g)制備得到為黃色固體的副標題化合物。收率2.23g。MSAPCI(+ve)321[M+H]+ii)4,6-二氯-2-[(2-氟-(3-三氟甲基)芐基)硫基]嘧啶根據(jù)實施例39步驟ii)的方法,利用步驟i)的副標題產(chǎn)物(2.23g)、氯氧化磷(10.4ml)和N,N-二甲基苯胺(2.0ml),制備得到為白色結(jié)晶的副標題化合物。收率1.7g。1HNMRδ(CDCl3)7.75(1H,t),7.52(1H,t),7.18(1H,t),7.06(1H,s),4.43(2H,s)。iii)N-(6-氯-2-{[2-氟-3-(三氟甲基)芐基]硫基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺根據(jù)實施例39步驟iii)的方法,利用步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.57g)、甲基磺酰胺(0.15g)、60%氫化鈉(0.26g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.3ml)制備得到為無色油狀物的副標題化合物。收率0.21g。1HNMRδ(CDCl3)7.77(1H,t),7.53(1H,t),7.19(1H,t),7.12(1H,s),5.32(2H,s),4.45(2H,s),3.66(2H,t),3.32(3H,s),0.93(2H,t),0.00(9H,s)。實施例119N-(2-[(2,3-二氟-4-甲基芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2,3-二氟-4-甲基芐基溴化物(1.46g)猝滅制備標題化合物,得到為白色固體的標題化合物。收率4mg。MSAPCI(+ve)419[M+H]+1HNMRδ(CD3OD)7.27-7.23(1H,m),6.93-6.89(1H,m),5.56(1H,s),4.41(2H,s),3.91-3.81(1H,m),3.55-3.50(1H,m),3.48-3.43(1H,m),3.03(3H,s),2.25(3H,s),1.16(3H,d)。實施例120N-(2-[(2-氟-3-甲氧基芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根據(jù)實施例40的方法,利用步驟vii)的副標題產(chǎn)物(0.24g)和三氟乙酸(1.0ml)制備得到為白色泡沫的標題化合物。收率0.11g。MSAPCI(+ve)417[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.24(1H,bs),7.06(3H,m),5.77(1H,s),4.70(1H,bt),4.33(2H,t),4.00(1H,bs),3.82(3H,s),3.40(1H,m),3.28(1H,m),3.20(3H,s),1.06(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)2-氟-3-甲氧基苯甲酸將五亞甲基二亞乙基四胺(31.2ml)加入至2-氟苯甲醚(15.0g)的THF(450ml)溶液中。反應混合物冷卻至-78℃,逐滴加入正丁基鋰(59.6ml,2.5M的己烷溶液)。保持攪拌2小時后將該溶液逐滴加入至含有固體二氧化碳顆粒的燒瓶中。反應完全后(30分鐘),混合物溫熱至室溫后真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶解于10%氫氧化鈉溶液(300ml)中用Et2O萃取(3x)。水相用濃鹽酸酸化至pH為1后用DCM萃取。有機相用H2O洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到為黃色固體的副標題化合物。收率7.1g。1HNMRδ(CDCl3)7.50(1H,m),7.12(2H,m),3.91(3H,s)。ii)(2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇將氫化鋁鋰(83.5ml,1M的THF溶液)以保持溫和回流的速度逐滴加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物(7.1g)的Et2O(180ml)懸浮液中。加料完成后,反應攪拌1.5小時。逐滴加入15%氫氧化鈉溶液直到不再觀察到冒泡。過濾所得到的白色沉淀,濾液用H2O稀釋(100ml)。真空除去有機相,殘余物用Et2O萃取(100ml)。有機相用2M氫氧化鈉溶液(150ml)、H2O(150ml)、鹽水(150ml)洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到為白色結(jié)晶固體的副標題化合物。收率5.5g。1HNMRδ(CDCl3)7.00(3H,m),4.77(2H,d),3.89(3H,s),1.77(1H,t)。iii)1-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯將三苯基膦(11.1g)加入至步驟ii)的副標題產(chǎn)物(5.0g)的DCM(200ml)溶液中,然后逐滴加入四溴化碳(14.0g)。反應攪拌4小時后,再加入三苯基膦(2.0g)和四溴化碳(2.0g),保持攪拌1小時?;旌衔餄饪s至體積為30ml,然后稀釋于Et2O(300ml)中。固體沉淀過濾,用Et2O洗滌(3x)并真空濃縮濾液。殘余物通過柱色譜純化(10%Et2O/異己烷)得到為透明油狀物的副標題化合物。收率5.2g。1HNMRδ(CDCl3)7.05(1H,m),6.93(2H,m),4.52(2H,s),3.89(3H,s)。iv)2-[(2-氟-3-甲氧基芐基)硫基]嘧啶-4,6-二醇根據(jù)實施例39步驟i)的方法,利用1-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯(4.5g)、2-巰基嘧啶-4,6-二醇(2.96g)和氫氧化鉀(1.15g)制備得到為白色固體的副標題化合物。收率5.0g。1HNMRδ(DMSO)7.10(3H,m),5.21(1H,bs),4.38(2H,s),3.83(3H,s)。v)4,6-二氯-2-[(2-氟-3-甲氧基芐基)硫基]嘧啶根據(jù)實施例39步驟ii)的方法,利用步驟iv)的副標題產(chǎn)物(4.91g)、氯氧化磷(42.6ml)以及N,N-二甲基苯胺(4.9ml)制備得到為白色固體的副標題化合物。收率4.1g。1HNMRδ(DMSO)7.74(1H,s),7.09(3H,m),4.43(2H,s),3.83(3H,s)。vi)N-{6-氯-2-[(2-氟-3-甲氧基芐基)硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺根據(jù)實施例39步驟iii)的方法,利用步驟v)的副標題產(chǎn)物(2.0g)、甲基磺酰胺(0.60g)、60%氫化鈉(0.50g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.11ml)制備得到為無色油狀物的副標題化合物。收率2.42g。MSAPCI(+ve)509[M+H]+vii)N-{6-氯-2-[(2-氟-3-甲氧基芐基)硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺將步驟vi)的副標題產(chǎn)物(0.3g)的(R)-丙胺醇(1.5ml)溶液在90℃下攪拌2.5小時。反應混合物稀釋于EtOAc(50ml)中,用水、鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(50%EtOAc/異己烷)得到為樹膠的副標題化合物。收率0.24g。MSAPCI(+ve)547[M+H]+實施例121N-(2-[(2-氟-3-甲氧基芐基)硫基]-6-{[(1R)-1-(羥甲基)丙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根據(jù)實施例40的方法,利用步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.24g)和三氟乙酸(1.0ml)制備得到為白色泡沫的標題化合物。收率0.11g。MSAPCI(+ve)431[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.10(1H,bs),7.06(3H,m),5.80(1H,bs),4.64(1H,bs),4.30(2H,t),3.85(1H,bs),3.82(3H,s),3.39(1H,bm),3.20(3H,bs),1.61(1H,p),1.36(1H,p),0.83(3H,t)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)N-(2-[(2-氟-3-甲氧基-芐基)硫基]-{6-{[(1R)-1-(羥甲基)丙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺將實施例120步驟vi)的副標題化合物(0.3g)的(2R)-2-氨基丁-1-醇(1.5ml)溶液在90℃下攪拌2.5小時。反應混合物稀釋于EtOAc(50ml)中,用H2O和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(50%EtOAc/異己烷)得到為樹膠的副標題化合物。收率0.26g。MSAPCI(+ve)561[M+H]+實施例122N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(3-甲氧基-2-甲基芐基)硫基]-嘧啶-4-基}-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺將步驟i)的副標題化合物(0.4g)和(R)-丙胺醇(0.11ml)的NMP(1.0ml)溶液在90℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻后用乙腈(4ml)和2M鹽酸(1ml)稀釋,保持攪拌10分鐘。減壓除去部分溶劑,反應混合物稀釋于EtOAc(50ml)中,用H2O(5ml)洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到黃色油狀物。殘余物通過反相HPLC純化(梯度90%至5%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率12mg。MSAPCI(+ve)497[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.70(1H,bs),7.03(4H,m),5.88(1H,bs),4.69(2H,bs),3.90(1H,bs),3.54(3H,s),3.37(1H,m),3.28(3H,s),3.25(1H,m),2.26(3H,s),1.03(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)N-{6-氯-2-[(3-甲氧基-2-甲基芐基)硫基]嘧啶-4-基}-1,2-二甲基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-磺酰胺根據(jù)實施例39步驟iii)的方法,利用實施例120步驟v)的副標題產(chǎn)物(2.3g)、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(0.60g)、60%氫化鈉(0.87g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.5ml)制備得到為無色油狀物的副標題化合物。收率2.2g。MSAPCI(+ve)646[M+H]+實施例123N-{6-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)氨基]-2-甲[(3-甲氧基-2-甲基芐基)硫基]嘧啶-4-基}-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺根據(jù)實施例122的方法,利用實施例122步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.40g)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.20ml)然后2M鹽酸(1.0ml)制備得到為白色固體的標題化合物。收率13mg。MSAPCI(+ve)511[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.28(1H,bs),7.04(3H,m),5.23(1H,bs),5.72(1H,s),4.23(2H,s),3.82(3H,s),3.52(3H,s),3.35(2H,bs),2.25(3H,s),1.18(6H,s)。實施例124N-{6-{[(1R)-1-(羥甲基)丙基]氨基}-2-[(3-甲氧基-2-甲基芐基)硫基]嘧啶-4-基}-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺根據(jù)實施例122的方法,利用實施例122步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.40g)、和(R-2-氨基丁醇(0.19ml)以及2M鹽酸(1.0ml)制備得到為白色固體的標題化合物。收率46mg。MSAPCI(+ve)511[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.72(1H,bs),7.03(1H,bs),7.00(3H,bs),5.92(1H,bs),4.62(1H,bs),4.26(2H,s),3.82(4H,bs+s),3.54(3H,s),3.36(1H,m),2.27(3H,s),1.57(1H,m),1.35(1H,m),0.81(3H,t)。實施例125N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1,1,1-三氟甲基磺酰胺在-10℃下,將三氟甲磺酸酐(0.38ml)逐滴加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.4g)和N,N-二異丙基乙基胺(1.7ml)的DCM溶液中。15分鐘后加入飽和碳酸氫鈉(10ml),通過用DCM萃取(2×10ml)回收有機相。合并有機相,用H2O、鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物溶解于THF(10ml)中用四丁基銨氟化物(5ml,1M的THF溶液)處理15分鐘后,用1M鹽酸酸化至pH為1。加入EtOAc(10ml)后,有機相用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(2%甲醇/DCM)得到樹膠,將其由二噁烷(20ml)凍干得到為泡沫的標題化合物。收率0.37g。MSAPCI(+ve)422[M+H]+1HNMRδ(DMSO)13.30(1H,s),8.44(1H,d),7.42(2H,d),7.37-7.24(3H,m),6.20(1H,s),4.48-4.41(2H,m),4.28-4.16(1H,m),3.46-3.28(2H,m),1.09(3H,d)。實施例126N-(2-(芐硫基)-5-氯-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺將實施例3的標題化合物(0.4g)溶解于DCM(20ml)中,用N-氯代琥珀酰亞胺(0.14g)處理2小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物通過反相HPLC純化((梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率0.25g。MSAPCI(-ve)402[M-H]-1HNMR(DMSO)10.33(1H,s),7.41(2H,d),7.35-7.20(3H,m),6.76(1H,d),4.79(1H,t),4.39-4.29(2H,m),4.28-4.16(1H,m),3.50-3.31(2H,m),1.12(3H,d)。實施例127N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-氯苯磺酰胺將2-氯苯甲磺酰氯(0.17g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(66mg)的吡啶(2ml)溶液和N,N-二甲基氨基吡啶(24mg)中。反應混合物攪拌18小時。減壓除去揮發(fā)物,殘余物稀釋于THF(5ml)中,用2M鹽酸(5ml)處理5分鐘。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物在DCM之間分層,用飽和碳酸氫鈉處理至pH呈中性。有機層用H2O和鹽水洗滌。有機層干燥(MgSO4)并濃縮得到固體。該物質(zhì)通過柱色譜純化(20%EtOAc/DCM)得到為橙色固體的標題化合物。收率19mg。MSAPCI(+ve)464[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.88(1H,s),8.07(1H,d),7.66(2H,m),7.56(1H,m),7.27(5H,m),6.45(1H,bd),6.09(1H,s),5.91(1H,s),4.24(2H,q),3.85(1H,bt),3.30(2H,m),1.02(3H,d)。實施例128N-(2-[(3,4-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根據(jù)實施例27的方法,利用步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.3g)和甲磺酰氯(0.16ml)制備標題化合物。收率77mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.51(1H,m),7.33(2H,m),5.78(1H,s),4.70(1H,bs),4.30(2H,q),3.95(1H,bs),3.33(2H,m),3.20(3H,s),1.05(3H,d)。用于上述化合物的中間體按照下面的方法制備i)6-氨基-2-[(3,4-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-醇根據(jù)實施例1步驟i)的步驟,用3,4-二氟芐基溴化物(2.66g)處理4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶一水合物(2.0g)制備副標題化合物,得到為白色固體的副標題化合物。收率3.35g。1HNMRδ(DMSO)7.54(1H,m),7.32(2H,m),6.58(2H,bs),4.96(1H,bs),4.29(2H,s)。ii)6-氯-2-[(3,4-二氟芐基)硫基]嘧啶-4-胺根據(jù)實施例1步驟ii)的步驟,由步驟i)的產(chǎn)物(3.35g)制備副標題化合物,得到為綠色泡沫的副標題產(chǎn)物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)368[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(3,4-二氟芐基)-硫基]嘧啶-4,6-二胺將N,N-二異丙基乙基胺(4.9ml)加入至(R)-丙胺醇(5.0ml)溶液以及步驟ii)的副標題產(chǎn)物中,在120℃下攪拌7天后在H2O和DCM之間分層。有機相用H2O、鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到殘余物,其通過柱色譜純化(8∶1EtOAc/異己烷)。殘余物用咪唑(0.29g)以及叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.63g)的DMF(1.5ml)溶液處理,保持攪拌18小時。反應混合物在EtOAc和H2O之間分層,回收有機層,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(6∶4Et2O/異己烷)得到為樹膠的副標題化合物。收率0.61g。MSAPCI(+ve)441[M+H]+實施例129N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺根據(jù)實施例127的方法,利用實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.2g)和2-(三氟乙?;?-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰氯(0.49g)制備標題化合物。收率84mg。MSAPCI(+ve)486[M+H]+1HNMRδ(DMSO/D2O)7.59(1H,d)7.55(1H,s),7.27(6H,m),5.65(1H,s),4.17(2H,t),4.01(2H,s),3.81(1H,bs),3.37(1H,m),3.24(1H,m),3.09(2H,t),2.84(2H,t),1.03(3H,d)。實施例1305-{[(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺?;鶀-2-糠酸將氯化氫(2ml,4M的二噁烷溶液)加入至步驟ii)的副標題產(chǎn)物(30mg)中,攪拌2小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物通過反相HPLC純化(梯度95%至50%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)436[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.40(2H,d),7.30(3H,m),6.97(1H,d),6.91(1H,d),5.85(1H,s),4.34(2H,q),4.02(1H,bs),3.39(1H,m),3.30(1H,m),1.07(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)5-[({2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-2-糠酸甲酯將5-(氯磺?;?-2-糠酸甲酯(0.54g)加入至實施例3步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.5g)的吡啶(15ml)溶液和N,N-二甲基氨基吡啶(0.15g)中。反應混合物攪拌18小時。再加入整份的磺酰氯(0.27g),繼續(xù)保持攪拌18小時。蒸發(fā)除去溶劑,殘余物通過柱色譜純化(25%EtOAc/異己烷)得到為黃色玻璃狀的副標題化合物。收率0.24g。1HNMRδ(DMSO)7.38(7H,m),7.09(1H,bs),5.95(1H,s),4.42(2H,s),4.26(1H,bs),3.87(3H,s),3.54(2H,bm),1.12(3H,d),0.85(9H,s),0.01(6H,m)。ii)5-[({2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)磺?;鵠-2-糠酸將氫氧化鋰(33mg)加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.23g)的THF/H2O(1ml/1ml)溶液中,保持攪拌1小時。真空除去THF,殘余物用AcOH酸化后用EtOAc萃取。然后有機相用H2O洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過反相HPLC純化(梯度95%至20%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率0.14g。1HNMRδ(DMSO)7.13(6H,m),6.84(2H,d),5.72(1H,s),4.26(2H,s),3.93(1H,bs),3.58(1H,m),3.34(1H,m),1.07(3H,d),0.84(9H,s),0.00(6H,s)。實施例131N-(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-5-(哌嗪-1-基羰基)呋喃-2-磺酰胺將氯化氫(2ml,4M的二噁烷溶液)加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.12g)中,攪拌2小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物通過反相HPLC純化(梯度95%至50%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率68mg。MSAPCI(+ve)533[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.35(2H,d),7.24(3H,m),7.02(1H,d),6.86(1H,d),5.68(1H,s),4.21(2H,t),3.84(1H,bs),3.73(4H,bs),3.38(1H,m),3.25(1H,m),3.01(4H,bs),1.05(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)4-[({2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基-乙基)氨基]-嘧啶-4-基}氨基)磺?;鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45mg)、N-羥基苯并三唑(33mg)、然后二環(huán)己基碳二亞胺(50mg)加入至實施例130步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.14g)的DCM(5ml)溶液中。1小時后,過濾反應,用DCM充分洗滌。合并的過濾液用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(40%EtOAc/異己烷)得到為白色固體的副標題化合物。收率0.17g。MSAPCI(+ve)747[M+H]+實施例1325-{[(2-(芐硫基)-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺?;鶀-N,N-二甲基-2-糠酰胺將2M鹽酸(10ml)加入至步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.20g)的THF(10ml)溶液中攪拌3小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過反相HPLC純化(梯度95%至50%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率31mg。MSAPCI(-ve)490[M-H]-1HNMRδ(DMSO)7.39(2H,d),7.28(3H,m),7.05(2H,bs),5.93(1H,vbs),4.78(1H,bs),4.35(2H,bs),4.13(1H,vbs),3.40(2H,m),3.09(3H,bs),2.95(3H,bs),1.07(3H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)5-[({2-(芐硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氨基]-嘧啶-4-基}氨基)磺?;鵠-N,N-二甲基-2-糠酰胺將實施例130步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.37g)在40%二甲胺水溶液(4.2ml)中攪拌18小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(50%EtOAc/異己烷)得到為黃色樹膠的副標題化合物。收率0.14g。MSAPCI(+ve)606[M+H]+實施例133N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-順式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺根據(jù)實施例39的方法,利用步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.37g)、和(R)-丙胺醇(1ml)制備得到為白色固體的標題化合物。收率6mg。MSAPCI(+ve)519[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H,t),7.47(1H,p),7.15(1H,s),5.80(1H,s),4.67(1H,t),4.35(2H,s),3.90(1H,bs),3.57(2H,s),3.38(4H,m),2.24(2H,t),1.04(3H,d),0.94(6H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)順式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺將順式-2,6-二甲基哌嗪(5.0g)和磺胺(10.0g)的1,4-二噁烷(100ml)溶液在110℃下攪拌72小時。真空除去揮發(fā)物,殘余物懸浮于EtOAc中。濾液蒸發(fā)得到黃色固體(4.3g)。將1g該物質(zhì)溶解于甲醇中,經(jīng)SCX包袋(cartridge)(10g)處理。包袋用50%甲醇水溶液(200ml)洗滌后,副標題產(chǎn)物用5%氫氧化溶液/甲醇(200ml)洗脫。減壓除去溶劑得到為黃色固體的副標題化合物。收率0.46g。MSAPCI(+ve)194[M+H]+ii)N-(6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基)-順式-3,5-二甲基-哌嗪-1-磺酰胺在0℃下,將60%氫化鈉(0.19g)加入至攪拌后的步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.45g)的DMF(4.2ml)溶液。移去冷卻浴15分鐘后重新冷卻至0℃,加入實施例31步驟iii)的副標題產(chǎn)物(0.76g)的DMF(2ml)溶液。在室溫下攪拌3小時后,混合物用2M鹽酸酸化至pH為4,真空除去揮發(fā)物。殘余物溶解于甲醇中,經(jīng)SCX包袋(10g)處理。包袋用甲醇(200ml)洗滌后,副標題產(chǎn)物用10%三乙胺/甲醇(300ml)洗脫。減壓除去溶劑,殘余物用Et2O研碎得到為黃色固體的副標題化合物。收率0.37g。MSAPCI(+ve)480/482/484[M+H]+實施例134N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-乙基哌嗪-1-磺酰胺將步驟ii)的副標題產(chǎn)物(1.92g)的(R)-丙胺醇(5ml)溶液在80℃下加熱72小時。然后反應混合物稀釋于甲醇中,通過反相HPLC純化(梯度95%至60%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為黃色玻璃狀的標題化合物。收率90mg。MSAPCI(+ve)519[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H,t),7.47(1H,t),7.16(2H,bt),5.86(1H,s),4.69(1H,bm),4.36(2H,t),3.91(1H,vbs),3.38(2H,m),3.12(4H,bs),2.28(6H,m),1.05(3H,d),0.96(3H,t)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)4-乙基哌嗪-1-磺酰胺將N-乙基哌嗪(5.0g)和磺胺(10.0g)在1,4-二噁烷(100ml)中于110℃下攪拌72小時。真空除去揮發(fā)物,將5g殘余物溶解于甲醇中,經(jīng)SCX包袋(70g)處理。包袋用50%甲醇水溶液(200ml)洗滌后,副標題產(chǎn)物用10%三乙胺/甲醇(100ml)洗脫。減壓除去溶劑得到為淺褐色固體的副標題化合物。收率3.0g。MSAPCI(-ve)192[M-H]-ii)N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-4-乙基哌嗪-1-磺酰胺根據(jù)實施例133步驟ii)的方法,利用步驟i)的副標題產(chǎn)物(3.0g)、60%氫化鈉(1.24g)以及實施例31步驟iii)的副標題產(chǎn)物(5.0g)制備得到為橙色樹膠的副標題化合物。收率0.73g。MSAPCI(+ve)480[M+H]+實施例135N-{2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-[(2-羥基-1,1-二甲基乙基)氨基]-嘧啶-4-基}-順式-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺將步驟i)的副標題產(chǎn)物(0.26g)的2-氨基-2-甲基丙醇(1ml)溶液在90℃下加熱3.5小時,然后再在55℃下加熱72小時。隨后反應混合物稀釋于EtOAc中,用H2O洗滌,干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物稀釋于三氟乙酸(2ml)中攪拌15分鐘后,真空除去揮發(fā)物,殘余物與甲苯共沸(2x)。粗產(chǎn)物通過反相HPLC純化(梯度95%至50%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為固體的標題化合物。收率48mg。MSAPCI(+ve)533[M+H]+1HMRδ(DMSO)7.58(1H,t),7.47(1H,t),7.17(1H,t),5.88(1H,s),4.36(2H,s),3.46(4H,m),2.73(2H,bs),2.30(2H,t),1.21(6H,s),0.97(6H,d)。用于該化合物的中間體按照下面的方法制備i)N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]嘧啶-4-基}-順式-3,5-二甲基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}哌嗪-1-磺酰胺根據(jù)實施例39步驟iii)的方法,利用實施例133步驟i)的副標題產(chǎn)物(2.6g)、實施例31步驟iii)的副標題產(chǎn)物(4.35g)、60%氫化鈉(0.99g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(2.38ml)制備得到為黃色樹膠的副標題化合物。收率3.4g。MSAPCI(+ve)610[M+H]+實施例136N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-(R,S)-[(1-[(1-苯乙基)硫基]嘧啶-4-基}甲基磺酰胺將甲磺酰氯(0.16ml)加入至攪拌后的步驟ii)的副標題產(chǎn)物(0.29g)和N,N-二異丙基乙基胺(0.36ml)的DCM(5ml)溶液中。攪拌18小時后,減壓除去揮發(fā)物,殘余物稀釋于THF(8ml)中,用1M氫氧化鈉溶液(4.2ml)處理。6小時后加入2M鹽酸至pH為1,保持攪拌3天。然后反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和,產(chǎn)物用DCM萃取。有機相用H2O洗滌,干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘余物通過反相HPLC純化(梯度95%至25%0.02M氫氧化銨/乙腈)得到為白色固體的標題化合物。收率90mg。MSAPCI(+ve)383[M+H]+1HNMR(DMSO)7.45(2H,d),7.33(2H,t),7.24(1H,m),5.77(1H,bs),4.93(1H,q),4.71(1H,bs),3.41(1H,m),3.30(1H,m),3.23(3H,bs),1.67(3H,dd),1.07(3H,dd)。用于標題化合物的中間體按照下面的方法制備i)6-氨基-2-[(1-苯乙基)硫基]嘧啶-4-醇根據(jù)實施例1步驟i)的步驟制備副標題化合物,用α-甲基芐基溴化物(5.74g)處理4-氨基-6-羥基-2-巰基嘧啶一水合物(5.0g)得到副標題化合物,其在接下來的步驟中直接使用。MSAPCI(+ve)352[M+H]+ii)N-((1R)-2-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-(R,S)-[(1-苯乙基)硫基]-嘧啶-4,6-二胺根據(jù)實施例1步驟ii)的步驟,由步驟i)的產(chǎn)物制備副標題化合物,得到為綠色泡沫的副標題產(chǎn)物,然后將其稀釋于(R)-丙胺醇(12.2ml)、N,N-二異丙基乙基胺(11.8ml)以及NMP(16ml)中,在130℃下攪拌3天后在H2O和DCM之間分層。有機層用H2O洗滌,干燥(MgSO4)并真空濃縮得到殘余物,其通過柱色譜純化(8∶2EtOAc/異己烷)。殘余物用咪唑(2.7g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5.95g)的DMF(30ml)溶液處理,保持攪拌18小時。反應混合物在EtOAc和H2O之間分層,回收有機相,干燥(MgSO4)并真空濃縮。殘余物通過柱色譜純化(6∶4Et2O/異己烷)得到為樹膠的副標題化合物。收率1.3g。MSAPCI(+ve)419[M+H]+實施例137N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺利用實施例43描述的方法,由實施例43步驟iv)的產(chǎn)物溶液(4ml)用2,3,4-三氟芐基溴化物(0.5g)猝滅制備標題產(chǎn)物,得到為白色泡沫的標題化合物。收率32mg。MSAPCI(+ve)423[M+H]+實施例138N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺根據(jù)實施例37的方法,由實施例27步驟iii)的產(chǎn)物(1.4g)利用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(1.0g)制備得到為白色固體的標題化合物。通過柱色譜純化(DCM/甲醇/AcOH190∶10∶1)。收率1.0g。MSAPCI(+ve)488[M+H]+1HNMR(DMSO)7.85(1H,bs),7.75(1H,s),7.50(2H,m),7.18(1H,m),5.91(1H,m),4.36(2H,s),3.60(3H,s),3.30(2H,m),1.10(3H,d)。權(quán)利要求1.一種式(1)的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯其中R1是選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基的基團;其中該基團任選被1、2或3個獨立選自氟、腈、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代;其中苯基和雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代;其中R2是C3-7碳環(huán)基,其任選被1、2或3個獨立選自下面的取代基取代(a)氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9;(b)任選含有1、2或3個選自O(shè)、S、-NR8的原子的3-8元環(huán),該環(huán)任選被C1-3烷基或氟取代;或(c)苯基或雜芳基,它們中的每一個任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代;或者R2是選自C1-8烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基的基團;其中該基團任選被1、2或3個獨立選自羥基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲?;?、N,N-二(C1-6烷基)氨基甲?;-(C1-6烷基)-N-苯基)氨基甲?;Ⅳ然?、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代;其中R3是氫或獨立地是R2;R4是氫或選自C1-6烷基和苯基的基團,其中該基團任選被1或2個獨立選自鹵素、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代;R5和R6獨立地是氫或選自C1-6烷基和苯基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16和NR15SO2R16的取代基取代;或者R5和R6與其相連的氮原子一起形成任選再含有選自氧和氮原子的雜原子的4-至7-元飽和雜環(huán)環(huán)系,該環(huán)任選被1、2或3個獨立選自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任選被1或2個獨立選自鹵素、-NR15R16和-OR17基團的取代基取代)的取代基取代;R10是氫或選自C1-6烷基和苯基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代;每個R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17獨立地是氫、C1-6烷基或苯基;X是氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基(任選被1或2個選自鹵素、-OR11和-NR12R13的取代基取代)、-NR5R6、-COOR7、-NR8COR9、硫基、C1-6烷硫基(任選被1或2個選自鹵素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)、-SO2R10或選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代;Rx是三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、其中雜環(huán)可以是部分或完全飽和的且一個或多個環(huán)碳原子可以形成羰基的單環(huán)或雙環(huán)雜芳基,其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代;或者Rx是選自C3-7碳環(huán)基、C1-8烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基的基團,其中該基團任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代;其中每個苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代;或者Rx和X一起形成任選被1、2或3個獨立選自鹵素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或雜芳基的取代基取代的4至8-元磺酰胺環(huán),其中苯基或雜芳基任選被1、2或3個獨立選自鹵素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,其中R2是任選被1或2個羥基取代基取代的C1-8烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,其中R1是任選被1、2或3個獨立選自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代的芐基。4.一種化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,其中R3是氫。5.一種化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,其中X是氫。6.一種化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,其中Rx是甲基、1-甲基咪唑基、1,2-二甲基咪唑基、N,N-二甲基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基和哌啶基。7.一種化合物,它選自N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺N-[2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-4-嗎啉磺酰胺N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)哌啶-1-磺酰胺N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吡咯烷-1-磺酰胺N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}嗎啉-4-磺酰胺N-(2-[(2,3-二氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)嗎啉-4-磺酰胺N-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N-{6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2,3,4-三氟芐基)硫基]-嘧啶-4-基}氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺N′-(2-[(3-氯-2-氟芐基)硫基]-6-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N,N-二甲基磺胺N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(R)-(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺;以及其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,用作藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,用作用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎或者牛皮癬的藥物。10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯,用作用于治療癌癥的藥物。11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療人類疾病或病癥的藥物中的用途,在所述疾病或病癥中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的。12.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎性腸病、腸易激綜合癥、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎或者牛皮癬的藥物中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。14.一種藥物組合物,它含有根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項的化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯;以及可藥用稀釋劑或載體。15.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法,它包括下述步驟a)將其中R1、R2和R3和X如權(quán)利要求1中定義的式(2)化合物使用其中Rx如權(quán)利要求1中定義的磺酰氯(RxSO2Cl)處理;或b)將其中R1、Rx和X如權(quán)利要求1中定義、L是鹵素且Y是氫或保護基團的式(7)化合物使用如式(1)中定義的NR2R3類型的親質(zhì)子胺在存在或不存在適宜堿和溶劑的條件下處理;或者c)將其中R1、Rx和X如式(1)中定義且L是鹵素的式(8)化合物使用其中Rx除NR5R6之外其它如式(1)中定義的式RxSO2NH2的磺酰胺在適宜堿和溶劑的存在下處理;以及獨立地對于每種可選方法a)、b)、或c),然后任選地以任意順序進行(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)i)除去任意的保護基團;ii)將式(1)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(1)化合物iii)形成鹽iv)形成前藥v)形成體內(nèi)可水解酯。16.一種聯(lián)合療法,它包括同時或連續(xù)施用式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯或者含有式(1)化合物的藥物組合物或制劑以及其它療法和/或另外的藥劑。17.如權(quán)利要求16所請求保護的聯(lián)合療法,用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎性腸病、腸易激綜合癥、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎或者牛皮癬。18.如權(quán)利要求16所請求保護的聯(lián)合療法,用于治療癌癥。19.一種藥物組合物,它含有聯(lián)合有其它藥劑的式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯。20.如權(quán)利要求19所請求保護的藥物組合物,用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎性腸病、腸易激綜合癥、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎或者牛皮癬。21.如權(quán)利要求19所請求保護的藥物組合物,用于治療癌癥。全文摘要式(1)化合物、其可藥用鹽、溶劑化物或體內(nèi)可水解酯用于治療哮喘、過敏性鼻炎、COPD、炎性腸疾病、應激性腸綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬或癌癥。文檔編號C07D401/12GK1681795SQ03822149公開日2005年10月12日申請日期2003年7月23日優(yōu)先權(quán)日2002年7月27日發(fā)明者馬克·R·埃布登,普倫吉·梅加尼,科林·本尼恩,安東尼·R·庫克,羅杰·V·邦納特申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司