一種咪康唑藥物中間體α-（2,4-二氯苯基）-β-（1-咪唑基）乙醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種咪康唑藥物中間體α-( 2，4_二氯苯基)-β-(1-咪唑基）乙醇的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪康唑?yàn)檫溥蝾惪拐婢?，對許多臨床致病真菌如白色念珠菌、曲菌、新生隱球 菌、芽生菌、球孢子菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌，以及酵母菌等，都有良好的抗 菌作用。還對葡萄球菌、鏈球菌和炭疽桿菌等革蘭陽性菌有抑菌作用。靜脈注射后迅速在肝 中代謝，約18%的非活性代謝物自尿中排出。藥代動力學(xué)曲線表明是三室開放型的，半衰期 分別為0.4、2.1和24.1小時。腎功能不足包括進(jìn)行血液透析的病人，其藥代動力學(xué)曲線并不 改變。對皮膚癬菌、念珠菌、酵母菌及其它藻類、子囊菌、隱球菌等具有抑制和殺滅作用，對 革蘭氏陽性球菌和桿菌也有抗菌作用。廣譜抗真菌藥。該品在4mg/L濃度時可抑制大部分真 菌生長，芽生菌屬、組織漿胞菌屬對其呈現(xiàn)高度敏感，隱球菌屬、念珠菌屬、球孢子菌屬等亦 對該品敏感。該品通過干擾細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜主要固醇類-麥角 固醇的生物合成，損傷真菌細(xì)胞膜并改變其通透性，以致重要的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏;該品也可 抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細(xì)胞內(nèi)過氧 化氫積聚導(dǎo)致細(xì)胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細(xì)胞壞死。對白念珠菌則可抑制其自芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性 菌絲的過程。α-(2,4_二氯苯基)-β_(1-咪唑基)乙醇作為咪康唑藥物中間體，其合成方法優(yōu) 劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種咪康唑藥物中間體α-(2,4_二氯苯基)-β_(1-咪唑基） 乙醇的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷210ml，2,4,ω-三氯苯乙酮（2) 0 · 1lmol，控制攪拌速度140-170rpm，分批次加入三叔丁基氫化鋰鋁0 · 16-0 · 18mol，加入 時間控制在2-3h，升高溶液溫度至40--45°C，反應(yīng)30-36h，減壓蒸去環(huán)己烷，加入乙腈 160ml，常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3)。
[0005] (ii)在另外一個反應(yīng)容器中加入硝基甲烷160ml，分批次加入氯化亞銅0.23mol， 待氯化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至45-50°C，加入咪唑胺0.14-0.16mol，反應(yīng)3- 4h，減壓蒸去硝基甲烷，加入甲苯160ml，升高溶液溫度至90-100°C，滴加中間體(3)的溶 液，滴加時間控制在2-3h，控制攪拌速度150-170rpm，反應(yīng)2h，減壓除去溶劑甲苯，冷卻后 倒入1.2L氯化鉀溶液，降低溶液溫度至3-5°C，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水， 在硝基乙燒中重結(jié)晶，得晶體α-(2，4_二氯苯基)-β_( 1-咪唑基）乙醇（1);
[0006] 其中，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為70-75%，步驟（ii)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65%，步驟（ii)所述的甲苯質(zhì)量分 數(shù)為75-80 %，步驟（ii)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20 %，步驟（ii)所述的鹽溶液 為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(ii)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鎂中的任 意一種，步驟(ii)所述的硝基乙烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
[0007] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008]
[0009]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010]下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0011] -種咪康唑藥物中間體α-(2，4-二氯苯基)-β-( 1-咪唑基）乙醇的合成方法
[0012] 實(shí)例 1:
[0013]⑴在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%環(huán)己烷210ml，2，4，ω-三 氯苯乙酮（2)0.llmol，控制攪拌速度140rpm,分批次加入三叔丁基氫化鋰錯0.16mol，加入 時間控制在2h，升高溶液溫度至40°C，反應(yīng)30h，減壓蒸去環(huán)己烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%乙腈 160ml，常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3);
[0014] (ii)在另外一個反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %硝基甲烷160ml，分批次加入氯 化亞銅0.23mol，待氯化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至45°C，加入咪唑胺0.14mol，反 應(yīng)3h，減壓蒸去硝基甲烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %甲苯160ml，升高溶液溫度至90°C，滴加中間 體(3)的溶液，滴加時間控制在2h，控制攪拌速度150rpm，反應(yīng)2h，減壓除去溶劑甲苯，冷卻 后倒入1.2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15 %氯化鉀溶液，降低溶液溫度至3--5°C，析出固體，抽濾，硝酸鈉 溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4-二氯苯 基)-0-(1-咪唑基）乙醇22.9(^，收率81%。
[0015]實(shí)例2:
[0016] (i)在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82%環(huán)己烷210ml，2，4，ω-三 氯苯乙酮（2)0.llmol，控制攪拌速度150rpm,分批次加入三叔丁基氫化鋰錯0.17mol，加入 時間控制在2h，升高溶液溫度至42°C，反應(yīng)33h，減壓蒸去環(huán)己烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%乙腈 160ml，常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3);
[0017] (ii)在另外一個反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為62%硝基甲烷160ml，分批次加入氯 化亞銅0.23mol，待氯化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至47°C，加入咪唑胺0.15mol，反 應(yīng)3h，減壓蒸去硝基甲烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78%甲苯160ml，升高溶液溫度至95°C，滴加中間 體(3)的溶液，滴加時間控制在2h，控制攪拌速度160rpm，反應(yīng)2h，減壓除去溶劑甲苯，冷卻 后倒入1.2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17 %氯化鉀溶液，降低溶液溫度至4°C，析出固體，抽濾，硫酸鉀溶液 洗滌，無水硫酸鎂脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87%硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4-二氯苯基)-β-( 1-咪唑基）乙醇23.75g，收率84%。
[0018]實(shí)例3:
[0019] (i)在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%環(huán)己烷210ml，2，4，ω-三 氯苯乙酮（2)0.llmol，控制攪拌速度170rpm,分批次加入三叔丁基氫化鋰錯0.18mol，加入 時間控制在3h，升高溶液溫度至45°C，反應(yīng)36h，減壓蒸去環(huán)己烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%乙腈 160ml，常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3);
[0020] (ii)在另外一個反應(yīng)容器中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65 %硝基甲燒160ml，分批次加入氯 化亞銅0.23mol，待氯化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至50°C，加入咪唑胺0.16mol，反 應(yīng)4h，減壓蒸去硝基甲烷，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%甲苯160ml，升高溶液溫度至100°C，滴加中 間體(3)的溶液，滴加時間控制在3h，控制攪拌速度170rpm，反應(yīng)2h，減壓除去溶劑甲苯，冷 卻后倒入1.2L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20 %氯化鉀溶液，降低溶液溫度至5°C，析出固體，抽濾，硝酸鈉溶 液洗滌，活性氧化鋁脫水，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4-二氯苯 基)-0-(1-咪唑基）乙醇25.738，收率91%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種咪康唑藥物中間體α-( 2，4-二氯苯基)-β-( 1-咪唑基）乙醇的合成方法，其特征 在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷210ml，2，4，ω-三氯苯 乙酮（2 )0.1lmol，控制攪拌速度140 - 170rpm，分批次加入三叔丁基氫化鋰鋁0.16 - 0.18mol，加入時間控制在2-3h，升高溶液溫度至40-45°C，反應(yīng)30-36h，減壓蒸去環(huán)己 烷，加入乙腈160ml，常壓蒸餾，直到溶劑大部分被蒸干，得中間體(3); (ii)在另外一個反應(yīng)容器中加入硝基甲烷160ml，分批次加入氯化亞銅0.23mol，待氯 化亞銅全部溶解之后，升高溶液溫度至45-50°C，加入咪唑胺0.14-0.16mol，反應(yīng)3-4h， 減壓蒸去硝基甲烷，加入甲苯160ml，升高溶液溫度至90-100°C，滴加中間體(3)的溶液，滴 加時間控制在2-3h，控制攪拌速度150-170rpm，反應(yīng)2h，減壓除去溶劑甲苯，冷卻后倒入 1.2L氯化鉀溶液，降低溶液溫度至3-5°C，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在硝 基乙燒中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4_二氯苯基)-β_(1_咪唑基）乙醇（1);其中，步驟（i)所述的 環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80-85%，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟(ii)所述的硝 基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60-65 %，步驟(ii)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種咪康唑藥物中間體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基）乙醇 的合成方法，其特征在于，步驟(ii)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種咪康唑藥物中間體α-(2,4-二氯苯基)-β_(1-咪唑基）乙醇 的合成方法，其特征在于，步驟(ii)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種咪康唑藥物中間體α-(2,4-二氯苯基)-β_(1-咪唑基）乙醇 的合成方法，其特征在于，步驟（ii)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鎂中的任意一 種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種咪康唑藥物中間體α-(2,4-二氯苯基)-β_(1-咪唑基）乙醇 的合成方法，其特征在于，步驟(ii)所述的硝基乙烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85-90%。
【專利摘要】一種咪康唑藥物中間體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器的反應(yīng)容器中，加入環(huán)己烷210ml,2,4,ω-三氯苯乙酮(2)0.11mol,分批次加入三叔丁基氫化鋰鋁0.16-0.18mol,升高溶液溫度至40-45℃，減壓蒸去環(huán)己烷，加入乙腈160ml,常壓蒸餾，得中間體(3)；在另外一個反應(yīng)容器中加入硝基甲烷160ml,分批次加入氯化亞銅0.23mol,升高溶液溫度至45-50℃，加入咪唑胺0.14-0.16mol,反應(yīng)3-4h,減壓蒸去硝基甲烷，加入甲苯160ml,升高溶液溫度至90-100℃，滴加中間體(3)的溶液，反應(yīng)2h,減壓除去溶劑甲苯，冷卻后倒入1.2L氯化鉀溶液，降低溶液溫度至3-5℃，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在硝基乙烷中重結(jié)晶，得晶體α-(2,4-二氯苯基)-β-(1-咪唑基)乙醇。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D233/60
【公開號】CN105439956
【申請?zhí)枴緾N201510991970
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月24日