一種可工業(yè)化生產(chǎn)2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可工業(yè)化生產(chǎn)2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽(式（IV)化合物）的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽（IV)是一種醫(yī)藥中間體，受到越來越多的制藥公司關(guān)注，并 將其用于新藥研發(fā)，如諾華（W02012093101)在研的用于治療老年性黃斑藥物；輝瑞研發(fā)用 于鐮狀細(xì)胞病的PF-04447943 (2014-9-4在美國獲得孤兒藥資格)。因此2-氯甲基嘧啶鹽 酸鹽的工業(yè)化生產(chǎn)具有良好的前景
[0003] 目前報道的2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽（IV)制備方法如下： 方法1 -
TO9804559中提到，用2-甲基嘧啶和三氯異氰脲酸反應(yīng)得到2-氯甲基嘧啶，收率37%。 該反應(yīng)所用原料2-甲基嘧啶和氯代試劑價格較貴，導(dǎo)致成本偏高。此外該氯代反應(yīng)選擇性 不好，導(dǎo)致產(chǎn)品需要柱層析純化，難以工業(yè)化。JournalofMedicinalChemistry, 2005 ，vol. 48，# 5ρ· 1367 - 1383 (18% 收率）；AustralianJournalofChemistry，1974，vol. 27，p. 2251，2252, 2257 ;也有類似報道，但是都需要柱層析純化，收率低于20%。
[0004] Heterocycles,1983，νο1·20，# 6ρ·991 - 994 和專利US6251904,也報道了該 路線，但是需要經(jīng)過不穩(wěn)定的吡啶氮氧化物中間體，給操作帶來了巨大的風(fēng)險。另外后續(xù) 氯代反應(yīng)用到了劇毒的三氯氧磷，也有很大的安全隱患。收率只有34%，造成成本過高。 TO9954333也采用了該方法，但是收率更低，只有17%。
[0005]方法2 :
US3950333報道了用5-溴-2羥甲基嘧啶作為原料，經(jīng)氫化脫溴，后氯代得到產(chǎn)物。該 方法原料5-溴-2羥甲基嘧啶價格昂貴，脫溴一步需要用到氫化設(shè)備，增加了生產(chǎn)的風(fēng)險， 另外兩步總收率低于20%。
[0006]方法 3 :
EP1422228和US4328029報道了氯乙基脒鹽酸鹽與1，1，3,3_四甲氧基丙烷經(jīng)一步 反應(yīng)得到，但是收率只有為 10%。Bioorganic&MedicinalChemistry(2005),13(2), 363-386)報道了該路線，收率為 10%。OrganicLetters, 2011，vol. 13，# 6ρ· 1436 -1439也報道了該路線，收率達(dá)到34%，但是該反應(yīng)選擇性不好，副產(chǎn)物較多，需要過柱純化， 難以用于工業(yè)化。
[0007]方法 4:
從可大量供應(yīng)的原料2-氰基嘧啶開始，經(jīng)水解酯化，還原，氯代三步反應(yīng)得到產(chǎn)物 2_氯甲基嘧啶鹽酸鹽，是目前比較通用的方法。但是已有文獻(xiàn)報道的缺點主要在于： 1) 2-羥甲基嘧啶中間體如果柱層析純化，收率低于40%，難以工業(yè)化。如：W02013/13238,US2010/63066,US2007/49603?；蛘呷鏣O2012/40230 和TO2013/142269 報 道，得到粗品。但是粗品收率低于60%，且導(dǎo)致下一步氯代收率低于20%，難以實現(xiàn)工業(yè)化。
[0008] 2)最后一步氯代，產(chǎn)品需要過柱，且收率低于20%。如W02012/40230和 W02013/142269 報道； 上述合成路線存在以下缺點：反應(yīng)成本高；收率低，不容易處理得到產(chǎn)品。
[0009] 因此，需要開發(fā)新的以廉價原料為起點、簡便、安全的合成方法，以利于工業(yè)化生 產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種可以工業(yè)化制備2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽的方 法。
[0011] 本發(fā)明的制備方法可用以下流程表示：
化合物（I)經(jīng)水解酯化，還原，氯代連作得到化合物（IV)。
[0012] 更具體的，本發(fā)明的制備方法包含如下步驟： 1.2-啼陡甲酸甲酯可以通過已經(jīng)報道的成熟工藝制備得到，如EuropeanJournalof OrganicChemistry, 2005 , # 15p. 3297 - 3303 ;US2010/63066 等。
[0013] 2.在醇溶液的存在下，將2-嘧啶甲酸甲酯和還原劑按照摩爾比1. 0:1. (Γ3. 0混合 在一起，在常壓，-40~30度的溫度下，反應(yīng)l~10h，生成2-羥甲基嘧啶。
[0014] 3.于上述反應(yīng)溶液中加入酸的醇溶液，過濾，將濾液濃縮得到2-羥甲基嘧啶粗 品。
[0015] 4.在烷烴溶劑的存在下，將2-羥甲基嘧啶粗品和氯代試劑按照摩爾比 1. 0:1. (Γ3. 0混合在一起，在常壓，_40~30度的溫度下，反應(yīng)l~10h，生成2-氯甲基嘧啶。
[0016] 5.將上述反應(yīng)液淬滅后，得到的烷烴溶液中，加入氯化氫/有機溶劑的溶液，得到 2_氯甲基嘧啶鹽酸鹽。
[0017] 本發(fā)明方法的優(yōu)點主要在于： 1)使用簡便易得的2-氰基嘧啶作為原料，用于合成2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽。
[0018] 2)中間體化合物II的制備可大量得到，通過已有的文獻(xiàn)報道和成熟工藝。
[0019] 3)將2-嘧啶甲酸甲酯還原得到的中間體2-羥甲基嘧啶，不純化而直接用于氯代。
[0020] 4)將得到的2-氯甲基嘧啶成鹽，可以得到高質(zhì)量的產(chǎn)品2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽 5)從中間體II到產(chǎn)品IV，收率高（50~80%)，操作簡便，可工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條 件進(jìn)行。
[0022] 實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。
[0023] 實施例中所述的室溫均指20~35°C。除非特別指出，所述的試劑不經(jīng)純化直接使 用。所有溶劑均購自商業(yè)化供應(yīng)商，例如奧德里奇（Aldrich),并且不經(jīng)處理就可使用。反 應(yīng)通過TLC分析和/或通過LC-MS分析，通過起始材料的消耗來判斷反應(yīng)的終止。分析用 的薄層層析（TLC)是在預(yù)涂覆硅膠60F254 0. 25毫米板的玻璃板（EMD化學(xué)品公司（EMD Chemicals))上進(jìn)行的，用UV光（254nm)和/或硅膠上的碘顯象，和/或與TLC染色物如醇 制磷鑰酸、水合茚三酮溶液、高錳酸鉀溶液或硫酸高鈰溶液一起加熱。
[0024] 1H-NMR譜是在萬瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)儀上，在400MHz 操作下記錄的。
[0025] 本發(fā)明中使用的縮寫具有本領(lǐng)域常規(guī)含義，如：DCM表示二氯甲烷，MeOH表示甲 醇，DMS0表示二甲基亞砜，X表示鹵族元素Cl、Br或I，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺， DIBA1-H表示二異丁基氫化鋁，LDA表示二異丙基氨基鋰。
[0026] 實施例1 :化合物II的制備
5L多口瓶中加入鹽酸甲醇溶液（12M，4.8L)，冷卻0°C。投入原料II(100g)。加畢 攪拌2h后自然升至室溫，攪拌過夜。
[0027]TLC顯示無原料殘留。反應(yīng)體系升溫回流(溫度50~60度)4~6h。冷卻至室溫。反 應(yīng)液旋干加入水（500mL)攪拌溶解，水相用DCM(500mL*2)萃取。合并有機相，減壓濃縮 得類白色固體化合物II90g，收率69%。
[0028] 1HNMR(CDC13,δ): 4.08(s, 3H)，7.51(lH，t，J=5. 1Hz)，8.96 (2H，d，J=5. 1 Hz). 實施例2 :化合物IV的制備
1L三口瓶中投入化合物II(30g)，甲醇（300mL)。冷卻至0°C。分批次投入硼氫化 鈉（16.5g)，控制體系溫度不超過1(TC。繼續(xù)在該溫度下攪拌反應(yīng)廣2h。
[0029]TLC顯示反應(yīng)完全。于室溫下滴加鹽酸甲醇溶液（12M，100mL)，析出大量固體。攪 拌1h后，過濾。濾餅用甲醇（100mL)洗滌。濾液濃縮至干得到化合物II的粗品。
[0030] 在化合物II的粗品中加入DCM(200mL)，攪拌下滴加S0C12/DCM(40mL/100mL) 溶液，約1h加畢(控溫20°C以內(nèi)）。繼續(xù)攪拌反應(yīng)l~2h，TLC顯示反應(yīng)完全。向體系中加 入自來水（150mL)，繼續(xù)攪拌30min。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH7~9,分出有機相。有機相 濃縮至干，加入HC1/EA溶液（2M)至酸性，析出大量固體。繼續(xù)攪拌2~3h，抽濾，得類白色 固體20g，收率：55%。
[0031] 1H-NMR(D20,δ) ： 8. 77 (2H,d,J= 5.2Hz), 7. 52 (1H,t,J= 5.2Hz), 4. 69 (2H, s). 實施例3 :化合物TV的制備
操作同實施例2,硼氫化鈉還原溫度控制為-2(T-10度。得到產(chǎn)品25g，收率68%。
[0032] 本發(fā)明提供了一種可工業(yè)化生產(chǎn)2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽的方法，由2-嘧啶甲酸甲 酯采取連作的方法，一鍋得到產(chǎn)品，工藝簡化，收率提高，適合規(guī)模生產(chǎn)。
[0033] 在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨 引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可 以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范 圍。
【主權(quán)項】
1. 本發(fā)明的目的在于提供一種可工業(yè)化生產(chǎn)2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽的方法，由2-嘧啶 甲酸甲酯采取連作的方法，一鍋得到產(chǎn)品，工藝簡化，收率提高，可大規(guī)模生產(chǎn)；本發(fā)明目的 是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：2. 2-啼陡甲酸甲酯可以通過已經(jīng)報道的成熟工藝制備得到，如European Journal of Organic Chemistry, 2005，# 15ρ· 3297 - 3303 ;US2010/63066 等。3. 在醇溶液的存在下，將2-嘧啶甲酸甲酯和還原劑按照摩爾比1. 0:1. 0-3. 0混合在一 起，在常壓，-40-30度的溫度下，反應(yīng)l~10h，生成2-羥甲基嘧啶；于上述反應(yīng)溶液中加入酸 的醇溶液，過濾，將濾液濃縮得到2-羥甲基嘧啶粗品。4. 在烷烴溶劑的存在下，將2-羥甲基嘧啶粗品和氯代試劑按照摩爾比1. 0:1. 0-3. 0混 合在一起，在常壓，-40~30度的溫度下，反應(yīng)l~10h，生成2-氯甲基嘧啶。5. 將上述反應(yīng)液淬滅后，得到的烷烴溶液中，加入氯化氫/有機溶劑的溶液，得到2-氯 甲基嘧啶鹽酸鹽。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述，醇溶液是甲醇，乙醇，異丙醇或者互相混合物；還原劑指的是 硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉；根據(jù)權(quán)利要求3所述，2-嘧啶甲酸甲酯和 還原劑按照摩爾比1. 〇: 1. 0-3. 0,優(yōu)選1. 0:2. 0 ;根據(jù)權(quán)利要求3所述，反應(yīng)溫度-40~30度， 優(yōu)選-10-?〇度；反應(yīng)時間1~1〇小時，優(yōu)選1~3小時。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述，酸的醇溶液，酸為非水酸，HC1，磷酸，三氟乙酸；醇是甲醇，乙 醇，異丙醇或者互相混合物；酸的醇溶液指的是HC1甲醇溶液，HC1乙醇溶液，磷酸甲醇溶液 等，優(yōu)選的是HC1甲醇溶液，HC1乙醇溶液；根據(jù)權(quán)利要求3所述，加入酸的醇溶液后，攪拌 1飛小時，確保還原劑淬滅完全；濾液濃縮后得到2-羥甲基嘧啶粗品。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述，溶劑是二氯甲烷，三氯甲烷，氯苯，甲苯等；氯代試劑指的是氯 化亞砜，三氯氧磷，五氯化磷，優(yōu)選氯化亞砜；根據(jù)權(quán)利要求4所述，2-羥甲基嘧啶和氯代試 劑按照摩爾比1. 〇: 1. 0-3. 0,優(yōu)選1. 0:2. 0 ;根據(jù)權(quán)利要求4所述，反應(yīng)溫度-40~30度，優(yōu) 選-10-10度；反應(yīng)時間1~10小時，優(yōu)選1~3小時。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述，氯化氫/有機溶劑的溶液指氯化氫/甲醇溶液；氯化氫/乙 酸乙酯溶液，氯化氫/二氧六環(huán)溶液等；優(yōu)選氯化氫/乙酸乙酯溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可工業(yè)化生產(chǎn)2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽的方法。包含以下步驟：在醇類溶劑存在下，將還原劑和2-嘧啶甲酸甲酯還原成2-羥甲基嘧啶；處理后得到的2-羥甲基嘧啶直接用于氯代反應(yīng)，得到2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽。在化合物的制備過程中，簡化了操作，提高了收率，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D239/26
【公開號】CN105439962
【申請?zhí)枴緾N201410480634
【發(fā)明人】李碩梁, 鄭保富, 高強, 楊成武, 單國輝
【申請人】上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司, 上海凱欣生物醫(yī)藥科技有限公司, 上海皓元化學(xué)科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2014年9月19日